Αφηρημένο

Για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα του προφυλακτικού εκτεταμένης τομέα άνθρακα-ion ακτινοθεραπεία (C-ιόντων RT, πρωτόκολλο 0508) για τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σε κλινική δοκιμή φάσης Ι /ΙΙ. Μεταξύ Μαΐου 2006 και τον Ιανουάριο του 2012, 26 ασθενείς του πρωτοκόλλου 0508 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με C-ιόντων RT. Οι αριθμοί των ασθενών με σταδίου ΙΙΒ, ΙΙΙΒ, και η νόσος του IVA ήταν 13, 11, και 2, αντίστοιχα. Είκοσι ασθενείς είχαν πυέλου μεταστάσεις λεμφαδένα. Μέσο μέγεθος του όγκου ήταν 6,1 εκατοστά (εύρος 4,0 έως 10,0 cm). Η θεραπεία αποτελείται από εκτεταμένη πεδίου ακτινοβόλησης 39,0 γκρι ισοδύναμα (GYE) σε 13 κλάσματα, και επιπλέον 15,0 GYE σε 5 κλάσματα δόθηκε στον συνολικό όγκο του όγκου (GTV) και τους περιβάλλοντες ιστούς. Όσον αφορά την τοπική ώθηση, 18,0 GYE σε 2 κλάσματα δόθηκε μόνο GTV. Συνολική δόση στο αυχενικό όγκου ήταν 72,0 GYE πάνω από 20 κλάσματα. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 37 μήνες. Είκοσι ένας ασθενείς είχαν βαθμού 1 ή 2 οξείας γαστρεντερικής τοξικότητας, αλλά όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με το χρονοδιάγραμμα. Δεν υπήρχαν βαθμού 3 ή υψηλότερη όψιμων επιπλοκών, με 8 ασθενείς που έχουν βαθμό 1 ή 2 τοξικότητες, 1 είχε βαθμού 2 τοξικότητας του γαστρεντερικού και 2 είχαν βαθμού 2 ουροποιητικό τοξικότητα. Τέσσερις ασθενείς (15,4%) ανέπτυξε τοπική υποτροπή, και 8 ασθενείς (30,8%) είχαν απομακρυσμένες μεταστάσεις. Το τοπικό ποσοστό ελέγχου 2-ετών, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν 83,6%, 61,5% και 73,1%, αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν σοβαρές οξείες ή όψιμων επιπλοκών σε αυτή τη δοκιμασία. Προφυλακτική επεκταθεί πεδίου C-ιόντων RT για τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας ήταν μια ασφαλής θεραπεία. Παρά το γεγονός ότι ο αριθμός των ασθενών σε αυτή τη μελέτη ήταν μικρή, τα αποτελέσματα υποστηρίζουν περαιτέρω έρευνες για την επιβεβαίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και για να αποφευχθεί ή να μειωθεί η τοξικότητα.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Umin-CTR UMIN000016169

Παράθεση: Wakatsuki Μ, Κάτω S, Kiyohara Η Ohno Τ, Karasawa K, Tamaki T, et al. (2015) Κλινική δοκιμή προφυλακτικών Extended-πεδίο Carbon-Ion ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (Πρωτόκολλο 0508). PLoS ONE 10 (5): e0127587. doi: 10.1371 /journal.pone.0127587

Ακαδημαϊκό Συντάκτης: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Γαλλία

Ελήφθη: 9 Ιανουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 13 Απριλίου 2015? Δημοσιεύθηκε: May 20, 2015

Copyright: © 2015 Wakatsuki et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το ερευνητικό πρόγραμμα με βαρέα ιόντα στο Εθνικό Ινστιτούτο ραδιολογικής Επιστημών και Grant-in-ενισχύσεις για Νέους επιστήμονες Β για την Ιαπωνία Εταιρεία η προαγωγή της επιστήμης Grant Αριθμός 26861026.

Αντικρουόμενα συμφέροντα: οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Para-αορτική λεμφαδένα (paln) παρουσιάζεται εμπλοκή. σε ένα σημαντικό τμήμα των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας της μήτρας και αυξάνεται σε συχνότητα με προχωρημένο στάδιο. Ο επιπολασμός της μετάστασης paln σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι 10-40% [1-3]. Αρκετοί ερευνητές κατέδειξαν επίσης τα οφέλη της προφυλακτικής ακτινοβολία όλο πεδίου (EFRT) για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου [4, 5]. Ωστόσο, πυελική ακτινοθεραπεία με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία βελτίωσε την επιβίωση μεταξύ των ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με EFRT χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, όπως το τοπικό ποσοστό ελέγχου της πυέλου RT με ταυτόχρονη βραχίονα χημειοθεραπεία ήταν σημαντικά υψηλότερο από εκείνο των EFRT όπλων στην RTOG 90-01 [6]. Από τότε, η ταυτόχρονη θεραπεία chemoradiation (CCRT) έχει γίνει το πρότυπο θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Αν και CCRT είχε δείξει βελτίωση του τοπικού ελέγχου και τη συνολική επιβίωση κατά την RT μόνον, περίπου 10-15% των ασθενών ανέπτυξαν paln μετάσταση μετά CCRT [6-8]. Ως εκ τούτου, αρκετές κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν EFRT σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, αλλά αυτές οι δοκιμές έδειξαν ένα απαράδεκτα υψηλό ποσοστό τόσο σε οξείες όσο και τα τέλη σοβαρή τοξικότητα [9-11]. Σε αυτές τις δοκιμές, EFRT paln στόχευση παραδόθηκε με συμβατική τεχνική, και ως εκ τούτου ήταν αναγκαία μια άλλη στρατηγική για βελτιωμένο έλεγχο όγκου με προφυλακτικό EFRT σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου.

Το 1994, κλινικές μελέτες του άνθρακα-ion RT (C-ion RT) άρχισαν στο Εθνικό Ινστιτούτο ραδιολογικής Επιστημών (NIRS) [12]. ακτίνες του άνθρακα-ιόντων έχουν βελτιωμένες ιδιότητες εντοπισμού δόση, και αυτή η δυνατότητα μπορεί να παράγει μεγάλες επιπτώσεις στους όγκους, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την κανονική βλάβη των ιστών. Επιπλέον, διαθέτουν ένα βιολογικό πλεονέκτημα λόγω της υψηλής σχετική βιολογική αποτελεσματικότητα τους στην Bragg Peak. Αρκετές αναφορές έχουν καταδείξει τα ευνοϊκά αποτελέσματα του C-ion RT στη θεραπεία των κακοηθών όγκων. Στην C-ion RT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, 4 κλινικές δοκιμές έχουν αναφερθεί πριν από την παρούσα μελέτη [13-16]. Στο σύνολό τους, C-ιόντων RT αναμένεται να παρέχουν υψηλότερο τοπικό ποσοστό ελέγχου για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου ογκώδη χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία λόγω της βιολογικής πλεονέκτημα δοκών άνθρακα-ιόντων. προηγούμενη δίκη μας (Πρωτόκολλο 9902) ήταν μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης των C-ιόντων RT μόνον με το σύνολο της λεκάνης, και σχεδιάστηκε για ογκώδη όγκους. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν 72,0 Gye, αν και δεν είναι πολλοί σε αριθμό, έδειξε τοπικό έλεγχο [15], γεγονός που υποδηλώνει ότι η C-ion RT έχει μόνη της τη δυνατότητα να βελτιώσει τον τοπικό έλεγχο για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου ογκώδη με συνολική δόση των 72,0 GYE.

Παρά το καλύτερο τοπικό έλεγχο του όγκου και σε προηγούμενες μελέτες, απομακρυσμένες μεταστάσεις συχνά συνέβη, με 30,6% των ασθενών σε 2 μελέτες (9702 και 9902) για την ανάπτυξη αποτυχία paln, και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών ήταν ακόμα ικανοποιητική [13, 15 ]. Ως εκ τούτου, διεξήχθη μια άλλη κλινική δοκιμή του C-ιόντων RT για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, χρησιμοποιώντας όλο το πεδίο ακτινοβολίας χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία (Πρωτόκολλο 0508). Αυτό το άρθρο περιγράφει τα αποτελέσματα της οξείας και όψιμων επιπλοκών, και τα αποτελέσματα του πρωτοκόλλου 0508.

Υλικά και Μέθοδοι

επιλεξιμότητας των ασθενών και του τελικού σημείου

Η πρόσληψη και η θεραπεία γι ‘αυτό δίκη περιορίστηκαν σε NIRS. Οι ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη εάν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας με τα Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO 1994) Στάδιο ΙΙΒ, III, ή ασθένεια IVA με το μέγεθος του όγκου ≥ 4 εκατοστά σε διάμετρο, και χωρίς ορθού εισβολή. Ο όγκος έπρεπε να είναι κατάφωρα μετρήσιμα. Άλλα κριτήρια επιλεξιμότητας περιλαμβάνονται Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κατάσταση απόδοσης & lt? 3, ηλικίας ≤ 80 ετών και εκτιμάται ότι το προσδόκιμο ζωής των ≥ 6 μήνες. Οι ασθενείς με ιστορικό προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας στην περιοχή της πυέλου ή παρα αορτική περιοχή αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς επίσης αποκλείσθηκαν εάν είχαν σοβαρή πυελική μόλυνση, σοβαρή ψυχολογική ασθένεια, ή ενεργή σύγχρονη καρκίνο. αξιολόγηση προεπεξεργασία αποτελείται από την αξιολόγηση του ιστορικού του ασθενούς, τη φυσική και την πυελική εξετάσεις από γυναικολόγους και ογκολόγους ακτινοβολίας, του τραχήλου της μήτρας βιοψία, ρουτίνα αριθμό των κυττάρων του αίματος, προφίλ χημεία, ακτινογραφία θώρακος, κυστεοσκόπηση και πρωκτοσκόπηση. Ουροδόχου κύστης ή συμμετοχή του ορθού εκτιμήθηκε από τα ευρήματα της ενδοσκόπησης. Αξονική τομογραφία (CT) της κοιλιάς και της λεκάνης, μαγνητική τομογραφία (MRI) της πυέλου, και

τομογραφία 11C μεθειονίνη Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) σαρώσεις πραγματοποιήθηκαν επίσης για όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς οργανώθηκαν σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης FIGO, αλλά οι ασθενείς με παρα-αορτικής λεμφαδένες ≥ 1 cm σε διάμετρο τουλάχιστον στην αξονική τομογραφία εικόνες αποκλείστηκαν από τις μελέτες, αν και οι ασθενείς με διευρυμένη πυελική λεμφαδένες συμπεριλήφθηκαν μόνο. Το μέγεθος του όγκου αξιολογήθηκε τόσο από πυελική εξέταση και MRI, και οι διαστάσεις του τραχήλου της μήτρας όγκων μετρήθηκαν σύμφωνα με Τ2 MRI. Άνθρακα-11 σαρώσεις μεθειονίνη ΡΕΤ supplementally χρησιμοποιείται για την ανίχνευση απομακρυσμένες μεταστάσεις. Εργασία παθολόγους ομάδα επανεξέτασε τα δείγματα όγκων. Το πρωτόκολλο θεραπείας για την τρέχουσα μελέτη αναθεωρήθηκε και εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας NIRS Ανθρωπίνων Κλινικής Έρευνας, και όλοι οι ασθενείς να παρέχουν γραπτή συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη πριν από την έναρξη της θεραπείας. Το εύρος ημερομηνιών για τις προσλήψεις συμμετεχόντων ήταν από τον Μάιο του 2006 και τον Ιανουάριο του 2012. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας NIRS Ανθρωπίνων Κλινικής Έρευνας Μάρτιο του 2006, αλλά Ιάπωνες ΠΟΥ Δημοτικό Μητρώο δεν είχε ακόμη καθοριστεί εκείνη τη στιγμή. Έτσι, αυτή η κλινική δοκιμή είχε καταχωρηθεί μετά το τέλος της δίκης. Το μέγεθος του δείγματος ήταν αποφασισμένος να είναι 20 με βάση τις προηγούμενες μελέτες, και όλοι οι ασθενείς ελέγχθηκαν από την Ομάδα Εργασίας του Γυναικολογική όγκων σε εξαμηνιαία βάση (Σχήμα 1).

Η

Οξεία τοξικότητα ιδρύθηκε ως το πρωτεύον τελικό σημείο σε αυτή την κλινική δοκιμή. Δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τα τέλη τοξικότητα, τοπική ποσοστό ελέγχου 2 ετών, 2-ετή συνολική επιβίωση και 2-ετή ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη.

Carbon-ion ακτινοθεραπεία

Το σύστημα επεξεργασίας της C -ιόν RT έχει περιγραφεί προηγουμένως [17, 18]. Οι ασθενείς τοποθετήθηκαν στην προσαρμοσμένη λίκνα και ακινητοποιείται με ένα θερμοπλαστικό φύλλο χαμηλής θερμοκρασίας. Ο σχεδιασμός της θεραπείας βασίστηκε σε ένα σύνολο 5-mm-παχύ εικόνες CT. Τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του λογισμικού HIPLAN (NIRS, Chiba, Japan) για το σχεδιασμό του C-ion RT [19].

Carbon-ion RT δόθηκε μία φορά την ημέρα, 4 ημέρες την εβδομάδα (Τρίτη έως Παρασκευή). Σε κάθε συνεδρία αγωγής, ο ασθενής είχε τοποθετηθεί στον καναπέ θεραπεία με τις συσκευές ακινητοποίησης, και η θέση του ασθενούς επαληθεύθηκε με τη βοήθεια υπολογιστή, on-line σύστημα εντοπισμού θέσης. Για την ελαχιστοποίηση εσωτερικό στόχο θέσης αβεβαιότητα, 100-150 mL φυσιολογικού ορού εγχύθηκε μέσα στην κύστη. Οι ασθενείς ενθαρρύνονται επίσης να χρησιμοποιήσετε τα καθαρτικά, εάν είναι απαραίτητο, για την πρόληψη της δυσκοιλιότητας καθ ‘όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση ακτινοβολίας υπολογίστηκε για τον όγκο στόχο και γύρω κανονικές δομές και εκφράστηκε σε Gye, που ορίζεται ως η φυσική δόση του άνθρακα (Gy) πολλαπλασιάζεται με μια σχετική βιολογική αξία αποτελεσματικότητα του 3,0 [17, 20].

Η θεραπείας αποτελούνταν από προφυλακτική ακτινοβόληση εκτεταμένης τομέα και των τοπικών ώθηση. Σχεδιασμός αξονική τομογραφία είναι βασικά εκτελείται τρεις φορές κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και η κλινική όγκος στόχος (CTV) των τοπικών ώθηση μειώνεται δύο φορές σύμφωνα με συρρίκνωση του όγκου. CTV εκτεταμένης πεδίου ακτινοβολίας (CTV-1) περιλαμβάνει όλες τις περιοχές του ακαθάριστου και δυνητικά μικροσκοπική νόσο, που αποτελείται από τον όγκο, της μήτρας, των ωοθηκών, parametrium, τουλάχιστον το άνω ήμισυ του κόλπου, παρα-αορτικής λεμφαδένες και πυελική λεμφαδένες (κοινή λαγόνια, εσωτερική λαγόνια, εξωτερική λαγόνια, επιπωματωτή και presacral λεμφαδένες), με μια ανώτερη σύνορο πεδίου στο χώρο μεταξύ L1 και L2. Ο όγκος-1 στόχος σχεδιασμού (PTV-1) περιλαμβάνει CTV-1 συν ένα περιθώριο ασφαλείας 5-mm για την αβεβαιότητα θέσης. CTV-1 καλύπτεται από τουλάχιστον το 90% της συνιστώμενης δόσης. Μετά την ολοκλήρωση CTV-1 ακτινοβολία, πρώτη μείωση του CTV περιλαμβάνει το συνολικό όγκο του όγκου (GTV) και του τραχήλου της μήτρας, corpus μήτρας, parametrium, το άνω ήμισυ του κόλπου, των ωοθηκών και πρήξιμο των λεμφαδένων (= CTV-2). Ένα περιθώριο 5-mm προστέθηκε στον PTV-2. Τέλος, CTV συρρικνώνεται προς GTV μόνο (CTV-3), και κανένα περιθώριο προστέθηκε σε PTV-3 (Σχήμα 2). Κανονική δομές ιστών, όπως του ορθού, του παχέος εντέρου σιγμοειδές, της ουροδόχου κύστης, και του λεπτού εντέρου στην πύελο, αποκλείστηκαν από PTV όσο το δυνατόν περισσότερο. Αν PTV-1 και PTV-2 επικαλύπτονται φυσιολογικούς ιστούς, δόθηκε προτεραιότητα με στόχο την κάλυψη. Ωστόσο, κατά τις δύο πρώτες κλινικές δοκιμές C-ion RT (9403 και 9702) για πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, το 18% των ασθενών ανέπτυξαν σημαντικές γαστρεντερική (GI) επιπλοκές [13]. Η δόση στις οδούς ΓΕ περιορίστηκε να & lt? 60 GYE σύμφωνα με την ανάλυση DVH, και αυτός ο περιορισμός είχε μεγαλύτερη προτεραιότητα από την συνταγή για να PTV-3 ως τελικό ακτινοβολία ώθηση. Με βάση τα αποτελέσματα των προηγούμενων δοκιμών, οι δόσεις που PTV-1, PTV-2 και PTV-3 καθορίστηκαν σε 39,0 GYE σε 13 κλάσματα, 15,0 GYE σε 5 κλάσματα και 18 GYE σε 2 κλάσματα, αντίστοιχα, και η συνολική δόση να τοπικές όγκου (GTV) ήταν 72,0 GYE πάνω από 20 κλάσματα. Όλοι οι ασθενείς δεν έλαβαν συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία.

Επιλεγμένο είναι 95% (κόκκινο), 90% (κίτρινο), 83% (πορτοκαλί), 71% (ροζ), 51% (πράσινο), 30% (μπλε ), και 10% (μοβ) isodose καμπύλες.

Η

Εκτίμηση της τοξικότητας και αποτελεσματικότητας

οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν τακτικά μέχρι τον Νοέμβριο του 2014. Μετά την ολοκλήρωση της C-ιόντων RT, οι ασθενείς ήταν συνέχεια κάθε 1-3 μήνες για 2 χρόνια, και κάθε 3 ή 6 μήνες μετά. Όλα οξεία τοξικότητα και αργά τοξικότητα του κατάγματος βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια του National Cancer Institute Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, Έκδοση 3.0. Αργά τοξικότητας εκτός καταγμάτων κλιμακώνονται ανάλογα με την ακτινοθεραπεία Ογκολογική Ομάδα /Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Έρευνα και Θεραπεία του συστήματος νοσηρότητας βαθμολόγησης αργά ακτινοβολία του καρκίνου [21]. επίδραση της θεραπείας αξιολογήθηκε από την άποψη του τοπικού ελέγχου, χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολική επιβίωση. Τοπικός έλεγχος ορίστηκαν ως χωρίς ένδειξη επανανάπτυξης όγκου ή υποτροπή του όγκου θεραπεία σύμφωνα με την φυσική εξέταση, CT, MRI, PET, και /ή βιοψία. Τοπικός έλεγχος, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier, που πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SPSS, έκδοση 16.0.

Αποτελέσματα

Είκοσι-έξι ασθενείς εντάχθηκαν στο πρωτόκολλο 0508 μεταξύ του Μαΐου 2006 και τον Ιανουάριο του 2012, κανένας ασθενής δεν είχε τότε αποκλείεται και όλοι οι 26 ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη αυτή. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η σταδιοποίηση λαπαροτομία δεν πραγματοποιήθηκε, και λήφθηκε καμία ιστολογική επιβεβαίωση της CT-θετικών πυέλου ή παρα-αορτικής λεμφαδένες. Κανένας ασθενής υποβλήθηκε σε εκτομή των λεμφαδένων. Συνολικός χρόνος θεραπείας (OTT) κυμάνθηκε 32-39 ημέρες, με ένα μέσο όρο 35 ημέρες. Οι διάμεση παρακολούθηση διάρκειες όλων των ασθενών και των ασθενών που επιβίωναν ήταν 38 και 49 μήνες αντίστοιχα. Δεν ασθενών χάθηκαν κατά την παρακολούθηση.

Η

Όλα τα παρατηρήθηκε οξεία και αργά τοξικότητες παρατίθενται στους Πίνακες 2 και 3. Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την προγραμματισμένη θεραπεία. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε βαθμού 3 ή υψηλότερη οξεία μη-αιματολογικές τοξικότητας και βαθμού 4 ή υψηλότερη οξείας αιματολογικής τοξικότητας. Όλοι οι ασθενείς για βαθμού 2 ή 3 αναιμία που προκαλείται από αιμορραγία των γεννητικών οργάνων από τους τοπικούς όγκου. Οκτώ ασθενείς ανέπτυξαν αργά σιγμοειδές κόλον ή του ορθού επιπλοκές. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε βαθμού 3 ή υψηλότερη αργά GI ή τοξικότητα GU. Δύο από 26 ασθενείς ανέπτυξαν βαθμού 2 κάταγμα συμπίεσης της οσφυϊκής μοίρας.

Η

Το σχήμα 3 δείχνει το συνολικό ποσοστό επιβίωσης, τοπική ποσοστό ελέγχου και το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη. Τα τοπικά ποσοστά ελέγχου 2 ετών και 5 ετών και οι δύο 83,6%. Τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης 2-ετών και 5 ετών ήταν 73,1 και 68,3%, αντίστοιχα. Το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της 2 ετών και 5 ετών και οι δύο 61,5%. Τέσσερις ασθενείς (15,4%) ανέπτυξαν τοπικής αστοχίας, 3 ασθενείς (11,5%) είχαν πυελική αποτυχία των λεμφαδένων, και 8 ασθενείς (30,8%) είχαν μακρινή αποτυχία. Ένας από τους 8 ασθενείς με απομακρυσμένες ανεπάρκεια έδειξε μόνο την αποτυχία paln, και το άλλο 7 είχε μακρινή αποτυχία χωρίς αποτυχία paln. Δύο από τους 3 ασθενείς με πυελική αποτυχία των λεμφαδένων είχαν συστημική αποτυχία (τοπικό, περιφερειακό και μακρινή αποτυχία). Αθροιστικά ποσοστά αποτυχίας paln 2 ετών και 5 ετών και οι δύο 5,3% (95% CI: μηδέν έως 15,3%).

Η

Συζήτηση

Πρωτόκολλο 0508 ήταν η τέταρτη κλινική δοκιμή C-ion RT για τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Η θεραπεία αποτελούνταν από προφυλακτική όλο πεδίου ακτινοβόληση 39,0 GYE σε 13 κλάσματα, GTV και περιβάλλοντες ιστούς του 15,0 GYE σε 5 κλάσματα, και τοπική ώθηση του 18,0 GYE σε 2 κλάσματα για τραχηλικό όγκο. Η συνολική δόση για τοπική όγκου ήταν 72,0 GYE πάνω από 20 κλάσματα. Όλοι οι ασθενείς ήταν σε υψηλό κίνδυνο για την αποτυχία paln επειδή είχαν ογκώδη όγκου και /ή της πυέλου μεταστάσεων λεμφαδένα. Αυτή η δοκιμή έδειξε ότι η προφυλακτική εκτεταμένο πεδίο C-ion RT με τις τοπικές ώθηση επιτευχθεί ασφαλής θεραπεία, καλύτερο τοπικό έλεγχο και τη μείωση της βλάβης paln.

Αυτή η κλινική δοκιμή αποκάλυψε εκτεταμένη πεδίου C-ion RT με τις τοπικές ώθηση στην είναι μια ασφαλής θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Το μακρινό ποσοστό μετάσταση είναι πολύ υψηλό σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο και ογκώδη όγκους, και ιδιαίτερα paln η υποτροπή είναι ένα σημαντικό πρόβλημα των απομακρυσμένων μεταστάσεων [1-3]. Nelson et al. ανέφερε ότι η μετάσταση paln εμφανίζεται στο 14,9% και το 38,4% του σταδίου ΙΙΒ και το στάδιο ΙΙΙΒ ασθενείς, αντίστοιχα, με βάση τις βιοψίες paln [1]. Ως εκ τούτου, EFRT σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία αναμένεται να γίνει ένα από τα ιάσιμη στρατηγικές. RTOG 0116 διεξήχθη EFRT σε συνδυασμό με σισπλατίνη χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [10]. Small et al. ανέφερε τα αποτελέσματα αυτής της συνδυασμένης θεραπείας, αλλά κατέληξε στο συμπέρασμα ότι συσχετίστηκε με υψηλά ποσοστά οξείας και καθυστερημένης τοξικότητας. Έδειξαν ότι το 84% των ασθενών ανέπτυξε βαθμού 3 ή υψηλότερη οξεία τοξικότητα και το 40% είχαν βαθμού 3 ή υψηλότερη αργά τοξικότητα [10]. Η παρούσα μελέτη, η οποία παρατάθηκε πεδίου C-ion RT χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, έδειξε ότι δεν υπήρχαν βαθμού 3 ή υψηλότερη οξεία και αργά τοξικότητες (Πίνακες 2, 3), ακόμη και αν ένα υψηλότερο ποσοστό τοπικού ελέγχου διατηρήθηκε και μικρότερες OTT επιτεύχθηκε (Πίνακας 4). Αυτά τα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν με βάση την καλύτερη κατανομή της δόσης του C-ιόντων RT σε σύγκριση με αυτό των φωτονίων ακτινοβολίας λόγω των φυσικών πτυχών των δεσμών C-ιόντων (Σχήμα 2). Έτσι, επεκτείνεται το πεδίο-C-ion RT μπορεί να θεωρηθεί ασφαλής θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Η

C-ion RT επιτευχθούν καλύτερα τον τοπικό έλεγχο για τα ογκώδη καρκίνο του τραχήλου σε αυτή τη δίκη. προηγούμενες μελέτες μας πρότειναν ότι η C-ion RT έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τον τοπικό έλεγχο για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου ογκώδη με συνολική δόση των 72,0 GYE [13, 15]. Επομένως, αυτή η δοκιμή χρησιμοποιείται 72.0 GYE πάνω από 20 κλάσματα με την τοπική όγκου. Toita et al. αναφερθεί τοποπεριοχική ποσοστών ελέγχου 2 ετών για CCRT σε ασθενείς με όγκους & lt? 50 mm, 50-70 mm, και & gt? 70 mm από το 85%, 72%, και 54%, αντίστοιχα [7]. Parker et al. ανέφεραν τοπικά ποσοστά ελέγχου 5 ετών για & lt? 50 mm & gt? 50 mm από 73% και 56%, αντίστοιχα [22]. Το τοπικό ποσοστό ελέγχου 2 ετών στην τρέχουσα μελέτη ήταν 83,6%, παρά το μέσο μέγεθος του όγκου των ασθενών μας είναι 6,1 εκατοστά (4-10 cm). Ο αριθμός των ασθενών με όγκους & lt? 50 mm, 50-70 mm, και & gt? 70 mm, όπου 7, 15 και 4, αντίστοιχα. Το τοπικό ποσοστό ελέγχου 5 ετών και 2 χρόνια και για & lt? 50 mm, 50-70 mm, και & gt? 70 mm, όπου 86%, 86%, και 67%, αντίστοιχα (Σχήμα 4). Έτσι, C-ion RT έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τον τοπικό έλεγχο για προχωρημένους ογκώδη καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία.

Η

Η προφυλακτική εκτεταμένο πεδίο C-ion RT μειωμένη αποτυχία paln σε αυτή τη δίκη. Απομακρυσμένες μεταστάσεις, κυρίως paln μεταστάσεις, εμφανίζονται σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με ογκώδη όγκους. Toita et al. ανέφερε ένα μακρινό ποσοστό αποτυχίας 2 ετών 19% για όγκους & lt? 50 mm, 20% για 50-70 mm, και 47% για & gt? 70 mm, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η συχνότητα εμφάνισης των μακρινών αποτυχίας αυξήθηκε με μεγαλύτερο το μέγεθος του όγκου, καθώς και [7]. Σε δύο προηγούμενες μελέτες της C-ιόντων RT (Πρωτόκολλα 9702 και 9902), το ποσοστό αποτυχίας paln ήταν 25,0% [23]. Ειδικά σε ασθενείς πυέλου λεμφαδένα-θετικό, paln αποτυχία παρατηρήθηκε σε ένα υψηλό ποσοστό του 44,4%. Στην παρούσα μελέτη, 1 από τους 26 ασθενείς ανέπτυξαν ανεπάρκεια paln μετά από εκτεταμένη πεδίου C-ion RT και το ποσοστό αποτυχίας αθροιστική paln ήταν 5,3% (95% CI: μηδέν έως 15,3%), παρά το γεγονός ότι 20 από τους 26 ασθενείς είχαν πυελικό λεμφαδένα μεταστάσεις πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ως εκ τούτου, 39,0 GYE πάνω από 13 κλάσματα του προφυλακτικού C-ιόντων RT για την περιοχή paln θα βελτιώσει την περιφερειακή ελέγχου, συμπεριλαμβανομένης της paln στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Προηγουμένως, προφυλακτική ακτινοβόληση με paln περιοχές έγινε με υψηλές προσδοκίες των παροχών επιβίωσης , και αρκετές δοκιμές διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου. Ωστόσο, CCRT παρέχονται κλινικό όφελος κατά EFRT μόνη της, όπως CCRT είχαν υψηλότερα τοπικό έλεγχο [6]. Επιπλέον, EFRT σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία ενδείκνυται ανυπόφορη θεραπεία [10]. Ως εκ τούτου, τα κλινικά οφέλη των προφυλακτική ακτινοβόληση με paln περιοχές για τους ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου εξακολουθούν να παραμένουν ασαφείς. Πρόσφατα, αρκετές κλινικές δοκιμές ανέφερε ότι ολόκληρη η θεραπεία πυελική ένταση διαμορφωμένη ακτινοβολία (IMRT) επιτυγχάνεται χαμηλότερο GI και GU οξεία τοξικότητα από όλη την πυελική συμβατική ακτινοθεραπεία [24, 25], έτσι ώστε όλο το πεδίο IMRT (EF-IMRT) σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία αναμένεται η βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και τοξικότητας. Αρκετοί ερευνητές ανέφεραν EF-IMRT συνδυάζεται με την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, και έδειξαν λιγότερο οξείες και αργά τοξικότητες (Πίνακας 4) [26, 27]. Έτσι, με τη χρήση των νέων τεχνολογιών, όπως η C-ιόντων RT ή EF-IMRT με χημειοθεραπεία, η οποία θα πρέπει να επιτύχει υψηλότερο τοπικό έλεγχο και κάτω τοξικότητες, επαναξιολόγηση των προφυλακτική ακτινοβόληση με paln περιοχές αναμένεται να αποδείξει κλινικά οφέλη.

Ωστόσο, τα ποσοστά επιβίωσης 2-ετών και 5-ετή συνολική σε αυτή τη μελέτη ήταν 73,1% και 68,2%, αντίστοιχα, οι οποίες είναι ακόμη ικανοποιητική. Αυτό έγινε επειδή 26,9% των ασθενών ανέπτυξε μακρινό αποτυχία αποκλειστική της αποτυχίας paln, παρά το γεγονός ότι paln ανεπάρκεια μειώθηκε κατά προφυλακτική ακτινοβόληση paln. Αυτή η κλινική μελέτη δεν περιελάμβανε ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, καθώς δεν είχε γίνει γνωστό το αποτέλεσμα του C-ιόντων RT σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εκείνη τη στιγμή. Έτσι, για να βελτιώσει τα ποσοστά επιβίωσης, με την προϋπόθεση ότι απομακρυσμένες μεταστάσεις πρέπει να μειωθούν, τώρα διεξάγει μια νέα κλινική δοκιμή του C-ιόντων RT σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Ότι, 2 από τους 26 ασθενείς ανέπτυξαν βαθμού 2 κάταγμα συμπίεσης της οσφυϊκής μοίρας. Ήταν ηλικίας άνω των 70 ετών, και η οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής έλαβε σχετικά χαμηλότερες δόσεις (& lt? 20GyE) για C-ιόντων RT. Ωστόσο, αυτά τα κατάγματα δεν μπορούσε να αρνηθεί την πιθανότητα της τοξικότητας που σχετίζονται με τη θεραπεία σύμφωνα με την συζήτηση στην Ομάδα Εργασίας του Γυναικολογική όγκου. Έτσι, αυτά πρέπει να είναι προσεκτική παρατήρηση συνεχώς.

Εν κατακλείδι, προφυλακτική εκτεταμένο πεδίο C-ιόντων RT για τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας επιτυγχάνεται ασφαλής θεραπεία, καλύτερο τοπικό έλεγχο και τη μείωση της βλάβης paln. Αν και ο αριθμός των ασθενών σε αυτή τη μελέτη ήταν μικρή, τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνες για να επιβεβαιωθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και τοξικότητα. Στο μέλλον, αν και εκ νέου αξιολόγηση του κλινικού οφέλους του προφυλακτική ακτινοβόληση με paln περιοχές με C-ιόντων RT ή άλλες νέες τεχνικές θα έχουν υψηλές προσδοκίες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 TREND Checklist. . TREND Δήλωση Λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0127587.s001

(PDF)

πρωτόκολλο S1. Πρωτόκολλο αυτής της κλινικής δοκιμής σε ιαπωνικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127587.s002

(DOC)

πρωτόκολλο S2. Μεταφράστηκε Πρωτόκολλο αυτής της κλινικής δοκιμής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127587.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω όλα τα μέλη της ομάδας εργασίας του η Γυναικολογική όγκου για την εποικοδομητική συζήτηση και πολύτιμες συμβουλές. Τα μέλη της ομάδας ήταν Hisao Ito, Takashi Uno, Akira Mitsuhashi, Hideaki Iwasaki, Naotake Tanaka, Kazuo Χατάνο, Takahiro Kasamatsu, Yasuo Hirai, Hiroshi Sasaki, Hiromichi Gomi, Atsuhiko Sakamoto, Noriyuki Inaba, Ichio Fukasawa και Hisao Sudo.