Αφηρημένο

Ιστορικό

Αρκετές προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των Τ-κυττάρων διείσδυσης και της κλινικής έκβασης στον καρκίνο των ωοθηκών. Ο ρόλος των Β-κυττάρων παραμένει αμφιλεγόμενη, ωστόσο.

Μέθοδοι

αξιολογήθηκαν Σαράντα εννέα επιπλοϊκά δείγματα εμπεδωθεί με παραφίνη που προέρχονται από ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών υψηλής ποιότητας επιθηλιακά. Ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για τον χαρακτηρισμό έκφραση CD19

+ Β-κυττάρων και pSTAT3 τόσο υψηλή (& gt? 50% Κύτταρα θετικής χρώσης [ΚΕΕ]) ή χαμηλή (& lt? 50% ΚΕΕ). Η μέθοδος Kaplan-Meier με δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί η σχέση μεταξύ κλινικοπαθολογική παραμέτρους και τη συνολική επιβίωση (OS). Ένα πολυ-περιγραφικές αναλογικών κινδύνων κατά Cox ανάλυση παλινδρόμησης συμπεριλαμβανομένης της φύσης των debulking (πρωτογενής

vs δευτεροβάθμιας

), ιστολογία, βαθμός του όγκου, την παραλαβή του πριν από τη χημειοθεραπεία, Β-κυττάρων διήθηση και έκφραση pSTAT3 έγινε.

Αποτελέσματα

Η διάμεση επιβίωση ήταν 160,6 μήνες σε εκείνους τους ασθενείς με χαμηλή έκφραση Β-κυττάρων

vs

47,3 μήνες σε εκείνους με υψηλή έκφραση Β-κυττάρων (Ρ = 0.0015). Ομοίως, η διάμεση OS βελτιώθηκε σε εκείνους τους ασθενείς με χαμηλή έκφραση pSTAT3 (160,6

vs

47,9 μηνών, p = 0.02). Σε μία πολυμεταβλητή μοντέλο για την πρόβλεψη της επιβίωσης, μόνο ο βαθμός της Β-κυττάρου διήθηση και κλινικό στάδιο διατηρήθηκαν. έκφραση pSTAT3 δεν είχε εισέλθει στην τελική μοντέλο, ενδεχομένως να οφείλεται σε υψηλή θετική συσχέτιση με την Β-κυτταρική διήθηση (r = 0,82, P & lt? 0.0001).

Συμπεράσματα

Η αυξημένη διείσδυση των Β-κυττάρων και έκφραση pSTAT3 σε επιπλοϊκά ιστού σχετίζονται με φτωχότερη επιβίωση

Παράθεση:. Yang C, Lee H, Jove V, Ντενγκ J, Zhang W, Liu Χ, et al. (2013) προγνωστική σημασία των Β-κυττάρων και pSTAT3 σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. PLoS ONE 8 (1): e54029. doi: 10.1371 /journal.pone.0054029

Επιμέλεια: Goli Σαμίμι, Kinghorn Κέντρο Καρκίνου, Garvan Institute of Medical Research, Αυστραλία

Ελήφθη: 1η Οκτωβρίου του 2012? Δεκτές: 7 Δεκ, 2012? Δημοσιεύθηκε: 10 Ιανουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Δρ. οι προσπάθειες Pal υποστηρίζονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας Κ12 2K12CA001727-16A1. Οι προσπάθειες Δρ Yu υποστηρίζονται από ΝΙΗ U54 CA163117, ΝΙΗ R01 CA122976-01, ΝΙΗ P50 CA107399 και το Ταμείο Markel. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Μια συγκεντρώνοντας το σώμα της βιβλιογραφίας υποστηρίζει το ρόλο των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στον πολλαπλασιασμό του καρκίνου των ωοθηκών. Το 2003, Zhang

κ.ά.

ανέφεραν σπερματικό μελέτη στην οποία αξιολογήθηκε ιστό από 186 ασθενείς για το βαθμό της CD3

+ διηθούν όγκο Τ-κυττάρων. [1] Η παρουσία αυτών των κυττάρων βρέθηκε να προβλέψουμε ανεξάρτητα καθυστερημένη επανάληψη και παρατεταμένη επιβίωση, με ένα μεγάλο μέγεθος της επίδρασης. Αρκετές άλλες μελέτες έχουν καταλήξει στο ίδιο συμπέρασμα, πρόσφατα συνόψισε σε μια μετα-ανάλυση από Hwang

et al.

[2] Με συσσωρευμένη εμπειρία των 1.815 ασθενών σε 10 μελέτες, αποδείχθηκε ότι η έλλειψη από όγκο διηθητικά λεμφοκύτταρα (TILs) συσχετιζόταν με φτωχότερη επιβίωση (αναλογία κινδύνου [HR] 2,24? 95% CI 1,71 – 2,91). Σε αυτές τις μελέτες, TILs χαρακτηρίστηκαν με έκφραση των CD3 και /ή CD8. [1], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11] Οι παρατηρούμενες συσχετίσεις μεταξύ των Τ-κυττάρων η διήθηση και κλινική έκβαση είναι ένα βιολογικά εύλογος -. ειδικότερα, CD8

+ Τ-κυττάρων μπορεί να προκαλέσει άμεση κυτταρολυτική αντικαρκινική δράση

με μια μεγαλύτερη κατανόηση της Τ-κυτταρικής βιολογίας, έχει καταστεί σαφές ότι ορισμένα υποσύνολα του Τ- κύτταρα μπορεί στην πραγματικότητα να έχει μια επίδραση procancer. Συγκεκριμένα, Barnett

κ.ά.

έχουν αξιολογήσει την έκταση των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων (Treg) διείσδυση σε μια σειρά από 232 πρωτογενούς ορώδες δείγματα καρκίνου των ωοθηκών. [12] Σε αυτή τη σειρά, η έκταση της Treg διήθηση σχετίστηκε με υψηλότερο βαθμό καρκίνου και προχωρημένο κλινικό στάδιο. Επιβεβαιωτικός αυτά τα δεδομένα, οι εκτιμήσεις του περιφερικού αίματος από ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών δείχνουν αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων Tregs συνοδεύουν την εξέλιξη της νόσου. [13]

Ο ρόλος των Β-κυττάρων στον καρκίνο των ωοθηκών είναι πιο δύσκολο να διακρίνει. [14] Στις αρχικές μελέτες με χρήση μοντέλων ποντικών ανεπάρκειας των Β-κυττάρων, προτάθηκε ότι τα Β-κύτταρα μπορεί στην πραγματικότητα να αναστέλλουν την αντικαρκινική δράση του διηθούν όγκο Τ-κυττάρων. [15], [16] Ως πιθανός μηχανισμός, Β-κύτταρα έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν το αποτέλεσμα εκκίνησης του CD4

+ Τ-κύτταρα CD8 επί

+ Τ-κύτταρα. [17] Παρά αυτές τις παρατηρήσεις, τις κλινικές στοιχεία δείχνουν μια σχέση μεταξύ CD20

+ διηθούν όγκο Β-κυττάρων και ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα στη ρύθμιση του καρκίνου των ωοθηκών. Συγκεκριμένα, Milne

et al

εξέτασε μικροσυστοιχίες ιστού (TMA) δεδομένα που προκύπτουν από 199 ασθενείς με υψηλής ποιότητας ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC). [18] Στην παρούσα έκθεση, η παρουσία της ενδοεπιθηλιακής CD20 + κυττάρων συνδέθηκε με μια βελτίωση στην επιβίωση συγκεκριμένες ασθένειες (DSS). Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η έκθεση αυτή συνοδεύεται από άλλα παράδοξο παρατηρήσεις – για παράδειγμα, η παρουσία του FoxP3

+ ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Tregs) επίσης συνδέεται με μια ευνοϊκή DSS. Το εύρημα αυτό έρχεται σε αντίθεση με την υπεροχή των αποδεικτικών στοιχείων που δείχνουν ότι Tregs μπορεί να έχει ένα αποτέλεσμα προ-καρκίνου.

Είναι σαφές ότι η σχέση μεταξύ των Β-κυττάρων και την κλινική έκβαση εντάλματα περαιτέρω αξιολόγηση. Στην τρέχουσα χειρόγραφο, εκτιμούμε την έκταση της Β-κυττάρου διείσδυση στην επιπλοϊκά ιστό που λαμβάνεται από ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, και επιχειρούν να συσχετίσει την έκταση της διήθησης με τη συνολική επιβίωση (OS). Έχουμε αποδείξει στο παρελθόν ότι φωσφορυλιωμένη μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής-3 (pSTAT3) παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη σχετιζόμενη με τον καρκίνο και τη φλεγμονή την εξέλιξη του όγκου μέσω της πρόσληψης των μυελοειδών κυττάρων και Tregs. [19], [20] Πιο πρόσφατα, έχουμε επιδείξει έναν κρίσιμο ρόλο της στην προώθηση της STAT3 με τη μεσολάβηση Β-κυττάρων της αγγειογένεσης των όγκων σε μοντέλα ποντικών (μη δημοσιευμένα δεδομένα). Για το σκοπό αυτό, θα διερευνηθεί περαιτέρω τη σύνδεση μεταξύ pSTAT3 και της διείσδυσης των Β-κυττάρων.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Οι κλινικές και παθολογικές δεδομένα αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν ανώνυμα, και η έρευνα σε κλινικά δείγματα εγκρίθηκε από το City of Hope IRB (COH IRB 10072).

Πληθυσμός μελέτης

το City of Hope Biospecimen Repository (COHBR) στεγάζει ιστών που προέρχονται από όλες τις χειρουργικές επεμβάσεις πραγματοποιήθηκε στο ίδρυμα. Μέσω μιας IRB-εγκεκριμένο πρωτόκολλο, λάβαμε ενσωματωμένες σε παραφίνη τομές των επιπλοϊκά ιστού από ασθενείς οι οποίοι κατείχαν διάγνωση του υψηλού βαθμού EOC (δηλαδή, βαθμού 2 ή 3) και είχε πρωτογενή ή δευτερογενή debulking εκτελούνται στο ίδρυμα. Τα δείγματα προήλθαν από debulking διαδικασίες που εκτελούνται από τον Ιανουάριο του 2000 και τον Δεκέμβριο του 2009, και επαρκές δείγμα έπρεπε να είναι διαθέσιμες για να παράγουν συνολικά 12 μη χρωματισμένων διαφάνειες (πάχους 4 μm). Για ασθενείς που λαμβάνουν πρωτοβάθμια debulking, χρήση ή μη χρήση της προηγούμενης (δηλαδή, εισαγωγική) χημειοθεραπεία χαρακτηρίστηκε. Για ασθενείς που λαμβάνουν δευτεροβάθμια debulking, η χρήση της προηγούμενης χημειοθεραπείας που περιλαμβάνονται επικουρική χημειοθεραπεία που παρέχονται μετά την πρωτογενή debulking. Επιβίωση χαρακτηρίστηκε από τη στιγμή της διάγνωσης με καρκίνο των ωοθηκών (σημαντικό, όχι από τη στιγμή της πρωτογενούς ή δευτερογενούς χειρουργείο debulking).

Αναλύσεις Tissue

slides παραφίνης ιστού από-παραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο, εκ νέου ενυδατωμένο μέσω βαθμιδωτών αλκοολών, και στη συνέχεια σε αυτόκαυστο σε Antigen αποκάλυψη Solution (Vector Laboratories). Για τη χρώση IF, τομές ιστών επωάστηκαν με πρωτογενές αντίσωμα σε αραίωση 1:50. Οι πλάκες στη συνέχεια επωάστηκαν σε δευτερογενές αντίσωμα συζευγμένο με φθορισμοφόρο. Εικόνες ελήφθησαν με συνεστιακή μικροσκοπία χρησιμοποιώντας CLSM 510 Meta ομοεστιακό μικροσκόπιο (Zeiss). Για τη χρώση IHC, τομές ιστών υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με 1% Η

2O

2 σε μεθανόλη για 10 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου, και στη συνέχεια επωάστηκαν για μία ώρα σε PBS που περιέχει 10% ορό κατσίκας (Sigma). Οι τομές επωάστηκαν όλη τη νύχτα στους 4 ° C με πρωτογενές αντίσωμα. Μετά την επώαση με βιοτινυλιωμένα δευτερογενή αντισώματα, μέθοδος ανίχνευσης ABC /DAB διεξήχθη σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Vector Laboratories). Τομές ιστού στη συνέχεια με αιματοξυλίνη για 30 sec. Το επίπεδο έκφρασης του πρωτογενούς αντισώματος σε ιστούς όγκων οπτικοποιήθηκε με ένα Nikon ECLIPSE TE2000-U μικροσκόπιο (4 × στόχος μεγέθυνση) και απεικονίστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPOT. Τα πρωτογενή αντισώματα που χρησιμοποιήθηκαν είναι αντι-pY705-STAT3 (Cell Signaling) και αντι-CD19, ένας δείκτης για ανθρώπινα Β-κύτταρα (Abd Serotec). Σε όλες τις περιπτώσεις, δέκα μικροσκοπικά πεδία με τουλάχιστον 1000 κύτταρα μετρήθηκαν ανά κάθε διαφάνεια για τη βαθμολόγηση. Σκοράροντας αποτέλεσμα από την IHC-τομές ιστού επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω με χρώση αν σε μια συνεχόμενη ενότητα.

Στατιστική Ανάλυση

Μια ημι-ποσοτική κλίμακα χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η έκταση της χρώσης CD19 και pSTAT3. Συγκεκριμένα, οι εν λόγω δείγματα με 50% των κυττάρων με θετική χρώση (ή μεγαλύτερο) θεωρήθηκαν «υψηλό», και εκείνες δείγματα με λιγότερα θεωρήθηκαν «χαμηλή». Αυτά τα αποτελέσματα έχουν ανατεθεί από ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (C. Υ και H.L.), και αντιφατικά αποτελέσματα στη συνέχεια διαιτησία για να δώσουν ένα ομοιόμορφο ανάθεση. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση της επιβίωσης σε ομάδες που ορίζεται από (1) πρωτογενή ή δευτερογενή debulking, (2) χρώση Β-κυττάρων (υψηλή

vs

χαμηλή), (3) χρώση pSTAT3 (υψηλή

vs

χαμηλή), και ένα συνδυασμό αυτών των παραμέτρων. Μια Cox ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του πολυ-περιγραφικές διεξήχθη για να διερευνηθεί κατά πόσο Β-κύτταρα ή χρώση pSTAT3 παρέχει επιπλέον προγνωστική δύναμη στην επιβίωση πέρα ​​από τη φύση της debulking (πρωτογενής

vs

δευτεροβάθμια), ιστολογία (ορώδες, βλεννώδες ή ενδομητριοειδές

vs

σαφή-κυττάρων ή αδιαφοροποίητα), βαθμός όγκου (2

vs

3), ή προηγούμενη χημειοθεραπεία (ναι

vs

όχι). Όλες οι στατιστικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό R (διαθέσιμο σε https://www.r-project.org/).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Από την COHBR, εντοπίστηκαν συνολικά 110 παθολογικών δειγμάτων απέδωσε από debulking χειρουργικές επεμβάσεις από τον καρκίνο των ωοθηκών. Από αυτούς, συνολικά 29 δείγματα αντιπροσωπεύονται ιστολογίες δεν σχετίζονται με την τρέχουσα μελέτη (δηλαδή, χαμηλής κακοήθειας όγκοι όγκων, καρκινοσαρκώματα, ή των γεννητικών κυττάρων). Από τους υπόλοιπους 81 περιπτώσεις, 17 δείγματα αντιπροσωπεύονται βαθμό 1 όγκους, και 15 δείγματα δεν διέθετε επαρκή επιπλοϊκά ιστού για τις προτεινόμενες αναλύσεις, απέδωσε συνολικά 49 δείγματα για την τρέχουσα μελέτη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που παριστάνεται με την τρέχουσα ομάδα ήταν 61 έτη (εύρος, 41-87), και η πλειονότητα των ασθενών είχαν χαρακτηρισθεί ως έχουσα ορώδες, endometroid ή βλεννώδες ιστολογία (47 από 49, ή 96%). Δεκαοκτώ ασθενείς (37%) είχαν βαθμού 2 νόσο, ενώ 31 ασθενείς (63%) είχαν βαθμού 3 ασθένεια. Η πλειονότητα των δειγμάτων προήλθαν από πρωτογενή χειρουργικές επεμβάσεις debulking (30 από 49, ή 61%), και το υπόλοιπο από δευτερογενή debulking. Οι περισσότεροι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε πρωτογενή debulking είχε λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία (3%), ενώ η πλειοψηφία των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε δευτερεύουσα debulking είχαν λάβει χημειοθεραπεία (89%). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά υποδιαιρούνται την έκταση της έκφρασης Β-κυττάρων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων με την εξαίρεση του την έκταση της χρώσης pSTAT3 – συγκεκριμένα, η υπεροχή των ασθενών με χρώση υψηλού Β-κυττάρων έδειξαν επίσης υψηλά χρώση pSTAT3, ενώ εκείνοι με χρώση χαμηλής Β-κυττάρων έδειξε χαμηλή χρώση pSTAT3 (Ρ & lt? 0.0001). Παραδείγματα χαμηλής και υψηλής Β-κυττάρων διήθηση και έκφραση pSTAT3 φαίνεται στο Σχήμα 1Α. Επιπλέον, Β-κυττάρων και pSTAT3-θετικά κύτταρα βρέθηκαν στην ίδια περιοχή του ασθενούς επιπλοϊκά ιστού (Εικόνα 1 Β).

(Α) χρώση ανοσοφθορισμού που ακολουθείται από ομοεστιακό μικροσκόπιο που δείχνει παραδείγματα αντιπροσωπευτικών δειγμάτων από ένα ασθενή με χαμηλή Β-κυττάρων διήθηση και έκφραση χαμηλού pSTAT3 (επάνω αριστερά και δεξιά), και ένα ξεχωριστό ασθενή με υψηλή Β-κυττάρων η διήθηση και έκφραση υψηλού pSTAT3 (κάτω αριστερά και δεξιά)? κλίμακα μπαρ, 20 μm. (Β) IHC εικόνες που δείχνουν τα κύτταρα Β και pSTAT3-θετικών κυττάρων στην ίδια περιοχή του επιπλοϊκά ιστών? κλίμακα μπαρ, 200 μm

Η

Β-κυττάρων /pSTAT3 έκφρασης και της κλινικής έκβασης:. μονοπαραγοντική ανάλυση

Με δεδομένη την μεικτό πληθυσμό των ασθενών που εξετάστηκαν στην παρούσα μελέτη (δηλαδή, ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια διαδικασίες debulking), OS ήταν το κύριο τελικό σημείο που εξετάστηκαν. Η διάμεση επιβίωση ήταν 160,6 μήνες σε εκείνους τους ασθενείς με χαμηλή έκφραση των Β-κυττάρων, σε σύγκριση με 47,3 μήνες σε εκείνους με υψηλή έκφραση Β-κυττάρων (Ρ = 0,0015? Σχήμα 2Α). Ομοίως, η διάμεση OS βελτιώθηκε σε εκείνους τους ασθενείς με χαμηλή έκφραση pSTAT3 σε σύγκριση με την υψηλή έκφραση pSTAT3 (160,6

vs

47,9 μηνών, p = 0,02? Σχήμα 2Β). Αν και υπήρχε μια βελτιωμένη διάμεση OS σε εκείνους τους ασθενείς με σταδίου Ι νόσο /ΙΙ

vs

σταδίου III /IV της νόσου (P = 0.001), τη φύση της debulking χειρουργική επέμβαση (πρωτοβάθμια

vs δευτεροβάθμιας

? P = 0,56) και του βαθμού του όγκου (δηλαδή, 2

vs

3?. Ρ = 0.16) δεν φαίνεται να έχουν αντίκτυπο στην κλινική έκβαση (Πίνακας 2)

καμπύλη

Kaplan-Meier που απεικονίζει το διάρκεια της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών με βάση (Α) βαθμός Β-κυττάρων διήθηση (Ρ = 0.0015), (Β) ο βαθμός έκφρασης pSTAT3 (Ρ = 0.02), (Γ) ιστολογικό σύστημα σταδιοποίησης και (Δ) debulking κατάσταση .

Η

Η πολυπαραγοντική ανάλυση

Χρησιμοποιώντας μια πολυπαραγοντική ανάλυση Cox παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου που ενσωματώνουν αρχικό κλινικό στάδιο (Ι-ΙΙ

vs

III-IV), τη φύση της debulking (πρωτογενής

vs

δευτεροβάθμια), ιστολογία (ορώδες, βλεννώδες ή ενδομητριοειδές

vs

σαφή-κυττάρων ή αδιαφοροποίητα), βαθμός όγκου (2

vs

3), προηγούμενη χημειοθεραπεία (ναι

vs

όχι), η έκφραση των Β-κυττάρων (υψηλό

vs

χαμηλή) και την έκφραση pSTAT3 (υψηλό

vs

χαμηλή), μόνο το βαθμό Β- κυτταρική διήθηση (αναλογία κινδύνου, HR, 2,03, 95% CI 0,75 – 5,50) και το στάδιο (HR, 5,16, 95% CI 1,36 – 19,60) διατηρήθηκαν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Λαμβάνοντας υπόψη αυτή την παρατήρηση, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ σταδίου και της διείσδυσης των Β-κυττάρων και βρήκε μια μέτρια συσχέτιση (r = 0,38, P & lt? 0.001). pSTAT3 δεν είχε εισέλθει στην τελική μοντέλο, το οποίο μπορεί ενδεχομένως να οφείλεται στην υψηλή θετική συσχέτιση με την έκφραση των Β-κυττάρων (r = 0,82, P & lt? 0,0001). (Πίνακας 2)

Συζήτηση

πολλές μοναδικές παρατηρήσεις προκύπτουν από την παρούσα μελέτη. Σε μεγαλύτερο βαθμό από Β-κυττάρων διείσδυση σε επιπλοϊκά ιστός φαίνεται να συσχετίζεται με φτωχότερη επιβίωση. Β-κυττάρων διήθηση σχετίζεται έντονα με την έκφραση pSTAT3 σε επιπλοϊκά ιστό, και στην πραγματικότητα, η αυξημένη έκφραση pSTAT3 σε επιπλοϊκά ιστός συνδέεται επίσης με φτωχότερη επιβίωση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, Β-κυττάρων διείσδυση εισήλθε στο τελικό πολυπαραγοντικό μοντέλο, μαζί με το κλινικό στάδιο, και μια ισχυρή συσχέτιση διαπιστώθηκε μεταξύ της έκφρασης pSTAT3 και της διείσδυσης των Β-κυττάρων.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, ο αντίκτυπος των Τ-κυττάρων διείσδυση είναι σχετικά καλά τεκμηριωμένη στη ρύθμιση του καρκίνου των ωοθηκών, συνοψίζεται τώρα σε μια μετα-αναλυτική σύνολο δεδομένων. [2] Αυτές οι μελέτες έχουν αλληλένδετες spurned προσπάθειες να απασχολούν υιοθετούμενη μεταφορά των Τ-κυττάρων, αμφότερα μεμονωμένα και σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία. [21], [22], [23] Τα αποτελέσματα των σχετικών υποομάδων Τ-κυττάρων, όπως οι επιπτώσεις procancer των Tregs, έχουν επίσης διακριθεί. Ο ρόλος των Β-κυττάρων παραμένει περισσότερο αμφιλεγόμενη – αν και παραδοσιακά πιστεύεται ότι έχουν ανταγωνιστική δράση στην αποκρίσεις κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων, το προαναφερθέν σύνολο δεδομένων από Milne

κ.ά.

υποδηλώνει ότι ενδοδιηθητικά όγκου Β-κύτταρα μπορεί να είναι ένας θετικός προγνωστικός σημάδι. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η μελέτη μας χρησιμοποίησε μια ξεχωριστή δείκτη Β-κυττάρων (CD19), και αξιολογήθηκε επίσης μια πιο ετερογενή ομάδα ασθενών (ασθενείς που έλαβαν δευτερογενή debulking και προηγούμενη συστηματική θεραπεία). Όσον αφορά το τελευταίο, βρήκαμε καμία σημαντική διαφορά στο αποτέλεσμα με βάση αυτά τα κλινικά χαρακτηριστικά, και εκπληκτικά, η κατανομή των βιοδεικτών δεν διέφεραν σε αυτές τις υποομάδες. Η μελέτη μας αξιολόγησε επίσης ξεχωριστά τμήματα που προέρχονται από δείγματα παραφίνη-ενσωματωμένες? σε αντίθεση με άλλες μελέτες που αξιολογούν TMAs, αυτή η προσέγγιση επέτρεψε την αξιολόγηση των πολλαπλών πεδίων (10 ανά δείγμα) για να παράσχει μια πιο ακριβή εκτίμηση βιοδεικτών.

Η στενή σύνδεση μεταξύ Β-κύτταρα και pSTAT3 σε αυτή τη μελέτη υποστηρίζει προκλινικών δεδομένων έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν σκιαγραφώντας το ρόλο της pSTAT3 στο ανοσοποιητικό πρόσληψη των κυττάρων. [24] προκλινικά δεδομένα μας δείχνουν επίσης ότι η κατάργηση της δραστηριότητας STAT3 μπορεί να έχει αντικαρκινική δράση, σύμφωνα με την κλινική παρατήρηση μας ότι υψηλότερες pSTAT3 μπορεί να συνδέεται με φτωχότερη κλινική έκβαση. [25], [26] Σε συνδυασμό, εάν αυτά τα κλινικές παρατηρήσεις επιβεβαιώθηκαν σε μεγαλύτερες σειρές, αυτό μπορεί να χρησιμεύσει ως λογική να συνεχίσει θεραπευτικές δοκιμές των ανταγωνιστών STAT3 να στοχεύουν κύτταρα Β στον καρκίνο των ωοθηκών. Ως ένα παράδειγμα, έχουμε αναπτύξει μια CpG-συζευγμένο siRNA που κατευθύνεται στο STAT3 σε μυελοειδή κύτταρα και Β κύτταρα. [26] Ενώ η παράδοση των θεραπειών που βασίζονται σε siRNA ήταν μια τεράστια πρόκληση, καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να είναι ένα ιδανικό οντότητα ασθένεια να προσεγγίσουμε με αυτούς τους παράγοντες. Ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία έχει μια καθιερωμένη όφελος επιβίωσης σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, και ενδοπεριτοναϊκή παράδοση των θεραπευτικών RNA που βασίζεται μπορούν να καταστρατηγούν ορισμένα ζητήματα σταθερότητας και της διαλυτότητας. [27] Εκτός από την απευθείας ανταγωνισμό STAT3, μια προσέγγιση στόχευση θα μπορούσε να θεωρηθεί ανάντη τμήματα όπως JAK2. Αρκετοί αναστολείς JAK2 έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία των ασθενειών που φέρουν μυελοπολλαπλασιαστικές ανωμαλίες στην πρωτεΐνη αυτή? έχει αποδειχθεί ότι ένα από αυτά τα μικρά μόρια, AZD1480, έχει αντικαρκινική δράση στον καρκίνο ωοθηκική κυτταρική γραμμή MDAH2774. [28], [29].

Αρκετές οι περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος μας ήταν σχετικά μικρή, σε αντίθεση με άλλες δημοσιευμένες αναφορές. [1], [30] Δεύτερον, δεν είχαμε εκτιμήσει Τ-κυτταρικούς πληθυσμούς (δηλαδή, CD8

+ Τ-κύτταρα και FoxP3

+ ρυθμιστικά Τ-κύτταρα) για να επιβεβαιωθεί προηγουμένως αναφερθεί ευρήματα. [30] Τρίτον, παραμένει ασαφές ποια επίδραση ορισμένων μεταβλητών θεραπεία (δηλαδή, πριν από τη χημειοθεραπεία) μπορεί να είχε για την παρατηρούμενη Β-κυττάρων ή διανομή pSTAT3 – αυτό δικαιολογεί περαιτέρω μελέτη σε μια μεγαλύτερη σειρά. Τέλος, η μελέτη μας επικεντρώνεται αποκλειστικά σε δείκτες με βάση το χαρτί. Παρά το γεγονός ότι τα συμβατικά δείκτες ορού, όπως το CA-125 έχουν πέσει σε δυσμένεια μετά την πρόσφατη προοπτική εκτιμήσεις, υπάρχει ένα πλήθος νέων δοκιμασιών ορού που βασίζεται στον ορίζοντα. [31] Για παράδειγμα, αυτοαντισωμάτων προφίλ μελέτες έχουν προσδιορίσει υπογραφές που διαφέρουν μεταξύ των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών και των υγιών μαρτύρων. [32] Θα είναι περίεργος να δω αν ένας συνδυασμός των βιολογικών δεικτών που έχουμε προτείνει εδώ με τους άλλους μπορεί να δώσει ανώτερη εξατομικευμένη προγνωστικά εργαλεία. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, τα δεδομένα μας προσθέτει σε ένα πολύ περιορισμένο σώμα βιβλιογραφίας που σχετίζονται με την επίδραση του Β-κυττάρου διείσδυση στην κλινική έκβαση σε προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών, και παρέχει μια εύλογη μηχανισμό για να συμβεί αυτό (δηλαδή, Β στρατολόγηση κυττάρων μέσω STAT3 εξαρτώμενη μονοπάτια). Σαφώς, θα χρειαστούν μεγαλύτερες προσπάθειες για να επικυρώσει τις παρατηρήσεις που διατυπώνονται εδώ. Με μια σκιά καστ έναντι των παραδοσιακών βιολογικών δεικτών, όπως το CA-125, το ανοσοποιητικό δείκτες κατέχουν τεράστια υπόσχεση στον καρκίνο των ωοθηκών. [33] Λόγω μια αναπτυσσόμενη αγωγού αναστολέων μονοπατιού JAK /STAT, τα δεδομένα μας συνδέει έκφραση pSTAT3 και διείσδυση των Β-κυττάρων με την κλινική έκβαση μπορεί τελικά να υποστηρίξει μια νέα θεραπευτική λεωφόρο για την ασθένεια αυτή.