Αφηρημένο

α-τοματίνη, ένα γλυκοαλκαλοειδή ντομάτα, έχει αναφερθεί ότι διαθέτει αντιβιοτικές ιδιότητες έναντι ανθρώπινων παθογόνων. Ωστόσο, ο μηχανισμός της δράσης της κατά της λευχαιμίας παραμένει ασαφής. Σε αυτή τη μελέτη, ο θεραπευτικό δυναμικό του α-τοματίνη έναντι λευχαιμικών κυττάρων αξιολογήθηκε

in vitro

και

in vivo

. Πειράματα κυτταρικής βιωσιμότητας έδειξαν ότι α-τοματίνη είχε σημαντική κυτταροτοξική δράση επί των καρκινικών κυτταρικών γραμμών ανθρώπινης λευχαιμίας HL60 και Κ562, και τα κύτταρα βρέθηκαν να είναι στην αννεξίνης V-θετικών /ιωδιούχο προπίδιο-αρνητική φάση του κυτταρικού θανάτου. Επιπλέον, α-τοματίνη επάγεται τόσο HL60 και την απόπτωση των κυττάρων Κ562 σε ένα κύτταρο κύκλου περίπου και κασπάσης-ανεξάρτητο τρόπο. α-τοματίνη έκθεση οδήγησε σε απώλεια του δυναμικού mitochrondrial μεμβράνη, και αυτό το εύρημα ήταν συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε κατά την ενεργοποίηση του Bak και Mcl-1 βραχείας μορφής (Mcl-1s) πρωτεΐνες. Η έκθεση σε α-τοματίνη προκάλεσε επίσης την απελευθέρωση του παράγοντα που επάγει την απόπτωση (ΟΕΕ) από τα μιτοχόνδρια εντός του πυρήνα και ρυθμισμένα προς τα κάτω την έκφραση survivin. Επιπλέον, α-τοματίνη ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου HL60 ξενομοσχεύματος χωρίς να προκαλεί απώλεια σωματικού βάρους σε σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια ποντικούς (SCID). Ανοσοϊστοχημική δοκιμή έδειξε ότι η μειωμένη ανάπτυξη του όγκου στον α-τοματίνη αγωγή ποντίκια ήταν ένα αποτέλεσμα της αυξημένης απόπτωσης, η οποία συνδέεται με αυξημένη μετατόπιση του ΟΕΕ στον πυρήνα και μειωμένη έκφραση survivin

ex vivo

. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η α-τοματίνη μπορεί να είναι υποψήφια για να αντιμετωπιστεί η λευχαιμία

Παράθεση:. Chao MW, Τσεν CH, Chang YL, Teng CM, Παν SL (2012) α-τοματίνη Μεσολαβεί Αντικαρκινική Δραστηριότητα

In Vitro

και

In Vivo

μέσω κυττάρων Κύκλια- και κασπάσης-Ανεξάρτητη Pathways. PLoS ONE 7 (9): e44093. doi: 10.1371 /journal.pone.0044093

Επιμέλεια: Ferenc Gallyas, Πανεπιστήμιο του Πετς Ιατρική Σχολή, την Ουγγαρία

Ελήφθη: 13 του Φεβρουαρίου του 2012? Αποδεκτές: 30 Ιουλίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 6η Σεπτεμβρίου του 2012

Copyright: © Chao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο της Ταϊβάν (NSC 99 με 2320-B400-008-my3) και (NSC 99-2628-B002-024-my3). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

α-τοματίνη είναι ένα γλυκοαλκαλοειδή βρέθηκε στο ντομάτας (

Lycopersicon esculentum

). Απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον Fontaine

κ.ά.

, και βρέθηκε να είναι άφθονη σε ανώριμα πράσινες ντομάτες (500 mg α-τοματίνη /kg νωπών φρούτων) [1]? Ωστόσο, είναι σε μεγάλο βαθμό υποβαθμισμένο ως ντομάτες ωριμάζουν (5 mg /kg) [2]. Τα αντιβιοτικά και ανοσολογικές επιδράσεις των α-τοματίνη αναφερθεί [3], [4]. α-τοματίνη έχει επίσης εμφάνισε αντι-πολλαπλασιαστική και αποπτωτική δραστηριότητα μέσω αδρανοποίηση του phosphoinostide 3-κινάσης (ΡΙ3Κ) /ΑΚΤ οδού ή πυρηνικού παράγοντα (NF) -κB ενεργοποίησης κυτταρικών σειρών συμπαγών όγκων, όπως το ήπαρ, του παχέος εντέρου, και καρκινικά κύτταρα πνεύμονα [1], [5], [6]. Ωστόσο, ο ρόλος της α-τοματίνη σε λευχαιμικά κύτταρα παραμένει άγνωστος.

Λευχαιμία, η οποία είναι η κοινή αιματολογική νεόπλασμα, είναι μια κακοήθεια που επηρεάζει πρόδρομα κύτταρα του αίματος στο μυελό των οστών. Τα ανώριμα ή ατελώς διαφοροποιημένων κυττάρων του αίματος συσσωρεύονται στο μυελό των οστών και να αντικαταστήσει τα φυσιολογικά κύτταρα του αίματος. Τα τελευταία χρόνια, τα ποσοστά επίπτωσης και θνησιμότητας για τη λευχαιμία έχουν αυξηθεί και η χημειοθεραπεία ήταν η σημαντική στρατηγική που υιοθετήθηκε για την αντιμετώπιση και τη θεραπεία της λευχαιμίας. Ωστόσο, η πιο οριστική και αποτελεσματική θεραπεία για την λευχαιμία έχει μεταμόσχευση μυελού των οστών. Παρ ‘όλα αυτά, λόγω του υψηλού ποσοστό υποτροπής της λευχαιμίας, χαμηλή αναλογία επιτυχίας της μεταμόσχευσης μυελού των οστών, η έλλειψη εξαιρετικά επιλεκτική επιλογές χημειοθεραπείας, και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες των δύο προσεγγίσεων θεραπείας, οι ερευνητές συνεχίζουν να αναζητούν και να αναπτύξουν φάρμακα τα οποία είναι περισσότερο επιλεκτικά και λιγότερο τοξικά για την αποτελεσματική θεραπεία της λευχαιμίας [7].

η απόπτωση είναι ένας τύπος προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και η αποπτωτική καταρράκτη μπορεί να ενεργοποιείται από δύο μεγάλες οδούς, ενδογενών και εξωγενών οδών [8]. Η ενδογενής οδός, που ονομάζεται επίσης το μιτοχονδριακό μονοπάτι, μπορεί να προκαλέσει το κυτόχρωμα

γ

απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια. Η εξωγενής οδός, που ονομάζεται επίσης οδού του υποδοχέα θανάτου, ενεργοποιείται από υποδοχείς θανάτου κατά τη δέσμευση συνδέτη. Η ενεργοποίηση της κασπάσης είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των δύο κύριων αποπτωτικά μονοπάτια. Ωστόσο, κασπάσης-ανεξάρτητο θάνατο κυττάρου έχει αναφερθεί, η οποία ορίζεται ως ο κυτταρικός θάνατος που δεν περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της κασπάσης [9], [10]. Πρόσφατα, εκτός από τις γνωστές μιτοχονδριακών πρωτεϊνών η οποία συνδέεται με την ενεργοποίηση της κασπάσης, μερικές μιτοχονδριακών πρωτεϊνών έχουν βρεθεί να ενεργοποιούν κασπάσης-ανεξάρτητο θάνατο κυττάρου, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα που επάγει την απόπτωση (ΟΕΕ), ενδονουκλεάση G (Endo G), και HtrA2 ( Omi)

Survivin είναι ένα δι-λειτουργικό μέλος του αναστολέα της οικογένειας πρωτεϊνών απόπτωσης (ΙΑΡ) που διαμεσολαβεί επιβίωση των κυττάρων και των ελέγχων πορεία του κυτταρικού κύκλου [11] – [13].. Δεν βρέθηκε σε φυσιολογικούς διαφοροποιημένους ιστούς, αλλά είναι συνήθως υπερεκφράζεται σε ανθρώπινους καρκινικούς ιστούς, ειδικά σε ιστούς λευχαιμία [14] – [16]. Όταν τα κύτταρα εκτίθενται σε ερεθίσματα όπως Fas /CD95, ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία, survivin μπορεί να τους προστατεύσει από τον κυτταρικό θάνατο. Επιπλέον, η survivin μπορεί να αναστείλει τη κασπάση-9 άμεσα και κασπάσης-3 και -7 έμμεσα με σύνδεση προς Smac /Diablo [17]. Εκτός από το ρόλο της στην κασπάση-εξαρτώμενο μονοπάτι, survivin έχει αναφερθεί να επηρεάζει την κασπάση-ανεξάρτητο μονοπάτι με καταστολή απελευθέρωσης ΟΕΕ, το οποίο παρέχει μια εναλλακτική οδό για την επιβίωση των κυττάρων [12]. έκφραση Survivin είναι επίσης πάνω ρυθμισμένα στο G

2 /M φάση των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων [18]. Είναι ένα μέλος του συμπλέγματος επιβάτη χρωμόσωμα και παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική διαίρεση. Επιπλέον, έχουν πολλούς άλλους παράγοντες, όπως η Wnt /β-κατενίνης, κυτοκίνες, ΑΚΤ, και ΝΡ-κΒ έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την έκφραση της survivin ανεξάρτητη του κυτταρικού κύκλου [12].

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη δραστικότητα του α-τοματίνη, το οποίο απομονώθηκε από τομάτα, και για να προσδιοριστεί ο ρόλος της στη θεραπεία της λευχαιμίας. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η α-τοματίνη έχει αντικαρκινική δράση, και οι δύο

in vitro

και

in vivo

. α-τοματίνη έκθεση προκαλούμενη λευχαιμικών κυτταρικό θάνατο ανεξάρτητη από την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και την ενεργοποίηση της κασπάσης. Ωστόσο, προκάλεσε Bak και Mcl-1s ενεργοποίηση και στη συνέχεια την απώλεια του δυναμικού της μεμβράνης, προκαλώντας την απελευθέρωση ΟΕΕ. Είναι ανέστειλε επίσης την έκφραση survivin, τόσο

in vitro

και

in vivo

. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η α-τοματίνη μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη υποψήφιο φάρμακο για τη θεραπεία της λευχαιμίας.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά