Αφηρημένο

Ιστορικό

Η ανώμαλη μεθυλίωση του DNA παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Ωστόσο, η λειτουργική σημασία του γονιδιώματος-ευρεία υπερμεθυλίωση και υπομεθυλίωση των υποκινητών γονιδίων στην καρκινογένεση σήμερα παραμένουν ασαφείς.

Κύρια Ευρήματα

Με βάση τα δεδομένα μεθυλίωση γονιδιώματος κλίμακα για πέντε τύπους καρκίνου, δείξαμε ότι γονίδια με υπερμεθυλίωση υποστηρικτής ήταν πολύ συνεπής σε λειτουργία σε διάφορους τύπους καρκίνου, και έτσι ήταν γονιδίων με υπομεθυλίωση του υποκινητή. Λειτουργίες που σχετίζονται με το «αναπτυξιακές διαδικασίες» και «ρύθμιση της βιολογίας διαδικασίες» ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη με υπερμεθυλιωμένων γονίδια, αλλά είχαν εξαντληθεί από μεθυλιωμένος γονιδίων. Σε αντίθεση, οι λειτουργίες που σχετίζονται με «θανάτωση κυττάρων» και «απάντηση σε ερεθίσματα», συμπεριλαμβανομένων του ανοσοποιητικού και φλεγμονώδους απόκρισης, συσχετίστηκαν με εμπλουτισμό μεθυλιωμένος γονιδίων και εξάντληση των υπερμεθυλιωμένων γονιδίων. Παρατηρήσαμε επίσης ότι μερικές οικογένειες κυτοκινών που εκκρίνονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως IL10 οικογένεια κυτοκινών και χημειοκινών, είχαν την τάση να υπο-μεθυλιωμένα σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν νέες συμβουλές για την κατανόηση των διακριτών λειτουργικών ρόλων των γονιδιώματος-ευρεία υπερμεθυλίωση και υπομεθυλίωση των υποκινητών γονιδίων στην καρκινογένεση.

Συμπεράσματα

Τα γονίδια με υπερμεθυλίωση προαγωγού και υπομεθυλίωσης είναι ιδιαίτερα συνεπείς στη λειτουργία μεταξύ των διαφόρων τύπους καρκίνου, αντίστοιχα, αλλά αυτές οι δύο ομάδες γονιδίων τείνουν να εμπλουτιστεί σε διαφορετικές λειτουργίες που σχετίζονται με τον καρκίνο. Ειδικά, εμείς εικάζουν ότι υπομεθυλίωση των υποκινητών γονιδίων μπορεί να παίζουν ρόλο στην πρόκληση ανοσίας και φλεγμονή διαταραχών σε προκαρκινικές καταστάσεις, που μπορεί να παρέχει συμβουλές για τη βελτίωση της επιγενετική θεραπεία και ανοσοθεραπεία του καρκίνου

Παράθεση:. Shen Χ, Ο Ζ, Λι Η Yao C, Zhang Υ, Εκείνος L, et al. (2012) διακριτές λειτουργικές Πρότυπα υποκινητή γονιδίου υπομεθυλίωσης και υπερμεθυλίωση στον Καρκίνο γονιδιώματα. PLoS ONE 7 (9): e44822. doi: 10.1371 /journal.pone.0044822

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 1 Μαρ 2012? Αποδεκτές: 14 Αυγούστου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 7 του Σεπτεμβρίου του 2012

Copyright: © Shen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (30970668, 31100901, 81071646 και 91029717), Άριστη Ίδρυμα Νεότητας της επαρχίας Heilongjiang (JC200808): https://www.nsfc.gov.cn/and http: //JJ .hljkj.cn /. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

DNA υπερμεθυλίωση και το παιχνίδι υπομεθυλίωση σημαντικό ρόλο στην έναρξη, εξέλιξη και μετάσταση του καρκίνου [1], [2]. Είναι κοινή πεποίθηση ότι η υπερμεθυλίωση του DNA και υπομεθυλίωσης είναι ανεξάρτητες διαδικασίες που διέπονται από διαφορετικούς μηχανισμούς, και φαίνεται να παίζουν ξεχωριστό ρόλο στην πρόοδο του όγκου [3], [4]. Συγκεκριμένα, το DNA υπερμεθυλίωση σε γονιδιώματα καρκίνος εμφανίζεται συνήθως στις περιοχές υποκινητή των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αποσιώπηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων [5]. Σε αντίθεση, το DNA υπομεθυλίωση στοχεύει συχνά επαναλήψεις DNA, το οποίο μπορεί να προκαλέσει γενετική αστάθεια και μεταλλάξεις γεγονότα στην γονιδιώματα του καρκίνου [6], [7], [8], [9]. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η υπομεθυλίωση υποκινητή ορισμένων γονιδίων μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη του καρκίνου με τη ρύθμιση της δραστηριότητας των γονιδίων [10] και ότι η υπομεθυλίωση προαγωγού ειδικών γονιδίων συνδέονται με τη θωράκιση μπορεί να προάγουν την καρκινογένεση [11], [12]. Για παράδειγμα, ο υποκινητής υπομεθυλίωση του κυτοκίνης

IL-10

μπορεί να ενεργοποιήσει την έκφραση του να αναστέλλει την παραγωγή ανοσοαπόκρισης στον καρκίνο του μαστού [11], και η υπομεθυλίωση υποκινητή του

SPAN-Xb

, ένα ανοσογονικό αντιγόνο, μπορεί να επάγει de novo απόκριση Β-κυττάρων σε κύτταρα μυελώματος [12]. Ωστόσο, η βιολογική σημασία της υπομεθυλίωσης υποστηρικτής του καρκίνου εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή [13].

Σε αυτό το έργο, θα διερευνηθούν οι διακριτοί ρόλοι των γονιδίων με υπερμεθυλίωση προαγωγού και υπομεθυλίωση στον καρκίνο (εφεξής υπερμεθυλιωμένων και μεθυλιωμένος γονίδια για απλότητα) χρησιμοποιώντας τα προφίλ μεθυλίωσης υποκινητή του πέντε τύπους καρκίνου. Κατ ‘αρχάς, αξιολογήσαμε τη συνοχή των λειτουργιών εμπλουτισμένο με υπερμεθυλιωμένων (ή υπο-μεθυλιωμένα) γονίδια σε διάφορα είδη καρκίνου. Στη συνέχεια, προσδιορίσαμε υπερμεθυλίωση-ειδική (ή υπομεθυλίωση-ειδική) λειτουργίες σημαντικά εμπλουτισμένο με υπερμεθυλιωμένων γονίδια (ή υπο-μεθυλιωμένα γονίδια) και σημαντικά ελαττωμένος από υπο-μεθυλιωμένα γονίδια (ή υπερμεθυλίωση γονιδίων). Τέλος, συζητάμε πιθανές συνδέσεις μεταξύ των υπο-μεθυλιωμένα γονίδια σε καρκίνο και διαταραχές του ανοσοποιητικού και φλεγμονώδη αντίδραση σε προκαρκινικές καταστάσεις.

Υλικά και Μέθοδοι

Η μεθυλίωση δεδομένων

Τα σύνολα δεδομένων μεθυλίωση προαγωγού για πέντε τύπους καρκίνου εκχυλίζονται από την Έκφραση γονιδίου Omnibus (GEO) και ο καρκίνος Γονιδιώματος Atlas (TCGA) βάση δεδομένων (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga), όπως περιγράφεται στον πίνακα 1. Για κάθε σύνολο δεδομένων, το δεδομένα προήλθαν από ζευγαρωμένα δείγματα όγκου και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών από την ίδια θέση όργανο, και το ποσοστό των κυττάρων του όγκου σε κάθε δείγμα όγκου TCGA ήταν υψηλότερη από 70% [14]. Λεπτομέρειες σχετικά με την προετοιμασία των ιστών μπορεί να βρεθεί στο έγγραφο TCGA (https://rcb.cancer.gov/rcb-internet/appl/rfp/07013/SOWAttachmentNo3-BCR-3-10.pdf). Για να αποφευχθεί μια πιθανή επίδραση παρτίδα [15], επιλέξαμε την παρτίδα με το μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος για κάθε τύπο του καρκίνου για ανάλυση. Όλα τα δεδομένα που συλλέχθηκαν με την πλατφόρμα Illumina HumanMethylation27, η οποία ανιχνεύεται η αξία μεθυλίωση των 27.578 CpG θέσεις που βρίσκονται εντός των εγγύς περιοχών υποστηρικτής των θέσεων έναρξης της μεταγραφής των 14.495 γονιδίων.

Η

Χρησιμοποιήσαμε δεδομένα level_1 με μετουσιωμένο ένταση του σήματος (Μ) και μη μεθυλιωμένο έντασης σήματος (U). Το επίπεδο μεθυλίωσης (βήτα-αξία) για κάθε θέση CpG ήταν υπολογίζονται max (M, 0) /(| U | + | Μ | 100), και μια σταθερή 100 προστέθηκε προκειμένου να ρυθμιστεί η τιμή του συντελεστή βήτα όταν και οι δύο U και τιμές Μ ήταν μικρά [16]. Στη συνέχεια, μια τιμή βήτα μεταξύ 0 (μη μεθυλιωμένων) και 1 (πλήρως μεθυλιωμένα) αποδόθηκε σε κάθε τόπο CpG σε κάθε δείγμα. Για κάθε σύνολο δεδομένων, η ανίχνευση

P

αξία αναφέρθηκε από BeadStudio (Illumina) χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο ελέγχου της ποιότητας της απόδοσης του ανιχνευτή. Αποκλείσαμε δείγματα που αποτελούνταν από & gt? 5% ανιχνευτές με ανίχνευση

P

τιμές & gt? 0.05 και ανιχνευτές που αποτελούνταν από & gt? 10% των δειγμάτων με την ανίχνευση

P

τιμές & gt? 0,05. Συνολικά 1092 CpG θέσεις εντός των προαγωγών των γονιδίων του χρωμοσώματος 605 σεξ εξαιρέθηκαν επίσης από την ανάλυση για την εξάλειψη των προκαταλήψεων φύλο.

Δεδομένα κυτοκίνης

Τα στοιχεία κυτοκίνης προήλθαν από την Εγκυκλοπαίδεια του Κιότο γονίδια και γονιδιωμάτων (KEGG) βάση δεδομένων μονοπατιού (ko04052: κυτοκίνες) [17] κατεβάσει στις 8 Μαρτίου, 2011. Τα δεδομένα που περιλαμβάνονται 230 κυτοκινών από 8 κατηγορίες: κυτταροκίνες Κατηγορία Ι (οικογένεια αιματοποιητίνης), κυτοκίνες Class II (ιντερφερόνη /IL-10 οικογένεια ), της οικογένειας PDGF, οικογένεια TNF, IL-1 οικογένεια, IL-17 οικογένεια, TGF-β οικογένειας και χημειοκινών.

Επιλογή διαφορικά Methylated γονίδια

Η μη παραμετρική Mann-Whitney U δοκιμή εφαρμόστηκε για να επιλέξετε διαφορικά μεθυλιωμένη (DM) CpG θέσεις γύρω από τις περιοχές προαγωγού των γονιδίων [18] συγκρίνοντας τις τιμές βήτα κάθε τοποθεσίας CpG μεταξύ κανονικών και του καρκίνου δείγματα. Το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) ελέγχθηκε με τη διαδικασία του Benjamin και Hochberg [19]. Αν ο υποκινητής ενός γονιδίου είχαν τόσο υπερμεθυλιωμένων και υπο-μεθυλιώνεται CpG θέσεις, το γονίδιο αυτό αποκλείστηκε από μεταγενέστερες αναλύσεις [20]. Τα γονίδια με τουλάχιστον ένα DM CpG locus ονομάστηκαν γονίδια DM. Συγκρίνοντας τις μέσες τιμές beta του DM CpG θέσεις μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών δειγμάτων, ταξινομήσαμε τα γονίδια DM σε υπερμεθυλίωση και μεθυλιωμένος γονίδια.

Λειτουργική Εμπλουτισμός και Συνέπεια Ανάλυση

Χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο λειτουργίας GO [ ,,,0],21] με ένα FDR & lt? 0,05, επιλέξαμε όροι GO (βιολογικές διεργασίες) [22] που ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη με υπερμεθυλιωμένων (ή υπο-μεθυλιωμένα) γονίδια για κάθε τύπο καρκίνου, και στη συνέχεια κατεργάζεται το τοπικό πλεονασμού. Για τη θεραπεία της τοπικής απόλυσης, όταν και οι δύο πρόγονος και των απογόνων όρο (ες) του εντοπίστηκαν να είναι στατιστικά σημαντική, η λειτουργία GO εξάγεται μόνο ο όρος πρόγονος ότι είναι σχετικό αν υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία ότι τα υπόλοιπα γονίδια στο όρος πρόγονος ήταν ακόμα πιθανό να είναι σχετικές με την ασθένεια μετά την απομάκρυνση των γονιδίων σε σημαντικές όρος απογόνους του (δ), [21]? Αλλιώς, μόνο ο όρος απογόνους κρατήθηκε.

Αν υπήρχαν Ν σημαντικά υπερμεθυλίωση όρους στο σύνολο δεδομένων 1, μεταξύ των οποίων και Κ

1 αφορά επίσης αναγνωριστεί ως σημαντικά υπερμεθυλίωση στο σύνολο δεδομένων 2, η PO (ποσοστό των επικαλύψεων ) βαθμολογία των δύο όρος λίστες (από το σύνολο δεδομένων 1 έως 2 του συνόλου δεδομένων) υπολογίστηκε ως K

1 /N. Στη συνέχεια, προτείναμε ένα σκορ, που συμβολίζεται ως ΡΟΕ (ποσοστό των επικαλύψεων εκτεταμένη) σκορ, για να αξιολογήσει τη συνοχή αυτών των δύο καταλόγων των σημαντικών όρων GO. Για μια υπερμεθυλιωμένων όρος GO που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων 1, εάν το νωπό τιμή Ρ του εμπλουτισμού με υπερμεθυλιωμένων γονίδια για το σύνολο δεδομένων 2 ήταν χαμηλότερη από 0,05, τότε ορίστηκε να είναι διστακτικά σημαντικά στη δέσμη στοιχείων 2. Αν Κ

2 του Ν υπερμεθυλίωση όροι που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων 1 ήταν σημαντική ή διστακτικά σημαντική στη δέσμη στοιχείων 2, το σκορ POE των δύο όρος λίστες (από το σύνολο δεδομένων 1 έως 2 του συνόλου δεδομένων) υπολογίστηκε ως K

2 /N. Τέλος, πραγματοποιήσαμε τυχαία πειράματα για να αποδείξει ότι η παρατηρούμενη βαθμολογία POE ήταν απίθανο να παραχθεί κατά τύχη. Από το σύνολο δεδομένων 2, έχουμε τυχαία εξάγεται γονίδια ως «υπερμεθυλίωση γονίδια», με τον ίδιο αριθμό υπερμεθυλιωμένων γονιδίων που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων 2, και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η λειτουργική ανάλυση και υπολόγισε τα τυχαία αποτελέσματα POE. Αυτή η διαδικασία επαναλήφθηκε 10.000 φορές, και η τιμή Ρ της παρατηρούμενης σκορ από το σύνολο δεδομένων 1 έως το σύνολο δεδομένων 2 υπολογίστηκε ως το ποσοστό των τυχαίων βαθμολογιών που υπερβαίνει την παρατηρούμενη σκορ. Η ίδια ανάλυση έγινε για τα μεθυλιωμένος όρους.

Αποτελέσματα

Εκτεταμένη υπερμεθυλίωση και υπομεθυλίωση του Gene υποψήφιοι σε καρκίνους

Έχουμε επιλέξει γονίδια DM χρησιμοποιώντας το Mann-Whitney

U

δοκιμή με FDR & lt? 5%. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, περίπου το ένα τρίτο του συνόλου των μετρούμενων γονίδια για κάθε σύνολο δεδομένων βρέθηκαν να είναι μεθυλιωμένα διαφορικά. Κατά μέσο όρο, το 56% των γονιδίων DM ήσαν υπο-μεθυλιωμένα στις πέντε τύπους καρκίνου (Σχήμα 1).

Αυτό το σχήμα δείχνει τον αριθμό των γονιδίων DM στα σύνολα δεδομένων για όλους τους πέντε τύπους καρκίνου. Ο χ-άξονας δείχνει τον τύπο του καρκίνου, και ο άξονας-γ δείχνει το ποσοστό των γονιδίων DM σε όλες ανιχνεύονται γονίδια. Το ανοικτό γκρι και σκούρο γκρι περιοχές αντιπροσωπεύουν μεθυλιωμένος και υπερμεθυλίωση γονίδια, αντίστοιχα.

Η

Λειτουργική Συνοχή της μεθυλίωσης Αλλαγές σε διάφορους τύπους καρκίνου

Για κάθε σύνολο δεδομένων, με FDR 5%, ο αλγόριθμος GO-λειτουργίας [21] χρησιμοποιήθηκε για να προσδιορίσει τους όρους GO που ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη με υπερμεθυλιωμένων γονίδια, που ονομάζεται υπερμεθυλιωμένων όρους. Οι υπερμεθυλιωμένων όροι που προέρχονται από διαφορετικά σύνολα δεδομένων φαίνεται να έχουν χαμηλές βαθμολογίες PO (Εικόνα 2Α). Για παράδειγμα, μόνο 22 έως 24 από τα 43 υπερμεθυλιωμένων όρους που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων για το καρκίνωμα νεφρών θα μπορούσε να βρεθεί στα σύνολα δεδομένων για τους άλλους τύπους καρκίνου, με PO σκορ 51-55%. Ωστόσο, ακόμη και για τον ίδιο τύπο καρκίνου, οι σημαντικές υπερμεθυλιωμένων (ή υπο-μεθυλιωμένα) τους όρους που προέρχονται από διαφορετικά σύνολα δεδομένων έτειναν να έχουν χαμηλές βαθμολογίες PO λόγω των εγγενών περιορισμών της στατιστικής απόφασης [21]. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, προτείναμε το σκορ POE να αξιολογήσει τη λειτουργική συνέπεια των υπερμεθυλιωμένων όρους που προέρχονται από διαφορετικά σύνολα δεδομένων (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Για παράδειγμα, 41 έως 43 από τις 43 υπερμεθυλιωμένων όροι εξάγεται για καρκίνωμα νεφρού είχαν πρώτων εμπλουτισμού

P

τιμές μικρότερες από 0,05 σε όλες τις σειρές δεδομένων για τους άλλους τύπους καρκίνου, με βαθμολογίες ΡΟΕ του 95-100%. Ωστόσο, κατά μέσο όρο λιγότερο από δύο από τους όρους εξάγεται για καρκίνωμα νεφρού είχε εμπλουτισμού

P

τιμή μικρότερη από 0.05 σε 10.000 σύνολα δεδομένων που τυχαιοποιήθηκαν για κάθε ένα από τους άλλους τύπους καρκίνου (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι), το οποίο είναι σημαντικά λιγότερες από τον αριθμό που παρατηρήθηκε στο αρχικό σύνολο δεδομένων (

P

& lt? 0,0001). Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν ότι η επανεμφάνιση των άλλων τεσσάρων τύπων καρκίνου δεν ήταν τυχαία για την πλειονότητα των υπερμεθυλιωμένων όρων για το καρκίνωμα νεφρού. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για υπερμεθυλιωμένων όροι εξάγεται για τις άλλες τέσσερις τύπους καρκίνου (Σχήμα 2Β). Έτσι, υπερμεθυλίωση γονίδια για διαφορετικούς τύπους καρκίνου είναι εξαιρετικά συνεπής στην λειτουργία τους.

(Α) Οι PO βαθμολογίες των υπερμεθυλιωμένων γονίδια από διαφορετικούς τύπους καρκίνου. (Β) Οι ΡΟΕ βαθμολογίες των υπερμεθυλιωμένων γονιδίων από διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Κάθε σειρά αντιπροσωπεύει τις βαθμολογίες μεταξύ των υπερμεθυλιωμένων όρους για έναν τύπο καρκίνου και των υπερμεθυλιωμένων που ισχύουν για τους άλλους τύπους καρκίνου. Ένα σκορ ΡΟΕ 1 παρουσιάζεται σε κόκκινο και 0 ενδείκνυται σε μπλε

Η

Με FDR & lt?. 0.05, εντοπίσαμε 117 όρους που είχαν υπερμεθυλίωση με συνέπεια σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου. Κάθε ένας από αυτούς τους όρους ήταν σημαντική σε τουλάχιστον έναν τύπο καρκίνου και διστακτικά σημαντική (

P

& lt? 0,05) σε όλες τις άλλες τέσσερις τύπους καρκίνου, η οποία ήταν απίθανο να παρατηρηθεί κατά τύχη (διωνυμικό τεστ,

P

& lt? 6.25E-06). Όπως φαίνεται στον Πίνακα S1, οι όροι αυτοί αφορούν κυρίως την «αναπτυξιακή διαδικασία» (συμπεριλαμβανομένου «διαφοροποίηση των κυττάρων» και «ανάπτυξη κυττάρων»), «μεταφορές» (συμπεριλαμβανομένης της «μεταφοράς ιόντων ασβεστίου» και «μεταφορά νευροδιαβιβαστή»), «απάντηση σε ερέθισμα «(συμπεριλαμβανομένων των» απάντηση σε χημικό ερέθισμα »και« συμπεριφορά ») και την« ρύθμιση της βιολογικής διαδικασίας »(συμπεριλαμβανομένου« ρύθμιση της μεταγραφής, DNA-εξαρτώμενη »και« ρύθμιση της σηματοδότησης «). Αξίζει να σημειωθεί ότι, όταν ένας όρος και ένας από τους όρους των απογόνων του είναι τόσο εντοπιστεί να είναι σημαντικές, οι ερευνητές είναι συχνά ενδιαφέρονται για το συγκεκριμένο όρο απογόνους, υπό την προϋπόθεση ότι συγκεκριμένοι όροι GO θα μπορούσε να είναι περισσότερο βιολογικά σχετικές [21]. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, ο γενικός όρος γονέας θα μπορούσε να διαταραχθεί σε παγκόσμιο επίπεδο. Παίρνοντας τον όρο «κυτταρική διαφοροποίηση» (GO: 0030154), ως παράδειγμα, τα γονίδια που απομένει μετά την αφαίρεση των γονιδίων σε τέσσερις σημαντικούς όρους απογόνους του ήταν ακόμη εμπλουτίζεται σημαντικά με υπερμεθυλιωμένων γονίδια στο σύνολο δεδομένων για αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου (υπεργεωμετρική δοκιμή,

P

= 7.98e-005). Αυτό το αποτέλεσμα πρότεινε ότι «ρύθμιση της διαφοροποίησης των κυττάρων» μπορεί να είναι ευρέως διαταραχθεί σε αυτόν τον καρκίνο.

Επίσης, οι κατάλογοι των μεθυλιωμένος όρους εξάγεται για διαφορετικούς τύπους καρκίνου με FDR 5% είχαν χαμηλά ποσοστά επικάλυψης (Εικόνα 3Α ). Για παράδειγμα, μόνο 6 έως 11 από τα 21 μεθυλιωμένος όρους που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων για αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου βρέθηκαν επίσης στα σύνολα δεδομένων για τους άλλους τύπους καρκίνου, με PO σκορ 28-52%. Ωστόσο, 19 από τα 21 υπο-μεθυλιωμένα όροι για αδενοκαρκίνωμα κόλου είχαν πρώτων εμπλουτισμού

P

τιμές μικρότερες από 0,05 σε όλες τις άλλες τέσσερις τύπους καρκίνου, και οι άλλοι δύο όροι είχαν πρώτων εμπλουτισμού

P

αξίες λιγότερο από 0.05 σε τουλάχιστον έναν από τους άλλους τύπους καρκίνου, όλα με ΡΟΕ σκορ μεγαλύτερο από 90%. Σε 10.000 τυχαιοποιημένη πειράματα για κάθε τύπο καρκίνου (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι), λιγότερο από έναν από τους όρους, κατά μέσο όρο, εξάγεται για αδενοκαρκίνωμα κόλου είχε εμπλουτισμού

P

τιμές μικρότερες από 0,05 σε όλες τις άλλες τέσσερις τύπους καρκίνου , η οποία ήταν σημαντικά μικρότερος από τον αντίστοιχο αριθμό που παρατηρήθηκε στην αρχική σύνολο δεδομένων (

P

& lt? 0,0001). Έτσι, οι περισσότερες από τις υπο-μεθυλιωμένα όρων για αδενοκαρκίνωμα κόλου θα μπορούσε να είναι μη-τυχαία βρέθηκε στα σύνολα δεδομένων για τους άλλους τέσσερις τύπους καρκίνου. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για μεθυλιωμένος όροι εξάγεται για τις άλλες τέσσερις τύπους καρκίνου (Σχήμα 3Β). Ως εκ τούτου, μεθυλιωμένος γονίδια για διάφορους τύπους καρκίνου ήταν επίσης πολύ συνεπής στην λειτουργία τους.

(Α) Οι PO βαθμολογίες των υπο-μεθυλιωμένα γονίδια από διαφορετικούς τύπους καρκίνου. (Β) Οι ΡΟΕ βαθμολογιών των υπο-μεθυλιωμένα γονίδια από διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Κάθε σειρά αντιπροσωπεύει τις βαθμολογίες μεταξύ των υπο-μεθυλιωμένα όρους για έναν τύπο καρκίνου και τα μεθυλιωμένος όροι για τους άλλους τύπους καρκίνου. Ένα σκορ ΡΟΕ 1 παρουσιάζεται σε κόκκινο και 0 επισημαίνεται με μπλε χρώμα.

Η

Τέλος, εντοπίσαμε 41 όρους που μεθυλιωμένος με συνέπεια σε όλη τους πέντε διαφορετικούς τύπους καρκίνου (Πίνακας S2). Κάθε ένα από αυτούς τους όρους ήταν σημαντική σε τουλάχιστον έναν τύπο καρκίνου και διστακτικά σημαντική (

P

& lt? 0,05) σε όλες τις άλλες μορφές καρκίνου, η οποία ήταν απίθανο να παρατηρηθεί κατά τύχη (διωνυμική δοκιμή,

P

& lt? 6.25E-06) (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Οι όροι αυτοί σχετίζονται κυρίως με «αντίδραση σε ερεθίσματα» (συμπεριλαμβανομένου «ανοσολογική απόκριση», «αντίδραση της άμυνας» και οι όροι τους απογόνους του «φλεγμονώδη αντίδραση», «απάντηση κυτταρική άμυνα» και «αντίδραση της άμυνας σε βακτήριο»), και την ανάπτυξη της επιδερμίδας (συμπεριλαμβανομένης της «διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων» και τους απογόνους «κερατινοποίηση» του). Παίρνοντας τον όρο «απάντηση άμυνα» ως παράδειγμα, τα γονίδια που απομένουν μετά τον αποκλεισμό των γονιδίων των τριών σημαντικών όρων τους απογόνους του ήταν ακόμη εμπλουτίζεται σημαντικά με μεθυλιωμένος γονίδια σε αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου (υπεργεωμετρική δοκιμή,

P

= 1.30E- 04). Έτσι, «απάντηση άμυνα» θα μπορούσε να μεθυλιωμένος ευρέως στον καρκίνο. Καθώς η υπομεθυλίωση γονιδίων σε «ανοσολογική απόκριση» και «φλεγμονώδους απόκρισης» θα μπορούσε να προκληθεί με διείσδυση λεμφοκυττάρων σε καρκινικό ιστό [23], έπρεπε να αξιολογηθεί η επίδραση της διεισδύσει λεμφοκυττάρων στις επιγενετικές μεταβολές των γονιδίων σημειώνονται σε αυτούς τους δύο όρους. Εδώ, αναλύσαμε μόνο το σύνολο δεδομένων για διηθητικό καρκίνο του μαστού καθώς τα δεδομένα του λεμφοκυτταρικής διείσδυσης στον καρκίνο και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών ήταν διαθέσιμο μόνο για αυτόν τον τύπο καρκίνου. Είμαστε επικεντρώθηκε στην ανάλυση 7 ζεύγη των όγκων και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών με ίσο ποσοστό των λεμφοκυττάρων σε κάθε ζεύγος των δειγμάτων και διαπίστωσε ότι μεθυλιωμένος γονίδια ήταν ακόμη εμπλουτίζεται σημαντικά σε «ανοσολογική απόκριση» (

P

= 2.41E-05 ), αλλά όχι σε «φλεγμονώδους απόκρισης» (

P

= 3.74E-01) που θα μπορούσε να οφείλεται στην χαμηλή ισχύ για την ανίχνευση υπο-μεθυλιωμένα γονίδια με FDR & lt? 5% για «φλεγμονώδους απόκρισης» [24]. Καθώς η ανάλυση λειτουργική εμπλουτισμού είναι μάλλον ισχυρή στις ψεύτικες ανακαλύψεις γονιδίων DM [25], επιλέξαμε μεθυλιωμένος γονίδια με FDR & lt? 10% και διαπίστωσε ότι «φλεγμονώδη αντίδραση» επίσης εμπλουτισμένο με μεθυλιωμένος γονίδια (

P

= 1.92E-02). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αλλαγές μεθυλίωσης σε «ανοσολογική απόκριση», όπως επίσης και σε «φλεγμονώδη απόκριση» δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί από την διείσδυση των λεμφοκυττάρων σε καρκινικό ιστό.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, ανακαλύψαμε ότι μερικές τυπικές λειτουργίες που συνδέονται με τον καρκίνο όπως «κυτταρικού κύκλου» και «απόπτωση» δεν εμπλουτίστηκαν με υπερμεθυλιωμένων γονίδια ή υπο-μεθυλιωμένα γονίδια. Με αντίθετο, μερικές από αυτές τις λειτουργίες ήταν σημαντικά εξαντλούνται τόσο υπερμεθυλιωμένων και υπο-μεθυλιώνεται γονίδια για όλους τους πέντε τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, «κύκλου κυττάρου» ήταν σημαντικά εξαντλημένο των δύο υπερμεθυλιωμένο και υπο-μεθυλιώνεται γονίδια για όλους τους πέντε τύπους καρκίνου (όλα

P

& lt? 2.09E-10). Αυτό το αποτέλεσμα θα μπορούσε να είναι εν μέρει λόγω της ισχυρής γονιδίου στόχου εξειδίκευση των εναλλαγών μεθυλίωσης [26], [27]. Από την άλλη πλευρά, έχουμε ακόμα παρατηρηθεί κάποια γονίδια σε αυτές τις λειτουργίες που με συνέπεια διαφορικά μεθυλιωμένα σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, 80 γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο έδειξαν συνεπή υπερμεθυλίωση ή υπομεθυλίωση αλλαγές σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου, δείχνει ότι είναι επίσης κοινοί στόχοι των εναλλαγών μεθυλίωση σε αυτούς τους τύπους καρκίνου.

Hypermethylation- και υπομεθυλίωση-συγκεκριμένες λειτουργίες

από τους 117 όρους υπερμεθυλιωμένο συνέπεια σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου, ορίσαμε υπερμεθυλίωση ειδικές λειτουργίες όπως αυτές που δεν είχαν εμπλουτιστεί σημαντικά με υπο-μεθυλιωμένα γονίδια σε οποιοδήποτε από τους τύπους καρκίνου και σημαντικά ελαττωμένος από μεθυλιωμένος γονιδίων σε τουλάχιστον ένα καρκινο τύπος. Η ανάλυση εξάντληση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια μονόπλευρη δοκιμή υπεργεωμετρική διανομής [28]. Βρήκαμε 58 υπερμεθυλίωση-συγκεκριμένες λειτουργίες, τα περισσότερα από τα οποία έχουν σχέση με «ρύθμιση της διαδικασίας της βιολογίας» και «αναπτυξιακή διαδικασία». Πίνακας S3 περιέχει μια πλήρη λίστα των υπερμεθυλίωσης-συγκεκριμένες λειτουργίες.

Επίσης, από τις 41 όρους μεθυλιωμένος με συνέπεια σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου, ορίσαμε υπομεθυλίωση ειδικές λειτουργίες όπως αυτές που δεν είχαν εμπλουτιστεί σημαντικά με υπερμεθυλιωμένων γονίδια σε οποιαδήποτε των τύπων καρκίνου και σημαντικά ελαττωμένος από υπερμεθυλιωμένων γονιδίων σε τουλάχιστον έναν τύπο καρκίνου (Πίνακας S4). Βρήκαμε 24 υπομεθυλίωση-συγκεκριμένες λειτουργίες, η πλειοψηφία των οποίων σχετίζεται με απάντηση σε ερέθισμα (συμπεριλαμβανομένων των «ανοσολογική απόκριση», «απάντηση σε μύκητα», «αντίδραση της άμυνας» και των απογόνων «φλεγμονώδη αντίδραση» του), το ανοσοποιητικό διαδικασία συστήματος και θανάτωση κυττάρων (Πίνακας 2). Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού επηρεάζουν κακοήθων κυττάρων μέσω της παραγωγής των διαφόρων τύπων των κυτοκινών, βρήκαμε ότι οι κυτοκίνες κυττάρων που συλλέγονται στη βάση δεδομένων KEGG ήταν σημαντικά μεθυλιωμένος εις κάθε έναν από τους πέντε τύπους καρκίνου (

P

= 3.72E-13, 5.11E-11, 6.60E-08, 2.44E-08 και 5.94e-09 για κόλον, των νεφρών, του στομάχου, του πνεύμονα και του μαστού, αντιστοίχως). Συγκεκριμένα, βρήκαμε ότι η αιματοποιητίνης,

TNF

,

IL1

,

IL10

και

IL17

οικογένειες των κυτοκινών είχε μια σημαντική τάση να μεθυλιωμένος εις όλα τα πέντε τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, ένας μέσος όρος 70,0% των γονιδίων στο

IL10

οικογένεια, οι οποίες προωθούν έμφυτες ανοσοαποκρίσεις από επιθήλια ιστό για να περιοριστεί η ζημιά που προκαλείται από μόλυνση ή φλεγμονή [29], ήσαν υπο-μεθυλιωμένα σε όλους τους πέντε τύπους καρκίνου ( Σχήμα 4).

Αυτό το σχήμα δείχνει το ποσοστό των υπο-μεθυλιωμένα γονίδια και υπερμεθυλιωμένων γονιδίων σε έξι οικογένειες γονιδίων κυτοκίνης. Ο χ-άξονας δείχνει την οικογένεια γονιδίων, και ο άξονας-γ δείχνει τα ποσοστά των υπο-μεθυλιώνεται και υπερμεθυλιωμένων γονιδίων σε κάθε μία από αυτές τις οικογένειες γονιδίων. Οι γκρίζες ζώνες φως και το σκοτάδι αντιπροσωπεύουν τις μεθυλιωμένος και υπερμεθυλιωμένων γονίδια, αντίστοιχα.

Η

Έχουμε παρατηρήσει ότι hypermethylation- και υπομεθυλίωση ειδικές λειτουργίες που σχετίζονται με διαφορετικούς τύπους «απάντηση σε ερεθίσματα», όπως φαίνεται στο Σχήμα 5. Οι λειτουργίες υπομεθυλίωση ειδικές σχετίζονται κυρίως με την «ανοσολογική απόκριση», «αντιμετώπιση μύκητα» και «απόκριση άμυνας» (συμπεριλαμβανομένων των απογόνων του «φλεγμονώδους απόκρισης»), οι οποίες πραγματοποιούνται κυρίως από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε έναν οργανισμό σε απάντηση σε πιθανή απειλή (όπως τα καρκινικά κύτταρα και βακτήρια)? σε αυτές τις διαδικασίες, τα κύτταρα επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω της χρήσης των μορίων σήματος, όπως οι κυτοκίνες [30]. Σε αντίθεση, οι λειτουργίες υπερμεθυλίωση ειδικά σχετίζονται κυρίως με την «μεταγωγή σήματος» εντός του κυττάρου και «συμπεριφορά» (ειδικές δράσεις ή αντιδράσεις) ενός οργανισμού σε απόκριση σε εξωτερικά ή εσωτερικά ερεθίσματα (Σχήμα 5).

(Α) υπομεθυλίωση ειδικών όρων που σχετίζονται με την «αντίδραση σε ερεθίσματα». (Β) υπερμεθυλίωση-συγκεκριμένες λειτουργίες που σχετίζονται με την «ανταπόκριση σε ερεθίσματα». Οι σημαντικών όρων που απεικονίζονται με γκρι.

Η

Συζήτηση

Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα γονίδια με υπερμεθυλίωση προαγωγού και υπομεθυλίωση σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου είναι εξαιρετικά συνεπής σε λειτουργία, αντίστοιχα. Παρά το γεγονός ότι διαφορετικοί ιστοί έχουν ειδικά μοτίβα μεθυλίωσης [31], αυτό το υψηλό επίπεδο συνεκτικότητας υποδηλώνει ότι έχουν παρόμοιες μεθυλιωμένα λειτουργικές αλλαγές σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν επίσης ότι υπερμεθυλίωση υποκινητή του γονιδίου και υπομεθυλίωση τείνουν να απευθύνονται σε διαφορετικές βιολογικές διαδικασίες που συνδέονται με την εξέλιξη του όγκου. λειτουργίες υπερμεθυλίωση ειδικά ως επί το πλείστον συνδέονται με την «διαδικασία ανάπτυξης» και «ρύθμιση της διαδικασίας της βιολογίας», ενώ λειτουργίες υπομεθυλίωση ειδικά ως επί το πλείστον σχετίζονται με την «αντίδραση σε ερεθίσματα» (συμπεριλαμβανομένου «ανοσολογική απόκριση», «αντιμετώπιση μύκητα», «φλεγμονώδη αντίδραση «),» διαδικασία ανοσοποιητικό σύστημα »και« θανάτωση κυττάρων ». Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι υπερμεθυλίωση του DNA και υπομεθυλίωση μπορεί να είναι ανεξάρτητες διαδικασίες στην καρκινογένεση [8]. Σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές ότι η κατάσταση μεθυλίωσης των γονιδίων μπορεί να τροποποιηθεί με την περιβαλλοντική διέγερση [32], τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι και οι δύο υπερμεθυλιωμένων και υπο-μεθυλιώνεται λειτουργίες που σχετίζονται με «απόκριση σε ερεθίσματα». Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματά μας αποκάλυψε, επίσης, ότι υπερμεθυλίωση και υπομεθυλίωση συνδέονται με διάφορα είδη «απάντηση σε ερέθισμα». Αξίζει να σημειωθεί ότι, αν μια λειτουργία είναι σημαντικά εμπλουτισμένο με μεθυλιωμένος (ή υπερμεθυλιωμένων) γονιδίων, αυτό δείχνει ότι ένα σημαντικό τμήμα των γονιδίων σε αυτή τη λειτουργία είναι μεθυλιωμένος (ή υπερμεθυλίωση) στον καρκίνο, ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι αυτή η λειτουργία δεν μπορεί να περιλαμβάνει ένα μικρό αριθμό του υπερμεθυλιωμένων (ή υπο-μεθυλιωμένα) γονίδια. Για παράδειγμα, στη λειτουργία υπομεθυλίωση-ειδική «ανοσολογική απόκριση»,

IRF4

, η οποία ρυθμίζει αρνητικά την σηματοδότηση ΤοΙΙ υποδοχέα που είναι κεντρικής σημασίας για την ενεργοποίηση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσοποιητικό σύστημα [33], παρατηρήθηκε ότι να υπερμεθυλίωση σε όλους τους πέντε τύπους καρκίνου. Βρήκαμε επίσης ότι η «συζευγμένο υποδοχέα μονοπατιού σηματοδότησης της πρωτεΐνης G-πρωτεΐνη» ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη με τόσο υπερμεθυλιωμένων γονιδίων και υπο-μεθυλιώνεται γονιδίων σε όλους τους πέντε τύπους καρκίνου. Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται στην υπομεθυλίωση των υποδοχέων χημειοκινών και της υπερμεθυλίωσης γονιδίων που σχετίζονται με την μεταγωγή σημάτων εντός του κυττάρου, τα οποία αμφότερα μπορεί να διαταράξει οδούς που συμβάλλουν στην καρκινογένεση [34].

Αν και τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα γονίδια με εναλλαγές μεθυλίωση προαγωγού σε διάφορους τύπους καρκίνου είναι πολύ συνεπής σε λειτουργία τους, ο καρκίνος είναι μια ιδιαίτερα ετερογενής νόσος σε σχέση με διαφορετικά γονίδια DM σε διαφορετικούς ασθενείς. Ακόμη και για τον ίδιο τύπο καρκίνου, οι μοναδικές υπότυποι χαρακτηρίζονται από διακριτή επιγενετικές εναλλαγές [35], [36], [37], η οποία, θα πρέπει επίσης να είναι συνεπής σε λειτουργία. Για παράδειγμα, βρήκαμε ότι οι τέσσερις λίστες των υπερμεθυλιωμένων γονίδια για τους υποτύπους του καρκίνου τέσσερις παχέος εντέρου (CIMP-Η, CIMP-L, cluster 3 και σύμπλεγμα 4) που αναφέρθηκαν από Hinoue et al [35] ήταν πολύ συνεπής σε λειτουργία (Σχήμα S1) αν και αυτές οι υπότυποι ήταν να διαφέρουν από την άποψη της υπερμεθυλίωση γονιδίων τους [35]. Συγκεκριμένα, για τους 117 όρους υπερμεθυλίωση σταθερά σε διάφορα είδη καρκίνου, διαπιστώσαμε ότι 115 όρους εμπλουτίστηκαν με συνέπεια υπερμεθυλιωμένων γονίδια για τις τέσσερις υποτύπους (υπεργεωμετρική δοκιμή,

P

& lt? 0,05) και οι άλλοι δύο όροι ήταν επίσης οριακά σημαντική και για τις τέσσερις υποτύπους (υπεργεωμετρική δοκιμή,

P

& lt? 0,1). Διαφορετικά δείγματα για ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου ενδέχεται να φέρουν διαφορετικές εναλλαγές μεθυλίωση που θα μπορούσε επίσης να είναι συνεπής σε λειτουργία.

Για να προεκτείνουν τη λειτουργική συνέπεια εναλλαγές μεθυλίωση των υποκινητών γονιδίων σε γονιδιώματα του καρκίνου, οι ερευνητές συχνά διερευνηθεί η σχέση μεταξύ γονιδίων μεθυλίωση και γονιδιακή έκφραση. Η υπερμεθυλίωση υποκινητές γονιδίου συσχετίστηκε σημαντικά με την προς τα κάτω ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, αλλά υπομεθυλίωση προαγωγέων γονιδίου δεν είναι ή μόνο ασθενώς συσχετίζεται με γονίδιο πάνω ρύθμιση [38], [39]. Παρόμοια πολύπλοκες σχέσεις παρατηρήθηκαν επίσης σε λειτουργικό επίπεδο. Ως παράδειγμα αυτό, αναλύσαμε 16 από τα 20 ζεύγη δειγμάτων για τον καρκίνο του μαστού επεμβατικές που περιείχε και τα δύο στοιχεία της μεθυλίωσης και έκφρασης. Τα διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια επελέγησαν χρησιμοποιώντας την SAM (ανάλυση σημαντικότητας μικροσυστοιχιών) αλγόριθμο [40] με ένα FDR & lt? 0.05. Στη συνέχεια, για τους 117 όρους υπερμεθυλίωση με συνέπεια σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου, διαπιστώσαμε ότι το 64 όρους σημαντικά εμπλουτισμένη με γονίδια ρυθμισμένα προς τα κάτω (υπεργεωμετρική δοκιμή με FDR & lt? 0,05) και 83 όροι οριακά εμπλουτισμένο με γονίδια ρυθμισμένα προς τα κάτω (υπεργεωμετρική δοκιμή με

P

& lt? 0,1). Ωστόσο, για τους 41 όρους που ήσαν υπο-μεθυλιωμένα συνέπεια σε όλη τους πέντε τύπους καρκίνου, διαπιστώσαμε ότι κανένας εμπλουτίστηκε με up-ρυθμιζόμενα γονίδια. Αντίθετα, 10 μεθυλιωμένος όρους (συμπεριλαμβανομένων των «φλεγμονώδη αντίδραση» και «μετανάστευση λευκοκυττάρων») ήταν ακόμη εμπλουτισμένο με γονίδια κάτω-ρυθμίζονται. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το φαινόμενο είναι η υπόθεση ότι υπομεθυλίωση υποκινητών γονιδίων πρέπει να συνεργαστούν με άλλους βασικούς ενεργοποιητές όπως τα κατάλληλα επίπεδα των μεταγραφικών παραγόντων [37], [41] για τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, όπως φλεγμονωδών γονιδίων τείνουν να υπο-μεθυλιωμένα σε φλεγμονώδεις νόσους [42], [43], [44], θα μπορούσαμε να υποθέτουν ότι η υπομεθυλίωση φλεγμονωδών υποκινητές γονιδίων μπορεί να συμβεί σε προκαρκινικές φλεγμονώδεις διαταραχές, η οποία μαζί με την ενεργοποίηση των συζευγμένων ενεργοποιητών θα μπορούσε να προκαλέσει υπερενεργοποίηση του φλεγμονώδους απόκρισης στις προκαρκινικές καταστάσεις. Κατά την ανάπτυξη του καρκίνου, η υπομεθυλίωση φλεγμονωδών γονιδίων θα μπορούσε να είναι κληρονομική μέσω της κυτταρικής διαίρεσης, ενώ τα συζευγμένα ενεργοποιητές θα μπορούσαν να χάσουν λειτουργία λόγω γονιδιώματος αστάθεια που προκαλείται από την προ-ογκογόνο μικροπεριβάλλον [45], [46], [47]. Έτσι θα μπορούσαμε να παρατηρήσουμε τα κάτω ρύθμιση αυτών των γονιδίων »συνυπάρχουν με υπομεθυλίωση στον καρκίνο. Για να αποδειχθεί αυτή η υπόθεση, θα πρέπει να παρακολουθούν τις αλλαγές μεθυλίωσης και της έκφρασης κατά τη διάρκεια της εξέλιξης από προκαρκινικές φλεγμονή με τον καρκίνο, η οποία είναι ένα δύσκολο έργο, αλλά αξίζει μελλοντική μελέτη.

Insight στα λειτουργικά τους ρόλους της μεθυλίωσης του DNA αλλοιώσεις στον καρκίνο γονιδιωμάτων μπορεί να συμβάλει στη βελτίωση της επιγενετική θεραπεία του καρκίνου. Επί του παρόντος, οι περισσότερες επιγενετικό φάρμακα είναι παράγοντες που στοχεύουν υπερμεθυλιωμένων γονιδίων στον καρκίνο [48] υπομεθυλίωσης. Ωστόσο, επειδή υπομεθυλίωση υποκινητή των γονιδίων μπορεί επίσης να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση, παράγοντες που στοχεύουν μεθυλιωμένος γονίδια σε καρκίνο θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για την θεραπεία του καρκίνου. Για παράδειγμα, αντιστροφή της κατάστασης υπομεθυλίωσης της ουροκινάσης (

υΡΑ

) την ανάπτυξη του καρκίνου του μπλοκ υποστηρικτής του μαστού και τη μετάσταση [49]. Λαμβάνοντας υπόψη τη στενή σχέση μεταξύ υπομεθυλίωσης υποκινητή και της ασυλίας, επιγενετική θεραπεία και ανοσοθεραπεία μπορεί να χρειαστεί να συνδυαστούν για τη θεραπεία του καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.