Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο. Το ποσοστό υποτροπής κυμαίνεται από 35-50%, μεταξύ πρώιμο στάδιο μη μικροκυτταρικό ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει καμία απολύτως έγκυρες και κλινικά εφαρμόζεται προγνωστική γονίδιο υπογραφή για εξατομικευμένη θεραπεία.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Από προφίλ έκφρασης mRNA του γονιδιώματος σε επίπεδο δημιουργείται σε 256 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, ένα 12-γονίδιο υπογραφή ταυτοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μεθόδους επιλογής συνδυαστικής γονίδιο, και ένας αλγόριθμος βαθμολογίας κινδύνου αναπτύχθηκε με

Naïve Bayes

. Το μοντέλο 12-γονίδιο παράγει σημαντική διαστρωμάτωση των ασθενών στην εκπαίδευση ομάδα HLM & amp? UM (

n

= 256? Log-rank

P

= 6.96e-7) και δύο ανεξάρτητα σύνολα επικύρωσης, MSK (

n

= 104? Log-rank

P

= 9.88e-4) και DFCI (

n

= 82? log-rank

P

= 2.57e-4), χρησιμοποιώντας Kaplan-Meier αναλύσεις. Αυτό το γονίδιο υπογραφή στρωματοποιεί επίσης ασθενείς αδενοκαρκίνωμα σταδίου Ι και ΙΒ του πνεύμονα σε δύο διακριτές ομάδες επιβίωση (log-rank

P

& lt? 0,04). Η βαθμολόγηση κινδύνου 12-γονιδίου είναι πιο σημαντική (αναλογία κινδύνου = 4,19, 95% CI: [2,08, 8,46]) σε σχέση με άλλες που χρησιμοποιούνται συνήθως κλινικούς παράγοντες εκτός από το στάδιο του όγκου (III εναντίον Ι) στην πολυπαραγοντική Cox ανάλυση. Το μοντέλο 12-γονιδίου είναι πιο ακριβή από ότι προηγουμένως δημοσιευθεί υπογραφές γονίδιο του καρκίνου του πνεύμονα στις ίδιες σύνολα δεδομένων. Επιπλέον, η υπογραφή αυτή προβλέπει με ακρίβεια χημειοαντίσταση /χημειοευαισθησία με σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, πακλιταξέλη, ετοποσίδη, Η erlotinib και Gefitinib σε NCI-60 καρκινικές κυτταρικές σειρές (

P

& lt? 0.017). Οι εντοπίστηκαν 12 γονίδια που παρουσιάζουν επιμέλεια αλληλεπιδράσεις με μεγάλα χαρακτηριστικά σηματοδότηση του καρκίνου του πνεύμονα σε λειτουργική ανάλυση της οδού. Τα πρότυπα έκφρασης των γονιδίων υπογραφής έχουν επιβεβαιωθεί σε RT-PCR αναλύσεις ανεξάρτητων δειγμάτων όγκου.

Συμπεράσματα /Σημασία

Τα αποτελέσματα αποδεικνύουν την κλινική χρησιμότητα της προσδιορίζονται γονιδίου υπογραφή στην προγνωστική κατηγοριοποίηση. Με αυτόν τον αλγόριθμο βαθμολόγηση κινδύνου 12-γονιδίου, οι ασθενείς πρώιμο στάδιο σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή του όγκου θα μπορούσε να χαρακτηριστεί για την επικουρική χημειοθεραπεία? λαμβάνοντας υπόψη ότι η φάση Ι και ΙΙ οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου θα μπορούσε να γλιτώσει τις τοξικές παρενέργειες των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων

Παράθεση:. Wan Υ-W, Sabbagh Ε, Raese R, Qian Υ, Luo D, Denvir J, et al. (2010) υβριδικά μοντέλα εντόπισε Υπογραφή 12-Gene για τον Καρκίνο του Πνεύμονα Πρόγνωση και Chemoresponse Πρόβλεψη. PLoS ONE 5 (8): e12222. doi: 10.1371 /journal.pone.0012222

Επιμέλεια: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Γερμανία

Ελήφθη: 4 Μαΐου του 2010? Αποδεκτές: 20, Ιούλ του 2010? Δημοσιεύθηκε: 17 Αυγούστου, 2010

Copyright: © 2010 Wan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίζεται από το ΝΙΗ /NLM R01LM009500 (PI: Guo) και NCRR P20RR16440 και συμπλήρωμα (PD: Guo). Η άδεια χρήσης του λογισμικού και της κατάρτισης για το IPA και Pathway Studio υποστηρίχθηκε από ΝΙΗ /NCRR P2016477. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους στις βιομηχανικές χώρες [1]. Οι τοπικές και απομακρυσμένη υποτροπή είναι η κύρια αιτία αποτυχίας της θεραπείας (δηλαδή θάνατοι) στον καρκίνο του πνεύμονα. Επί του παρόντος, η χειρουργική επέμβαση είναι η κύρια θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με σταδίου Ι μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Ωστόσο, 35-50% του σταδίου Ι NSCLC ασθενών θα υποτροπιάσουν εντός 5 ετών [2], [3]. Παραμένει μια κρίσιμη πρόκληση για τον προσδιορισμό του κινδύνου για υποτροπή σε ασθενείς με καρκίνο σε πρώιμο στάδιο. Οι ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μπορούν να επωφεληθούν από επικουρική χημειοθεραπεία, ενώ εκείνα με χαμηλό κίνδυνο για υποτροπή του όγκου θα μπορούσε να γλιτώσει από τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας. Μετά από αυτό, ένα άλλο κρίσιμο θέμα στις κλινικές είναι να καθοριστεί προδιάθεση ενός ατόμου ασθενούς σε ένα συγκεκριμένο αντικαρκινικό φάρμακο. Η αναδυόμενη χρήση βιοδεικτών μπορεί να επιτρέψει στους γιατρούς να λαμβάνουν αποφάσεις μεταχείριση με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των μεμονωμένων ασθενών και του όγκου τους, αντί απλώς σε στατιστικές πληθυσμού [4].

Οι πρόοδοι στην τεχνολογία των μικροσυστοιχιών δώσει υπόσχεση στο μοριακό πρόβλεψη της ατομικής κλινικής έκβασης. Τέτοια επιτυχία εκδηλώνεται από τις εμπορικές δοκιμές γονίδιο για τον καρκίνο του μαστού, Oncotype DX [5] και MammaPrint [6], [7]. Παρ ‘όλα αυτά, η υψηλή διαστάσεων των δεδομένων έχει περιπλέξει σημαντικές διαγνωστικές και προγνωστικές ανακαλύψεις [8] και βάζει ένα ασφάλιστρο για καινοτόμες μεθόδους εξόρυξης δεδομένων. Σε τρέχουσες μελέτες ταυτοποίηση βιοδεικτών, τα γονίδια κατατάσσονται ανάλογα με την ένωσή τους με την κλινική έκβαση, και τα κορυφαία γονίδια που περιλαμβάνονται στον ταξινομητή. Έχει παρατηρηθεί ότι οι επιμέρους βιοδείκτες που δείχνουν ισχυρή συσχέτιση με το αποτέλεσμα δεν είναι απαραίτητα καλό ταξινομητές [9] – [11]. Επιπλέον, κάθε άτομο αλγόριθμος επιλογής γονίδιο έχει διαφορετικά πλεονεκτήματα και περιορισμούς. . Ένα υβριδικό μοντέλο συνδυάζει πολλαπλές μεθόδους επιλογής γονίδιο θα μπορούσε να προσδιορίσει την καλύτερη μυθιστόρημα βιοδείκτες από τα στοιχεία υψηλής απόδοσης για την κλινική χρησιμότητα

Έχουν υπάρξει μερικές μελέτες για την πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα από μεταγραφικού προφίλ [12] – [19]. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει καμία απολύτως έγκυρες και κλινικά εφαρμοσμένη μοντέλο για την πρόβλεψη της επανεμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα [20]. Η μελέτη αυτή παρουσιάζει μια συνδυαστική σύστημα επιλογής γονίδιο για την ταυτοποίηση ενός 12-γονίδιο του καρκίνου του πνεύμονα προγνωστική υπογραφή. Αυτό το 12-γονίδιο υπογραφή είναι πιο ακριβή σε σύγκριση με το παρελθόν που δημοσιεύθηκε υπογραφές σε ένα πολυ-θεσμική μελέτη του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα (

n

= 442) [19]. Αυτό το 12-γονιδιακή υπογραφή θα μπορούσε να εντοπίσει το στάδιο Ι και ασθενείς σταδίου II που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την επικουρική χημειοθεραπεία και ο οποίος θα μπορούσε να γλιτώσει από αυτό. Ποσοτική RT-PCR αναλύσεις των ανεξάρτητων δειγμάτων ιστού NSCLC επιβεβαίωσε τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης των προσδιορισθέντων βιοδεικτών όσον αφορά τα χαρακτηριστικά του όγκου. Μια λειτουργική ανάλυση της οδού, στη συνέχεια, αποκάλυψε ότι τα γονίδια υπογραφή είχαν αλληλεπιδράσεις με καθιερωμένες χαρακτηριστικά του καρκίνου, δείχνει τον σημαντικό ρόλο των γονιδίων υπογραφής σε έναρξη και την εξέλιξη του όγκου. Επιπλέον, το 12-γονίδιο υπογραφή προβλεφθεί με ακρίβεια χημειοαντίσταση και χημειοευαισθησία να σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, πακλιταξέλη (ΤβχοΙ), ετοποσίδη, Gefitinib και erlotinib σε ένα πάνελ 60 κυτταρικές γραμμές καρκίνου (NCI-60).

Αποτελέσματα

Πρόγνωσης μοντέλο του συστήματος

στη μετα-γονιδιωματική εποχή, τα υβριδικά μοντέλα που εκμεταλλεύονται διαφορετικών αλγορίθμων σε διάφορα στάδια της επιλογής γονιδίων που απαιτούνται για την ανακάλυψη βιοδεικτών και την ταξινόμηση της νόσου. Σε αυτή τη μελέτη, σε συνδυασμό στατιστικών μεθόδων και αλγορίθμων μηχανικής μάθησης για τον εντοπισμό προγνωστικούς βιοδείκτες του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα. Οι χειρουργικές εκτομές που συλλέγονται από το Πανεπιστήμιο του Μίτσιγκαν Κέντρο Καρκίνου (UM) και Moffitt Κέντρο Καρκίνου (HLM) αποτελούν το σύνολο εκπαίδευσης (

n

= 256), ενώ τα δείγματα που λαμβάνονται από το Memorial Sloan-Kettering, (MSK ,

n

= 104) και η Dana-Farber Cancer Institute (DFCI,

n

= 82) αποτελούν δύο ανεξάρτητα σύνολα επικύρωσης. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ομάδων ασθενών περιγράφηκαν στην προηγούμενη δημοσίευση [19]

Η προγνωστική μελέτη περιλαμβάνει τρεις φάσεις (Εικ. 1):. 1) ταυτοποίηση ενός μικρού συνόλου γονιδίων υπογραφή συνδυάζοντας Ανάλυση Σημασία της μικροσυστοιχίες (SAM) [21], διαφορετικά-διακύμανσης

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ, και

ανακούφιση

αλγόριθμο από το μεταγραφικό προφίλ γονιδίωμα-κλίμακας της κλάσης κατάρτισης (UM & amp? HLM), 2) την κατασκευή ενός ταξινομητή χρησιμοποιώντας το

Naive Bayes

αλγόριθμο για να προβλέψουμε τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, και 3) την επικύρωση του προγνωστικού μοντέλου γονιδιακής έκφρασης που βασίζεται σε δύο ανεξάρτητες ομάδες ασθενών (MSK και DFCI). Ανεξάρτητα σύνολα δοκιμής που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση του μοντέλου και αξιολόγησης της προσδιορίζονται γονιδίου υπογραφή πέρα ​​από προηγουμένως δημοσιευθεί καρκίνο του πνεύμονα προγνωστική υπογραφές.

Η

Αναγνώριση ενός 12-γονιδίου προγνωστική υπογραφή

Ένα συνδυαστικό σύστημα με πολλαπλές μεθόδους επιλογής γονίδιο εκδόθηκε κατά τη διαδικασία της ταυτοποίησης ενός καρκίνου του πνεύμονα προγνωστική γονίδιο υπογραφή. Το πρώτο βήμα που επιλέγεται υποψήφια γονίδια από 22.283 ανιχνευτές ποσοτικά στην ομάδα κατάρτισης (

n

= 256). Ένας συνδυασμός του

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ και SAM στη συνέχεια χρησιμοποιείται για την επιλογή γονιδίων με τα επίπεδα έκφρασης διαφέρουν σημαντικά μεταξύ χαμηλού κινδύνου (ασθενείς που επέζησαν περισσότερο από 5 έτη) και υψηλού κινδύνου (όσοι έχασαν τη ζωή τους μέσα σε 5 χρόνια μετά χειρουργική επέμβαση) ομάδες με ένα προκαθορισμένο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη. Είκοσι επτά λογοκρίνονται περιπτώσεις με παρακολούθηση του χρόνου λιγότερο από 5 χρόνια αφαιρέθηκαν από αυτή την ανάλυση, λόγω της αβεβαιότητας του ασθενή μετεγχειρητική κατάσταση. Συγκεκριμένα, μια διαφορετική-διακύμανση

t-test

επιλέγεται 718 γονίδια με σημαντική διαφορική έκφραση (

P

& lt? 0,01) μεταξύ των δύο ομάδων πρόγνωση. Για τον έλεγχο ψευδή ρυθμό ανακάλυψης (

FDR

), SAM χρησιμοποιήθηκε για να επιλέξετε 1.431 γονίδια που διαφοροποιούνται σημαντικά τα δύο προγνωστικών ομάδες σε

FDR

25% (

δέλτα

= 0,46). Υπήρχαν 583 γονίδια που επιλέγονται από τα δύο

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ και SAM, και αυτά θεωρήθηκαν για το επόμενο στάδιο της ανάλυσης.

Για να βελτιώσετε το γονίδιο που σε μια πιο εφικτή μέγεθος για κλινική εφαρμογή,

ανακούφιση

αλγόριθμο που εφαρμόζονται στο WEKA 3.4 χρησιμοποιήθηκε για να ταξινομήσει κάθε ένα από αυτά τα 583 γονίδια σε σχέση με την δύναμη να διαχωρίσει τις ομάδες χαμηλού κινδύνου και υψηλού κινδύνου. Αυτή η λίστα ταξινόμησης χρησιμοποιήθηκε σε μια σταδιακή εμπρός επιλογής για τον εντοπισμό ενός γονιδίου υποσύνολο με την υψηλότερη ακρίβεια πρόγνωση. Συγκεκριμένα, ξεκινώντας από την κατάταξη γονίδιο κορυφή, ένα γονίδιο προστέθηκε σε κάθε βήμα στο σύνολο γονίδιο, έως ότου η ακρίβεια ταξινόμησης δεν θα μπορούσε να βελτιωθεί με την προσθήκη ενός περισσότερο γονίδιο. Αυτό το σύνολο γονίδιο χρησιμοποιείται για να χαρακτηρίσει καλή πρόγνωση και ομάδες κακή πρόγνωση με

Naïve Bayes

αλγόριθμο. Αυτή η διαδικασία διακόπηκε όταν η προσθήκη ενός νέου γονιδίου δεν αύξησε την ακρίβεια ταξινόμησης όπως αξιολογείται σε μια 10-πλάσια σταυρό επικύρωσης. Ως αποτέλεσμα, μια 12-γονίδιο υπογραφή ταυτοποιήθηκε (Πίνακας 1) το οποίο θα μπορούσε να παρέχει την καλύτερη πρόβλεψη για τη συνολική επιβίωση.

Η

πρόβλεψης επιβίωσης χρησιμοποιώντας 12-γονίδιο προγνωστικό μοντέλο

Χρησιμοποιώντας mRNA προφίλ έκφρασης των προσδιοριζόμενων 12 γονίδια ως παράγοντες πρόβλεψης, μια προγνωστική ταξινομητή κατασκευάστηκε με τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε χαμηλού κινδύνου (επιβίωση 5 ετών) και (επιβίωση μη-5-έτος) ομάδες υψηλού κινδύνου. Η

Naïve Bayes ταξινομητή

εφαρμοστεί σε WEKA 3.4 χρησιμοποιήθηκε για την κατάταξη στο UM & amp? δείγματα εκπαίδευσης HLM (χαμηλού κινδύνου

n

= 104? υψηλού κινδύνου

n

= 125). Είκοσι επτά λογοκρίνονται περιπτώσεις χωρίς επαρκή στοιχεία για τα επακόλουθα αφαιρέθηκαν στο μοντέλο των κατασκευών. Priors υπολογίζεται από το μοντέλο είναι 0,45 για την κατηγορία χαμηλού κινδύνου και 0,55 για την κατηγορία υψηλού κινδύνου. Άλλες παράμετροι του εκπαιδευμένου

Naïve Bayes

μοντέλο, συμπεριλαμβανομένης της μέσης τιμής και της τυπικής απόκλισης για κάθε ένα από τα 12 γονίδια σε δύο χαμηλού και υψηλού κινδύνου ομάδες, παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Η

το

Naïve Bayes

ταξινομητής υπολογίζει το οπίσθιο πιθανότητα θανάτου μέσα σε 5 χρόνια μετά την επέμβαση σε κάθε ασθενή. Αυτή η μεταγενέστερη πιθανότητα αντιπροσωπεύει τον κίνδυνο για υποτροπή του όγκου σε ασθενείς, αφού η υποτροπή είναι η κύρια αιτία αποτυχίας της θεραπείας (δηλαδή θάνατος) στον καρκίνο του πνεύμονα. Με βάση την μεταγενέστερη πιθανότητα, ένας ασθενής ταξινομείται στην ομάδα υψηλού κινδύνου, εάν η τιμή είναι μεγαλύτερη από 0.5? ή στην ομάδα χαμηλού κινδύνου διαφορετικά. Το μοντέλο κατάρτισης αξιολογήθηκε σε μια 10-πλάσια σταυρό επικύρωσης. Χωρίς παράμετρος επανεκτίμηση, αυτό το μοντέλο στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για να προβλέψει μεταγενέστερη πιθανότητα αντιπροσωπεύει τον κίνδυνο για υποτροπή του όγκου σε κάθε ασθενή σε δύο σειρές δοκιμών (MSK και DFCI), καθώς και τις περιπτώσεις λογοκριμένη αριστερά έξω από το μοντέλο κατασκευής. Η κατανομή της οπίσθιας πιθανότητα 442 ασθενείς στη μελέτη αυτή που απεικονίζεται στο Σχ. 2Α. Μετά τη λήψη των προβλεπόμενων αποτελεσμάτων, ανάλυση Kaplan-Meier (KM) διεξήχθη για να εκτιμηθεί η μέση πιθανότητα επιβίωσης στο σήμα 5 ετών μετά από χειρουργική επέμβαση. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μεταγενέστεροι υψηλού κινδύνου από την προγνωστική μοντέλο συνδέονται στενά με τις πιθανότητες 5-ετή επιβίωση (Σχ. 2Β). Οι ασθενείς με υψηλή πιθανότητα υποτροπής του όγκου τείνουν να είναι πιο πιθανό να έχουν αποτυχία της θεραπείας μετά από χειρουργική επέμβαση. Αυτό δείχνει ότι η οπίσθια πιθανότητα υψηλού κινδύνου υπολογίζεται από το μοντέλο είναι ένας καλός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα. Το ευρύ 95% διάστημα εμπιστοσύνης σε posteriors 0,35 έως 0,6 (Σχ. 2Β) μπορεί να οφείλεται στο μικρό μέγεθος του δείγματος σε αυτή την κατανομή (Εικ. 2Α). Επιπλέον, ένα οπίσθιο 0,5 σημαίνει ότι η πιθανότητα υποτροπής του όγκου είναι τυχαία, η οποία οδηγεί επίσης σε μια πιο χαλαρή διάστημα εμπιστοσύνης.

(Α). Ιστόγραμμα που απεικονίζει την κατανομή των βαθμολογιών κινδύνου (οπίσθια πιθανότητες υψηλού κινδύνου) σε 442 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. (ΣΙ). Μέσο ποσοστό θανάτου σε πέντε χρόνια μετά την επέμβαση που αντιστοιχεί στο σκορ κινδύνου 12-γονιδίου (οπίσθια δυνατότητα). Οι διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Χρησιμοποιώντας το σύστημα προγνωστική κατηγοριοποίηση που περιγράφεται παραπάνω, οι 12-γονιδιακή υπογραφή χωρίζονται ασθενών σε υψηλού και χαμηλού κινδύνου ομάδες με σημαντικά διακριτή (log-rank

P

= 6.96e-7) μετεγχειρητική επιβίωση στην ομάδα της κατάρτισης στην ανάλυση Kaplan-Meier (Εικ. 3Α). Το σύστημα αυτό δημιουργείται σημαντική διαστρωμάτωση των ασθενών σε ανεξάρτητη επικύρωση θέτει MSK (log-rank

P

= 9.88e-4? Σχ. 3Β) και DFCI (log-rank

P

= 2.57e-4 ? Σχ. 3C). Η μετεγχειρητική επιβίωση 3 ετών για τις ομάδες χαμηλού κινδύνου είναι 79 – 94% στα υπό μελέτη ομάδες, που εκπροσωπούν σημαντικά καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με τις αντίστοιχες ομάδες υψηλού κινδύνου για τις οποίες η 3-ετή επιβίωση κυμαίνεται από 48% έως 63 %. Όταν 3-ετή επιβίωση χρησιμοποιήθηκε για τον καθορισμό των ομάδων υψηλού και χαμηλού κινδύνου (υψηλού κινδύνου: ο θάνατος μέσα σε 3-y? Χαμηλού κινδύνου: ζωντανός μετά από 3-y), ο αλγόριθμος του κινδύνου 12-γονίδιο επιτευχθεί μία ευαισθησία (προβλέψει σωστά ασθενείς υψηλού κινδύνου) από 73.65% στο σύνολο εκπαίδευσης, 86,96% το MSK, και 68,18% σε DFCI και ειδικότητα (προβλέψει σωστά τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου) του 59.21% στο σύνολο εκπαίδευσης, 57,75% το MSK, και 76.36 % σε DFCI (Πίνακας S9). Η ευαισθησία και η ειδικότητα της 12-γονιδίου υπογραφή στην πρόβλεψη επιβίωσης 5 ετών παρέχεται επίσης στον Πίνακα S9

Οι μοντέλο στρωματοποιημένη ασθενείς σε δύο σημαντικά διακριτές (log-rank

P

& lt.? 6.96e-7) προγνωστική ομάδες στο σύνολο εκπαίδευσης (Α) σε 10-πλάσια επικύρωσης σταυρό. Το μοντέλο εκπαίδευση εφαρμόστηκε σε δύο σειρές δοκιμών (Β και C) και παράγεται σημαντική διαστρωμάτωση των ασθενών. Το μοντέλο αυτό διαχωρίζεται (log-rank

P

& lt? 0,04) στάδιο ασθενείς μου και στις δύο σειρές δοκιμών (Δ και Ε), καθώς και οι ασθενείς σταδίου IB (log-rank

P

& lt? 4,73 e-3) από τα σύνολα δοκιμής (F).

η

στην τρέχουσα πρακτική, η θεραπεία για ασθενείς που διαγιγνώσκονται με NSCLC είναι με βάση το στάδιο του όγκου AJCC. Η χειρουργική εκτομή είναι η κύρια θεραπευτική επιλογή για το στάδιο Ι ασθενείς με NSCLC. Ωστόσο, περίπου το 35-50% του σταδίου Ι NSCLC ασθενείς θα αναπτύξουν και θα πεθάνουν από υποτροπή του όγκου εντός πέντε ετών μετά την επέμβαση [2], [3]. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς σταδίου ΙΒ που έλαβαν χειρουργική εκτομή ακολουθούμενη από επικουρική χημειοθεραπεία έδειξε βελτιωμένο ποσοστό επιβίωσης [22]. Έτσι, επιδιώξαμε να διερευνήσει κατά πόσον η 12-γονίδιο υπογραφή θα μπορούσε να προσδιορίσει συγκεκριμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου με όγκους σταδίου Ι. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το 12-γονίδιο προγνωστική υπογραφή θα μπορούσε αξιόπιστα εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου με το στάδιο όγκους έχω τόσο για την ομάδα κατάρτισης (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται) και δύο ομάδες επικύρωσης (log-rank

P

= 0,04? Εικ. 3D και 3Ε). Η προγνωστική μοντέλο χωρίζεται επίσης ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου (log-rank p = 4.73e-3) στο εσωτερικό τους ασθενείς σταδίου IB στα συνδυασμένα σύνολα δοκιμών (Εικ. 3F). Η 12-γονίδιο υπογραφή δεν παράγει σημαντική προγνωστική διαστρωμάτωση στη σκηνή ΙΑ ασθενών (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται). Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το ταυτοποιημένο 12-γονίδιο υπογραφή είναι ανεξάρτητος και παρέχει πιο εκλεπτυσμένη πρόγνωση από το σημερινό σύστημα σταδιοποίησης AJCC. Χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο, το στάδιο Ι NSCLC ασθενείς θα μπορούσαν να συμβουλεύονται να λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία σύμφωνα με τα προφίλ έκφρασης των δεικτών γονιδίου 12.

επιλογή Θεραπεία για τη φάση Ι και ΙΙ των ασθενών με NSCLC με βάση το 12-γονιδίου υπογραφής

προκειμένου να εκτιμηθεί κατά πόσον η 12-γονίδιο υπογραφή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή της θεραπείας για το στάδιο Ι και II μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οι ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν χημειοθεραπεία επιλέχθηκαν για περαιτέρω ανάλυση. Η προγνωστική μοντέλο χωρίζεται υψηλής και το στάδιο χαμηλού κινδύνου ασθενείς μου χωρίς χημειοθεραπεία στην εκπαίδευση (UM & amp? HLM? Log-rank

P

= 0,04? Σχήμα 4Α.) Και ομάδες δοκιμής (MSK & amp? DFCI? log-rank

P

= 0,02? Εικ. 4Β). Ομοίως, οι υψηλού και χαμηλού κινδύνου στάδιο διαφοροποιείται μοντέλο ασθενείς II χωρίς χημειοθεραπεία στην εκπαίδευση (log-rank

P

= 0,06? Εικ. 4C) και ομάδες δοκιμής (log-rank

P

= 0,03? Σχ. 4D) στο Kaplan-Meier αναλύσεις. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι αυτό το γονίδιο η έκφραση καθορισμένων προγνωστικό μοντέλο θα μπορούσε αξιόπιστα επιλογή ασθενών με πρώιμο στάδιο NSCLC για επικουρική χημειοθεραπεία. Εν τω μεταξύ, θα μπορούσε επίσης να διαθέσει ορισμένους ασθενείς σταδίου Ι και ΙΙ NSCLC από χημειοθεραπεία με βάση τα πρότυπα έκφρασης των καθορισμένων δεικτών γονιδίων στους όγκους.

Το 12-γονίδιο υπογραφή χωρίζονται υψηλού και χαμηλού κινδύνου ομάδες ασθενών που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία (log-rank

P

& lt? 0,05) στις ακόλουθες ομάδες: (Α) το στάδιο ασθενείς μου από την ομάδα κατάρτισης, (Β) ασθενείς σταδίου Ι από δύο ομάδες δοκιμής, (C) στάδιο ΙΙ ασθενείς από την ομάδα κατάρτισης, (D) το στάδιο ΙΙ ασθενείς από τις δύο ομάδες δοκιμής.

η

αξιολόγηση πρόγνωση του 12- γονιδίου υπογραφή με την κλινική συμπαράγοντες

Για να επιβεβαιώσετε την προγνωστική ισχύς του ταυτοποιημένου 12-γονίδιο υπογραφή, η έκφραση καθορισμένων προγνωστικό μοντέλο αξιολογήθηκε με κοινώς χρησιμοποιούμενα προγνωστικούς παράγοντες του καρκίνου του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, και το στάδιο του όγκου για τις συνδυασμένες ομάδες δοκιμών (DFCI και MSK). Η οπίσθια πιθανότητα υψηλού κινδύνου, όπως ονομάζεται βαθμολόγηση κινδύνου 12-γονιδίου, χρησιμοποιήθηκε ως συμμεταβλητή στην πολυμεταβλητή ανάλυση Cox (Πίνακας 3). Χωρίς το σκορ κινδύνου 12-γονιδίου, το στάδιο του όγκου ήταν σημαντικά ο μόνος παράγοντας (

P

& lt? 0,00006) που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του πνεύμονα. Όταν το σκορ κινδύνου 12-γονίδιο προστέθηκε στο πολυπαραγοντικό μοντέλο Cox, η βαθμολογία κινδύνου 12-γονίδιο κατέδειξε ισχυρή συσχέτιση με την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα (αναλογία κινδύνου = 3,94, 95% CI: [2,07, 7,52]), και το στάδιο του όγκου παρέμειναν σημαντικές (Πίνακας 3). Ομοίως, μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε με όλα τα διαθέσιμα κλινικά συμπαράγοντες και δημογραφικά δεδομένα στο σύνολο δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων ιστορικό καπνίσματος, τη φυλή και τη διαφοροποίηση του όγκου (Πίνακας 4). Σε αυτή την ολοκληρωμένη αξιολόγηση, η βαθμολογία κινδύνου 12-γονίδιο παρέμεινε ένα πολύ σημαντικό προγνωστικό παράγοντα με αναλογία κινδύνου 4,19 (95% CI: [2,08, 8,46]). Και στις δύο πολυπαραγοντική ανάλυση, οι αναλογίες κινδύνου του αλγορίθμου βαθμολογίας κινδύνου 12-γονίδιο ήταν υψηλότερες από ό, τι άλλες κλινικές συμπαράγοντες, εκτός από το στάδιο του όγκου (III εναντίον Ι), ενώ δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ της αναλογίας κινδύνου της 12-γονιδίου υπογραφή και όγκου στάδιο. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το 12-γονίδιο υπογραφή είναι μια πιο ακριβής προγνωστικός παράγοντας από μερικές χρησιμοποιούνται συνήθως κλινικές παραμέτρους.

Η

Σύγκριση με άλλες υπογραφές γονίδιο του καρκίνου του πνεύμονα

Στη μελέτη με Shedden et al. [19], προγνωστικούς ταξινομητές κατασκευάστηκαν με υπογραφές γονιδιακή έκφραση μόνο του ή υπογραφές γονιδιακής έκφρασης σε συνδυασμό με την κλινική συμπαράγοντες. Μεταξύ δώδεκα υπογραφές γονίδιο που ταυτοποιείται στη μελέτη τους (Πίνακας S7), η καλύτερη υπογραφή αναφέρθηκε ως «μέθοδος Α» (που αναφέρεται ως «Shedden Α» στην παρούσα μελέτη), η οποία περιέχει περίπου 9591 γονίδια /ανιχνευτές. Για να συγκριθεί η προβλεπτική απόδοση των προγνωστικών μας μοντέλο, με καλύτερο μοντέλο τους, η εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου και η εκτίμηση αντιστοιχία πιθανότητα (CPE) των μοντέλων αξιολογήθηκαν. Οι αναλογίες κινδύνου είναι μεγαλύτερη από 1 δείχνουν ότι οι ασθενείς με υψηλές βαθμολογίες προβλέψει τον κίνδυνο να έχουν κακή κλινική έκβαση. Το μοντέλο έχει ισχυρή προγνωστική δύναμη, αν η αξία CPE είναι κοντά στο 1? αξία CPE κοντά στο 0,5 υποδεικνύει ότι το μοντέλο έχει κακή προγνωστική δύναμη (συγκρίσιμη με τυχαία πρόβλεψη). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η προτεινόμενη 12-γονίδιο υπογραφή έχει την υψηλότερη αναλογία κινδύνου και CPE σε δύο σειρές δοκιμών σε σύγκριση με το γονίδιο υπογραφές από Shedden et al. [19] (Εικ. 5)

Η

Για την αξιολόγηση της 12-γονίδιο υπογραφή με προηγουμένως δημοσιευθεί 14 υπογραφές καρκίνο του πνεύμονα [12], [13], [16] -. [19], [22 ] – [25] (Πίνακας S6), Gene Set εμπλουτισμός Ανάλυσης (GSEA) χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ο εμπλουτισμός των υπογραφών αυτών επί της επιβίωσης 5 ετών. Η κανονικοποιημένη βαθμολογία εμπλουτισμού (

NES

) και τα αντίστοιχα ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη της (

FDR

) που συνδέεται με κάθε γονίδιο υπογραφή αξιολογήθηκαν σε όλα τα 442 δείγματα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Σε γενικές γραμμές, ένα γονίδιο που με υψηλή

NES

και χαμηλή

επιθυμείται FDR

, καθώς δείχνει ότι το σύνολο γονίδιο εκφράζει ποικιλοτρόπως σε σχέση με την κλινική έκβαση και το εύρημα είναι απίθανο να είναι από ευκαιρία. Σε σύγκριση με 14 άλλες δημοσιευμένες υπογραφές γονίδιο, το 12-γονίδιο υπογραφή επιδεικνύει υψηλό εμπλουτισμό σε ομάδα ασθενών των οποίων η επιβίωση είναι μεγαλύτερη από 5 χρόνια με σημαντικά χαμηλό

FDR

(απόλυτη

NES

= 1.5?

FDR

& lt?. 0,10) (Σχ S1). Σε αυτή την ανάλυση, η πιο εμπλουτισμένη υπογραφή με το χαμηλότερο

FDR

ήταν SHEDDEN_MH των 244 γονιδίων (απόλυτη

NES

= 2,00?

FDR

& lt? 0.002). Συνολικά, από τα 15 σύνολα γονιδίων που μελετήθηκαν, το 12-γονίδιο υπογραφή είναι ένα από τα καλύτερα υπογραφές καρκίνο του πνεύμονα αξιολογείται με GSEA.

RT-PCR Επικύρωση της γονιδιακής έκφρασης μοτίβα

Για την περαιτέρω επιβεβαιώνουν τα μοτίβα έκφρασης των αναγνωρισθέντων 12 γονίδια, RT-PCR συστοιχίες μικροροής χαμηλής πυκνότητας χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση ανεξάρτητα δείγματα όγκων NSCLC. Πρώτον, τα πρότυπα έκφρασης των 12 γονιδίων που λαμβάνονται τόσο από μικροσυστοιχιών και RT-PCR συγκρίθηκαν σε όρους λεμφαδένα μετάστασης (Εικ. 6Α). Σχετικά με τα δεδομένα RT-PCR κανονικοποιήθηκαν με

POLR2A

, η γονιδιακή έκφραση πολλαπλές μεταβολές από τα 12 γονίδια στο λεμφαδένα θετικό (+ LN) έναντι λεμφαδένα αρνητικό (LN-) δείγματα συγκρίθηκαν με εκείνα δεδομένα μικροσυστοιχιών από Shedden et al [19]. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα πρότυπα έκφρασης του mRNA της υπογραφής 12-γονιδίου μετράται σε δύο πλατφόρμες είναι σύμφωνη άποψη της μετάστασης λεμφαδένα. Στη συνέχεια, για να επιβεβαιώσουν τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης όσον αφορά τη συνολική επιβίωση, διπλώστε αλλαγές μεταξύ χαμηλού κινδύνου (ζωντανός μετά από 3 χρόνια) και υψηλού κινδύνου (θάνατος μέσα σε 3 χρόνια) ομάδες συγκρίθηκαν επίσης (Εικ. 6C). Τριετές επιβίωσης χρησιμοποιήθηκε για να κρατήσει την ισορροπία του υψηλού κινδύνου (

n

= 11) και χαμηλού κινδύνου (

n

= 12) ομάδες στην RT-PCR ομάδα. Όλες οι γονιδιακοί δείκτες παρουσίασαν συνεπή πρότυπα έκφρασης σε πάνω επιβίωσης εκτός από

XPO1

και στις δύο πλατφόρμες.

Η γονιδιακή έκφραση αλλαγή φορές σε λεμφαδένα θετικό (LN +) ασθενείς έναντι λεμφαδένα αρνητικό (LN-) ασθενείς συγκρίθηκε (Α). Δείγματα που περιλαμβάνονται στη σύγκριση φορές αλλαγή συνοψίστηκαν στο (Β). Γονιδιακή αλλαγή φορές έκφρασης σε υψηλού κινδύνου (θάνατος μέσα σε 3-y) έναντι χαμηλού κινδύνου (ζωντανός μετά από 3-y) ομάδες συγκρίθηκε επίσης σε ασθενείς με πληροφορίες παρακολούθησης (C). Τα δεδομένα RT-PCR, ομαλοποιήθηκε με POLR2A σε ένα δείγμα-σοφό τρόπο. δεδομένα μικροσυστοιχιών DNA ελήφθησαν από Shedden et al [19]. Ένας αστερίσκος (*) τέθηκε πάνω από ένα μπαρ, αν αυτό το γονίδιο έδειξε σημαντική διαφορική έκφραση στο

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ (

P

& lt? 0,05).

Η

Πρόβλεψη της chemoresponse σε NCI-60 κυτταρικές σειρές

Μετά την τεκμηριώνουν την κλινική σημασία της 12-γονιδίου υπογραφή στην πρόβλεψη αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα συνολική επιβίωση, επιδιώξαμε να διερευνήσει κατά πόσον η υπογραφή μπορεί να προβλέψει chemoresponse σε παράγοντες κατά του καρκίνου του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένων σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, πακλιταξέλη, ετοποσίδη, Η erlotinib και Gefitinib. Εδώ, οι κυτταρικές σειρές NCI-60, ανεξάρτητα από την προέλευση του ιστού, χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη. Για κάθε φάρμακο, καρκινικές κυτταρικές σειρές που είναι είτε ευαίσθητα ή ανθεκτικά στο φάρμακο συμπεριλήφθηκαν για την κατασκευή ενός ταξινομητή chemoresponse με βάση τα προφίλ έκφρασης 12 γονιδίων σε κυτταρικές γραμμές. Η απόδοση των ταξινομητών αξιολογήθηκε με την άδεια-one-out cross επικύρωσης (Πίνακας 5). Η στατιστική σημαντικότητα της ταξινόμησης αξιολογήθηκε συγκρίνοντας την συνολική ακρίβεια της 12-γονίδιο υπογραφή με εκείνη του 1000 τυχαίων υπογραφών του ίδιου μεγέθους χρησιμοποιώντας τον ίδιο αλγόριθμο. Η συνολική ακρίβεια πρόβλεψης των chemoresponse ήταν 81% (

P

& lt? 0.004) για την πακλιταξέλη (Taxol), 78% (

P

& lt? 0.001) για την καρβοπλατίνη, το 80% (

P

& lt? 0.005) για την σισπλατίνη, το 73% (

P

& lt? 0.017) για Etoposide, 79% (

P

& lt? 0.001) για Η erlotinib, και 94% (

P

& lt? 0.001) για Gefitinib. Αυτά τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι η 12-γονίδιο υπογραφή προβλεφθεί με ακρίβεια την ευαισθησία και την αντοχή σε κοινή μορφή καρκίνου του πνεύμονα χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε κυτταρικές σειρές καρκίνου.

Η

Η διαφορική έκφραση σε ευαίσθητες και ανθεκτικές κυτταρικές γραμμές καρκίνου του πνεύμονα αναλύθηκε για κάθε υπογραφή γονίδιο. Οι απαντήσεις του φαρμάκου από τις κυτταρικές σειρές καρκίνου του πνεύμονα στον πίνακα NCI-60 δόθηκαν στον Πίνακα S8. Μεταξύ των γονιδίων υπογραφή, η υπερ-έκφραση του

STK24

συνδέθηκε με χημειοαντίσταση σε όλα τα φάρμακα που μελετήθηκαν εκτός Gefitinib στα καρκίνου του πνεύμονα κυτταρικές σειρές? λαμβάνοντας υπόψη ότι η υπερ-έκφραση του

FAM14A

συνδέθηκε με χημειοευαισθησία προς όλους τους μελετήθηκαν φάρμακα εκτός Gefitinib σε κυτταρικές γραμμές καρκίνου του πνεύμονα. Το υπό-έκφραση του

STK24

συσχετίστηκε με αντοχή στο Gefitinib (

P

& lt? 0,05). Το υπό-έκφραση του

CCDC99

παρατηρήθηκε σε αντίσταση στην πακλιταξέλη (

P

& lt? 0,05). Η υπερέκφραση του

DLC1

συνδέθηκε με χημειοαντίσταση στην erlotinib (

P

& lt? 0.05), πακλιταξέλη, και Cisplatin? ενώ της υπο-έκφραση συνδέθηκε με χημειοαντίσταση να Etoposide και καρβοπλατίνη (όχι στατιστικά σημαντική)

Στο γράφημα, η διαφορική έκφραση με στατιστική σημαντικότητα (

P

& lt (Εικ. 7)?. 0.05 ,

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ) χαρακτηρίζεται από ένα κόκκινο αστερίσκο.

η

EGFR

μετάλλαξη είναι ένας γνωστός παράγοντας για την αντιμετώπιση των ναρκωτικών στο gefitinib και erlotinib. Στις κυτταρικές γραμμές ΝΟΙ-60,

EGFR

μετάλλαξη ανιχνεύτηκε μόνο στο SK-MEL-28 μελανώματος και γραμμές μυελώματος RPMI-8226, αλλά όχι σε οποιαδήποτε καρκίνο του πνεύμονα κυτταρικές γραμμές [26]. Αναλύσαμε τα επίπεδα των πρώτων έκφραση

EGFR

σετ καθετήρα. Συγκεκριμένα, μια πτυχή της αλλαγής του 1,76 υπερέκφραση του

EGFR

(210984_x_at) παρατηρήθηκε σε Erlotinib ανθεκτικά έναντι ευαίσθητο καρκίνο του πνεύμονα κυτταρικών σειρών (

P

& lt? 0.05), ενώ καμία σημαντική διαφορά έκφραση του

EGFR

παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες φαρμάκων (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται). Στα συνολικά ομάδες ασθενών (

n

= 442) από Shedden et al [19],

EGFR

έκφραση που δεν συνδέονται σημαντικά με τον καρκίνο του πνεύμονα συνολική επιβίωση σε μονοπαραγοντική μοντελοποίηση Cox.

λειτουργική οδού ανάλυση

Αφού διαπιστώθηκε η κλινική σημασία της 12-γονιδίου προγνωστική υπογραφή, επιδιώξαμε να διερευνήσει τη λειτουργική εμπλοκή αυτού του γονιδίου βρίσκεται σε πνεύμονα ογκογένεση και την εξέλιξη του όγκου. Δύο λειτουργικά εργαλεία ανάλυσης μονοπατιού, Ingenuity Διαδρομή Ανάλυση (IPA) και Pathway Studio 7.0, χρησιμοποιήθηκαν για την απόκτηση επιμελημένες μοριακές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τα 12 γονίδια. Τα αποτελέσματα από ΙΡΑ δείχνουν ότι τα γονίδια υπογραφή αλληλεπιδρούν με μεγάλα μονοπάτια σηματοδότησης του καρκίνου, όπως

TNF

και

ΑΚΤ

(Εικ. 8Α). Pathway Studio 7.0 χρησιμοποιήθηκε για να βρει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των 12 γονιδίων και 13 μεγάλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του καρκίνου του πνεύμονα (

EGF

,

EGFR

,

KRAS

,

ΚΟΑ

,

RB1 ​​

,

TP53

,

E2F1

,

E2F2

,

E2F3

,

E2F4

,

E2F5

,

ΑΚΤ1

, και

TNF

) που αναφέρονται στη βιβλιογραφία. Pathway Studio αποκάλυψε διάφορα είδη των αλληλεπιδράσεων που κυμαίνονται από τη ρύθμιση για την τροποποίηση της πρωτεΐνης μεταξύ των 12 γονιδίων και οκτώ από τα 13 κύρια χαρακτηριστικά του καρκίνου (Εικ. 8Β). Η λειτουργική ανάλυση της οδού υποδηλώνει ότι τα 12 γονίδια υπογραφή που εμπλέκονται στην ογκογένεση του καρκίνου του πνεύμονα και την εξέλιξη του όγκου.

(Α) Χρησιμοποιώντας πυρήνα ανάλυσης από Ingenuity Διαδρομή Ανάλυση (IPA), σε επιμέλεια αλληλεπιδράσεις αποκαλύφθηκαν μεταξύ των ταυτοποιημένων γονιδίων υπογραφή και μείζονες οδούς σηματοδότησης καρκίνο του πνεύμονα. (Β) Έξι από τα 12 γονίδια υπογραφή παρουσίασαν επίσης διάφορες επιμελημένες αλληλεπιδράσεις με οκτώ εξέχοντες χαρακτηριστικά του καρκίνου του πνεύμονα με Pathway Studio 7.0.

Η

Συζήτηση

Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θανάτου σε όλο τον κόσμο . Είναι σημαντικό να εντοπιστούν κλινικά σημαντική προγνωστική βιολογικών δεικτών για την ανάπτυξη εξατομικευμένη θεραπεία. Το πιο σημαντικό, οι ανακάλυψε βιοδείκτες μπορεί να αποκαλύψει θεμελιώδη μοριακούς μηχανισμούς αυτής της θανάσιμης ασθένειας, και να ενισχύσει την κατανόηση του γιατί οι ασθενείς με ορισμένα καρκινικά μοριακά χαρακτηριστικά έχουν μια κακή κλινική έκβαση και πώς το αποτέλεσμά τους θα μπορούσε να βελτιωθεί.

Αυτή η μελέτη παρουσιάζει ένα υβριδικό σύστημα μοντέλο για την ταυτοποίηση ενός 12-γονίδιο υπογραφή για πρόγνωση καρκίνου του πνεύμονα και chemoresponse πρόβλεψη. Η 12-γονίδιο υπογραφή ποσοτικοποιεί με ακρίβεια την επιβίωση σε ασθενείς με χειρουργικά εξαιρέσιμων πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα, και παρέχει σημαντική προγνωστική κατηγοριοποίηση στο πλαίσιο της φάσης Ι και ασθενείς ΙΒ, αντίστοιχα. Αυτή η υπογραφή αξιόπιστη αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου στο πλαίσιο της φάσης Ι και ΙΙ που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Η έκφραση γονιδίων που ορίζονται σκορ κινδύνου είναι πιο ακριβής προγνωστικός παράγοντας από ό, τι συνήθως χρησιμοποιούνται κλινικές παραμέτρους. Αυτή η προγνωστική υπογραφή προβλέπει επίσης χημειοαντίσταση και χημειοευαισθησία σε αρκετούς μεγάλους αντι-πνευμόνων φάρμακα καρκίνου σε NCI-60 κυτταρικές γραμμές καρκίνου. Μαζί, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η 12-γονίδιο υπογραφή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών πρώιμο στάδιο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο για υποτροπή όγκου για επικουρική χημειοθεραπεία. Εν τω μεταξύ, μπορεί να διαθέσει το στάδιο Ι και ΙΙ ασθενείς χαμηλού κινδύνου από περιττές χημειοθεραπεία. Επιπλέον, το 12-γονίδιο υπογραφή έχει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί για να ενημερώνουν τους ιατρούς που αντικαρκινικά φάρμακα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου ασθενούς. Τα πρότυπα έκφρασης του γονιδίου 12-υπογραφή επιβεβαιώθηκαν σε RT-PCR. Επιμέλεια αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γονιδίων υπογραφή και μεγάλα χαρακτηριστικά σηματοδότηση του καρκίνου αποκάλυψε στη λειτουργική ανάλυση της οδού παρέχει περαιτέρω αποδείξεις ότι η 12-γονίδιο υπογραφή μπορεί να εμπλέκεται στον πνεύμονα ογκογένεση του καρκίνου και την εξέλιξη του όγκου.

Στη μετα-γονιδιωματική εποχή, τα καινοτόμα υπολογιστικά μοντέλα που απαιτούνται για την αναγνώριση κλινικά σημαντικών δεικτών της νόσου. Με δεδομένη την τρέχουσα κλίμακα των υψηλών δεδομένων απόδοσης, ένα συνδυαστικό σύστημα επιλογής γονίδιο είναι απαραίτητη σε διάφορα στάδια της διήθησης του γονιδίου. Η επιλογή να χρησιμοποιήσει μια διαφορετική τεχνική επιλογής χαρακτηριστικών εξαρτάται από την αξιολόγηση με ανεξάρτητο ταξινομητή.