Αφηρημένο

Η κλινική χρήση της γενετικής ποικιλομορφίας στην αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου του επεκτείνεται, και έτσι την κατανόηση του πώς καθοριστικούς παράγοντες του καρκίνου ευαισθησία εντοπίστηκαν σε ένα πληθυσμό μπορεί να εφαρμοστεί σε μια άλλη είναι όλο και μεγαλύτερη σημασία. Ωστόσο, υπάρχει σημαντική συζήτηση σχετικά με τη σημασία της εθνοτικής καταγωγής στην κλινική γενετική, αντανακλώντας τόσο τη σημασία και την πολυπλοκότητα της γενετικής κληρονομιάς. Απευθυνόμαστε αυτό μέσω μιας συστηματικής επανεξέτασης των αναφερόμενων ενώσεων με τον κίνδυνο καρκίνου για τους 82 δείκτες σε 68 μελέτες σε έξι διαφορετικούς τύπους καρκίνου, συγκρίνοντας τα αποτελέσματα συσχέτιση μεταξύ των εθνοτικών ομάδων και την εξέταση ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ των αλληλομόρφων κινδύνου και σε κοντινή απόσταση γενετικούς τόπους. Θεωρούμε ότι η σημασία της εθνοτικής προέλευσης εξαρτάται από το ερώτημα. Εάν ρώτησε αν η σύνδεση των παραλλαγών με τον κίνδυνο της νόσου διατηρείται σε ολόκληρη εθνικά σύνορα, διαπιστώνουμε ότι η απάντηση είναι ναι, η πλειοψηφία των δεικτών δείχνουν αμελητέα μεταβλητότητα σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε όλη την εθνοτικές ομάδες. Ωστόσο, αν το ερώτημα είναι κατά πόσον μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου παραλλαγή και ο καρκίνος είναι πιθανό να αναπαράγει, η απάντηση είναι όχι, οι περισσότεροι δείκτες δεν επικυρώνουν σε μια εθνοτική ομάδα, εκτός από τους προγόνους του ομάδα την ανακάλυψη του. Αυτή η έλλειψη αναπαραγωγιμότητας δεν οφείλεται σε μελέτες που είναι ανεπαρκώς κατοικημένες λόγω της χαμηλής συχνότητας αλληλόμορφου σε άλλες εθνοτικές ομάδες. Αντ ‘αυτού, οι διαφορές στις τοπικές γονιδιωματική δομή μεταξύ των εθνοτικών ομάδων που συνδέονται με τη δύναμη της σύνδεσης με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και ως εκ τούτου να επηρεάσει την ερμηνεία της σιωπηρής φυσιολογική ένωση παρακολουθούνται από το αλληλόμορφο νόσο. Αυτό δείχνουν ότι μια βιολογική ένωση για αλληλόμορφα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να είναι σε μεγάλο βαθμό συνεπής σε εθνικά σύνορα, αλλά την αναπαραγωγή μιας κλινικής μελέτης σε άλλη εθνοτική ομάδα είναι ασυνήθιστο, εν μέρει λόγω της σύγχυσης γονιδιωματική αρχιτεκτονική. Καθώς κλινικές μελέτες όλο και εκτελούνται σε παγκόσμιο επίπεδο αυτό έχει σημαντικές επιπτώσεις για το πώς stratifiers κίνδυνο καρκίνου θα πρέπει να μελετηθούν και να χρησιμοποιηθούν

Παράθεση:. Jing L, Su L, Ring BZ (2014) εθνοτική προέλευση και γενετική παραλλαγή στο Αξιολόγησης καρκίνο του κινδύνου: Μια συστηματική ανασκόπηση. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10.1371 /journal.pone.0097522

Επιμέλεια: Devin Γ Koestler, Πανεπιστήμιο του Κάνσας Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17η Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 21 Απρ 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Ιουνίου του 2014

Copyright: © 2014 Jing et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από ερευνητικές επιχορηγήσεις από το Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας (0124170068). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η επίπτωση, τον επιπολασμό και τη θνησιμότητα των πολλών μορφών καρκίνου μεταξύ των διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών είναι συχνά πολύ ξεχωριστή [1] – [4]. Για παράδειγμα, Αφροαμερικανός άνδρες έχουν από τα υψηλότερα συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του προστάτη, ενώ οι Ιάπωνες άνδρες που ζουν στην Ιαπωνία να έχει τη χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης [5]. Ισχυρή εθνοτικές διαφορές έχουν επίσης παρατηρηθεί σε κίνδυνο καρκίνου του μαστού? Ισπανικός και Native American γυναίκες έχουν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με μη-ισπανόφωνοι γυναίκες ευρωπαϊκής καταγωγής [6]. Τα αίτια αυτών των ανισοτήτων είναι πολλαπλά, συμπεριλαμβανομένων των εσωτερικών διαφορών, δηλαδή, γενετική παραλλαγή, και εξωγενείς διαφορές, οι οποίες περιλαμβάνουν διαφορές στην κοινωνική, οικονομική και γεωγραφική περιβάλλοντα. Η κατανόηση αυτών των διαφορών σε επίπεδο κινδύνου του καρκίνου και τις βαθύτερες αιτίες των διαφορών αυτών είναι ζωτικής σημασίας για τη δημιουργία πρακτικών έρευνας και ιατρικής περίθαλψης που μπορούν να εκτείνονται σε εθνικά σύνορα

Η γενετική ποικιλομορφία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου καρκίνου.? και μελέτες συσχέτισης πρόσφατα γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) σε διάφορους καρκίνους έχουν διαλευκανθεί οι ρόλοι των πολλών αλληλόμορφα κοινού κινδύνου που επηρεάζουν την ευαισθησία της νόσου. BRCA1 και BRCA2 είναι τα πιο γνωστά γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις συνδέονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, καθώς και ο κατάλογος των γνωστών αλληλόμορφα κινδύνου αναπτύσσεται με ταχείς ρυθμούς [7] – [10]. Καθίσταται ολοένα και πιο εμφανές ότι το εθνικό υπόβαθρο μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό πόσο διαφορετικά αλληλόμορφα συνδέονται με κίνδυνο καρκίνου [11], [12]. Επιπλέον, αρκετές μελέτες που εξετάζουν τους παράγοντες που συμβάλλουν στην ευαισθησία του καρκίνου σε πολλές εθνοτικές ομάδες, όπως το Multi-Ethnic κοόρτης (MEC) Μελέτη, έχουν δείξει ότι οι δοκιμαστεί μη γενετικούς παράγοντες δεν ευθύνονται για όλες τις διαφορές στην ευαισθησία του καρκίνου μεταξύ των εθνοτικών ομάδων [13 ]. Σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη του καρκίνου του παχέος εντέρου, μια μελέτη MEC διαπίστωσε ότι οι εθνοτικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου δεν εξηγήθηκε πλήρως από τις διαφορές στον επιπολασμό των δοκιμαζόμενων εξωγενών παραγόντων κινδύνου: Ιάπωνες Αμερικανοί και των δύο φύλων και αφρικανικές αμερικανικές γυναίκες παρέμειναν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε σχέση με εκείνες της Ευρωπαϊκής καταγωγής αφού ληφθούν υπόψη οι διαφορές στις δοκιμαστεί εξωγενών παραγόντων κινδύνου [14]. Ομοίως, μια άλλη μελέτη MEC βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στη σχέση μεταξύ καπνίσματος και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των πέντε εθνοτικές ομάδες. Τα ευρήματα δεν μπορούσαν να εξηγηθούν από τις διαφορές μεταξύ των πληθυσμών στις δοκιμαστεί παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, το επάγγελμα και η κοινωνικοοικονομική κατάσταση [15]. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι η ανεξήγητη γενετικοί παράγοντες μπορεί να είναι σημαντική για την κατανόηση διαφορές στον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των εθνοτικών ομάδων

Η γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των εθνοτικών ομάδων κίνδυνο καρκίνου επιπτώσεις σε πολλούς τρόπους:. Μπορεί να υπάρχουν διαφορετικές συχνότητες για ένα αλληλόμορφο κινδύνου μεταξύ των πληθυσμών, ένα αλληλόμορφο μπορεί να έχει ανόμοια ενώσεις με τον κίνδυνο σε διαφορετικούς πληθυσμούς, και ένα αλληλόμορφο μπορεί να αλληλεπιδρούν με άλλα γενετικών ή περιβαλλοντικών παραγόντων που ποικίλουν μεταξύ των πληθυσμών. Το πρόγραμμα HapMap έχει κάνει μεγάλες προόδους στην διαλεύκανση της ποικίλες επιπολασμός των αλληλόμορφων μεταξύ των εθνοτικών ομάδων [16]. Ωστόσο, πληροφορίες σχετικά με τους άλλους τρόπους με τους οποίους οι διαφορές μεταξύ των εθνοτικών ομάδων μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία του καρκίνου είναι λιγότερο συστηματικά μελετηθεί. Ενώ η Πολυεθνική Cohort Study είναι ένα παράδειγμα για το πώς μπορεί να συμβεί αυτή η έρευνα, καθώς και μεμονωμένες μελέτες υπογραμμίζουν τη σημασία της κατανόησης των εθνοτικών διακύμανση, υπάρχει πιεστική ανάγκη για πιο ενδελεχείς έρευνες της αλληλεπίδρασης της γενετικής και της εθνικότητας στον καθορισμό της ευαισθησίας του καρκίνου.

Καθώς η πιθανή κλινική χρησιμότητα των αλληλομόρφων κινδύνου για τη διαστρωμάτωση των ασθενών όλο και περισσότερο θεωρείται [17] – [19], η ανάγκη να κατανοήσουμε πώς αυτές οι διαφορές μπορεί να διαφορικά επηρεάσει τα μέλη των διαφορετικών εθνοτικών ομάδων αυξάνεται. Ταυτόχρονα, η ακριβής μετάφραση των κλινικών μελετών από τη μία εθνοτική ομάδα στην άλλη γίνεται όλο και πιο σημαντική, καθώς οικονομικοί παράγοντες οδηγούν ένας αυξανόμενος αριθμός των κλινικών μελετών που πρόκειται να εκτελεστεί ως πολυπεριφερειακή δοκιμές, με παγκόσμια αποτελέσματα χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη των εφαρμογών στη χρηματοδοτούσα χώρας [20], [21]. Μέχρι σήμερα, καλά κατοικείται μελέτες για τον προσδιορισμό των ενώσεων μεταξύ των παραλλαγών γονιδίων, και την επικύρωση αυτών των ενώσεων, έχει πραγματοποιηθεί κυρίως σε πληθυσμούς των ευρωπαϊκών καταγωγή? Ωστόσο, η χρήση αυτών των ευρημάτων σε άλλους πληθυσμούς μπορεί να μην είναι απλή. Μια μελέτη από Ιωαννίδη et al., Η οποία εξέτασε δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις μελετών γονιδιακής σύνδεσης περιλαμβάνουν πολλές σύνθετες ασθένειες (συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων τύπων καρκίνου) όπου ο πολυμορφισμός φαίνεται να είναι σημαντική σε τουλάχιστον μία εθνοτική ομάδα, βρέθηκε χαμηλή ετερογένεια μεταξύ των εθνοτικών ομάδων στην η πλειοψηφία του μελέτησαν τόπους [22]. Η μελέτη αυτή, η οποία επικεντρώθηκε σε μελέτες επικύρωσης των υποψηφίων δεικτών, που ενδεχομένως περιέχονται πολλές γενετικές παραλλαγές αιτιολογικό, και προτείνει ότι η βασική βιολογία διατηρείται σε όλη εθνικά σύνορα. Ωστόσο, έχουν πολλές εμφανείς διαφορές μεταξύ των εθνοτικών πληθυσμών στον τρόπο αλληλόμορφα που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχουν εντοπιστεί (για παράδειγμα, Πίνακας S2-S7). Μια σχετική μελέτη με τη μελέτη του Ιωαννίδη et al 2004. έδειξαν ότι όταν αξιολογήθηκαν τόπους που προσδιορίζονται από το γονιδίωμα μεγάλη μελέτες συσχέτισης των διαφόρων πολύπλοκων ασθενειών η πλειοψηφία των μελετηθεί τόπους δεν δείχνουν συνοχή της ένωσης της νόσου σε όλη την εθνοτική καταγωγή [23]. Αυτή η δεύτερη μελέτη, εστιάζοντας στις GWAS υποψήφια παραλλαγές, πιθανότατα περιλαμβάνει πολλές δείκτες μόνο σε ανισορροπία σύνδεσης με το αιτιολογικό παραλλαγή. Ομοίως, μια μελέτη αρκετών GWAS προσδιορίζονται τόπους κίνδυνο καρκίνου του προστάτη έδειξε ότι το μεγαλύτερο μέρος του αξιολογείται τόπους δεν αντιγράφεται σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό [24]. Τα αποτελέσματα αυτών μελέτης δείχνουν ότι GWAS προσδιορίζονται τόπους, σε σύγκριση με εκείνες που προσδιορίζονται από την οικογένεια μελέτες (όπως το BRCA1) ή υποψήφιο γονίδιο προσεγγίσεις, είναι λιγότερο πιθανό να είναι στενά συνδεδεμένη με την πραγματική λειτουργική τόπους, οδηγώντας σε σχετικά ασθενέστερη δυνάμεις του συνεταιρίζεσθαι. Περαιτέρω αποσαφήνιση του ρόλου της εθνοτικής καταγωγής σε επηρεάζουν τη σύνδεση των παραλλαγών με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου είναι απαραίτητη. Όπως προφίλ κινδύνου καρκίνου του γίνεται όλο και πιο κοινά και καθώς ένας αυξανόμενος αριθμός αποφάσεων θεραπεία συνδέονται με τα αποτελέσματα προσδιορισμού του γονότυπου, π.χ., erlotinib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις του EGFR [25], ή cetuximab θεραπεία για τους ασθενείς του παχέος εντέρου που στερούνται KRAS μεταλλάξεις [ ,,,0],26] αποσαφήνιση των ρόλων εθνοτικές διαφορές έχουν στην κλινική αντιμετώπιση του καρκίνου θα επιφέρει μια καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ εθνικότητας και πρόβλεψης δεικτών.

Εδώ παρουσιάζουμε μια έρευνα και συστηματική ανάλυση των μελετών συσχέτισης που διεξάγονται σε πολλές εθνοτικές ομάδες για οι πρωτογενείς γνωστά αλλήλια κινδύνου σε πνεύμονα, του στομάχου, του ήπατος, του παχέος εντέρου, του μαστού και του καρκίνου του προστάτη. Αυτοί οι καρκίνοι επιλέχθηκαν με βάση τα ποσοστά επίπτωσης? πνεύμονα, του στομάχου, του ήπατος, του παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού είναι η αιτία των περισσότερων θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με κάθε χρόνο και στα δύο φύλα, και στους άνδρες η δεύτερη πιο συχνή αιτία θνησιμότητας από καρκίνο που συνδέονται με το καρκίνο του προστάτη [27]. Θεωρούμε ότι οι περισσότερες από τις συσχετίσεις μεταξύ παραλλαγές γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου που συμμετείχαν στην έρευνα δεν επικύρωσε το νέο εθνοτικών πληθυσμών, σύμφωνα με άλλες μελέτες που έχουν εξετάσει τη δυνατότητα αναπαραγωγής των σύνθετων παραλλαγών κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας. Ως χαμηλός επιπολασμός των αλληλόμορφων του κινδύνου σε ορισμένους πληθυσμούς μπορεί να οδηγήσει σε μελέτες ακατάλληλης κατοικείται να επικυρώσει ενώσεων βρέθηκε να είναι σημαντική σε άλλο πληθυσμό, μερικές από τις διαφορετικές ενώσεις μεταξύ των εθνοτικών ομάδων μπορούν να αποδοθούν απλά σε χαμηλά κινούνται μελέτες. Ωστόσο, βρήκαμε ότι, αν και πολλές μελέτες έχουν ανεπαρκώς powered, χαμηλής συχνότητας αλληλόμορφο δεν εξηγεί την αδυναμία να αναπαράγει σημαντικά ευρήματα μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Αντ ‘αυτού, δείχνουμε ότι οι διαφορές σε ανισορροπία σύνδεσης φαίνεται να σχετίζονται με τις διαφορές στην αναλογία πιθανοτήτων (OR) μεταξύ των εθνικών ομάδων. Παρά τη σπάνια επικύρωση σημαντικών ενώσεων, διαπιστώνουμε ότι η μεταβλητότητα στις αναλογίες αποδόσεις για τις μελέτησε παραλλαγές μεταξύ των εθνοτικών ομάδων δεν είναι συνήθως σημαντική. Αυτό δείχνουν ότι ο βασικός βιολογικός ρόλος, ή τουλάχιστον την ένωσή τους, των γενετικών παραλλαγών είναι σε γενικές γραμμές συνεπής σε εθνικά σύνορα, αλλά πιο καλά μελετηθεί τόπους κινδύνου μπορεί να είναι ασθενώς συνδέονται με την πιθανή πραγματική λειτουργική τόπους σε πολλούς πληθυσμούς. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να καταβληθεί κατά την προσπάθεια να μεταφράσει τις ενώσεις κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των εθνοτικών ομάδων μεγάλη προσοχή. Προσδιορισμός των δεικτών πιο στενά με τον κίνδυνο είναι σημαντική, καθώς και την επικύρωση κατά την εθνική ομάδα στην ερώτηση, για την κατανόηση του δυνητικού ρόλου της εθνοτικής καταγωγής σε επηρεάζουν την ευαισθησία του καρκίνου και για να είναι δυνατή η σωστή αξιοποίηση των δυνητικά κλινικώς σχετικά ευρήματα μεταξύ των εθνοτικών ομάδων.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Εμείς συστηματικά αναζήτηση PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) και Web of Science ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (http : //apps.webofknowledge.com) για μετα-αναλύσεις που δημοσιεύθηκε πριν από το Δεκέμβριο 2013 που θα αναφερθεί η συσχέτιση μεταξύ αλληλομόρφων και των κινδύνων του καρκίνου εντός εθνοτικές ομάδες σε έξι τύπους καρκίνου: του πνεύμονα, του στομάχου, του ήπατος, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη. Έχουμε, επίσης, έψαξε για SNPs που χρησιμοποιούνται σήμερα από μεγάλες δημοφιλείς υπηρεσίες γονιδίωμα προφίλ για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των έξι καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων 23 & amp? Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (https://www.navigenics.com /), και το Ηνωμένο Gene (https://www.ugi.hk/), για αυτά τα αλληλόμορφα που διεύρυνε την αναζήτηση σε κάθε μελέτη (χωρίς να περιορίζεται σε μετα-ανάλυση), που παρείχε πληροφορίες σχετικά με την εθνοτική καταγωγή. Αυτό έγινε για να διασφαλιστεί ότι οι παραλλαγές ήδη χρησιμοποιούνται σε εμπορικές δοκιμασίες ήταν σε αυτή τη μελέτη? Ωστόσο, οι εγγραφές βρέθηκαν σε αυτές τις συγκεκριμένες αναζητήσεις όλοι προσδιορίζονται από τις αναζητήσεις ανοιχτή σε όλες τις παραλλαγές. Όταν πολλές εκθέσεις ήταν διαθέσιμες για μια ενιαία μελέτη, συμπεριλήφθηκε μόνο η πιο πρόσφατη έκθεση

Κριτήρια Ένταξης

Για την ένταξη, οι μελέτες πρέπει να έχουν εκπληρώσει όλα τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) περιλαμβάνονται πληροφορίες για τουλάχιστον δύο εθνοτικές ομάδες? (2) ήταν μετα-αναλύσεις μελετών ασθενών-μαρτύρων ή ομάδα που είχε αρχικά στοιχεία της ποσοτικής αξιολόγησης της σχέσης ενός γονιδίου ή SNP και ο κίνδυνος ενός από τα έξι συγκεκριμένο καρκίνο? (3), τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως αναλογία πιθανοτήτων? και (4), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI) για τις ΙΑΠ. Επιπλέον, παραλλαγές που περιλαμβάνονται στις εμπορικές προσωπική γονιδιωματικής αναλύσεις προσφέρονται από 23 & amp? Me, Navigenics, και το Ηνωμένο Gene για την εκτίμηση του κινδύνου των έξι καρκίνους χρησιμοποιήθηκαν ως κριτήρια, η απαίτηση της μελέτης είναι μια μετα-ανάλυση δεν χρησιμοποιήθηκε για αυτά παραλλαγές

κριτήρια αποκλεισμού

χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού:. (1) περίπτωση, μόνο μελέτες, αναφορές περιστατικών, άρθρα και αποσπάσματα? (2) μελέτες που έλειπαν οι αριθμοί περίπτωση και ελέγχου ή OR? και (3) Μελετά την αναφορά μόνο τα αποτελέσματα μόνο σε μία εθνική ομάδα. Δεν επιβλήθηκαν γλώσσα ή δημοσίευση περιορισμούς ημερομηνία.

Στατιστική Ανάλυση

Τα δεδομένα από όλα περιλαμβάνονται έγγραφα ταξινομήθηκαν (Πίνακες S1-S7). Όταν παρουσιάζονται δεδομένα για πολλαπλά γενετικά μοντέλα, το μοντέλο με τον μεγαλύτερο πληθυσμό που είχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αλληλόμορφο και κίνδυνος επιλέχθηκε για περαιτέρω ανάλυση. Εάν δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση υπήρχε τότε επιλέχθηκε το μοντέλο με το μεγαλύτερο σύνολο του πληθυσμού. Στην πινακοποίηση όλα τα ζεύγη συγκρίσεις μεταξύ των εθνοτικών ομάδων για κάθε SNP, είχε επιλεγεί η εθνική ομάδα με τον μεγαλύτερο πληθυσμό δίνοντας ένα σημαντικό αποτέλεσμα ως πληθυσμό αναφοράς. Όταν σημασία δεν βρέθηκε για οποιαδήποτε ηθική ομάδα ο μεγαλύτερος πληθυσμός χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά. Για αλληλόμορφα όπου μία εθνική ομάδα παρουσίασε μια σημαντική συσχέτιση με την εμφάνιση καρκίνου και μια άλλη ομάδα δεν είχε, μια ανάλυση δύναμης έγινε για τις μη σημαντικές μελέτες χρησιμοποιώντας τον Υπολογιστή Γενετική ισχύος [28], με βάση την επικράτηση του καρκίνου στις σχετικές εθνικές ομάδες, ο αριθμός των κρουσμάτων και των ελέγχων, ενώ εκτιμάται ότι σχετικό κίνδυνο. Επικράτηση προήλθε από τα στατιστικά στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (https://globocan.iarc.fr/)[29]. Ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε με την αριθμομηχανή ρεύματος χρησιμοποιώντας το γνωστό επιπολασμό και τη δεδομένη αναλογία πιθανοτήτων ως αρχική προσέγγιση του σχετικού κινδύνου. Για τη μελέτη αυτή, «καλά ελέγχεται» είναι μια δύναμη μεγαλύτερη ή ίση με 80%. Για να εκτιμηθεί η ανομοιογένεια μεταξύ των εθνικών ομάδων για τις ενώσεις με κίνδυνο μια δοκιμή Breslow-Day με ρύθμιση Tarone του [30] χρησιμοποιήθηκε, όπως εφαρμόζεται στο πακέτο R metafor [31]. Τόποι είχαν αποκλεισθεί αν ελλιπείς αριθμούς υπόθεση και ελέγχου για κάθε εθνοτική ομάδα δεν έχουν αναφερθεί. Ζεύγη ανισορροπία σύνδεσης μετρήθηκε χρησιμοποιώντας Haploview 4.2 του λογισμικού [32]. Όλα r

2 τιμές για SNP ζεύγη με την αξιολογείται παραλλαγή μέσα σε μια περιοχή 50 χιλιάδων βάσεων σε κάθε πλευρά της θέσης ενδιαφέροντος αξιολογήθηκαν με μια μονόδρομη δοκιμασία μετάθεση βασίζεται σε Μόντε Κάρλο αναδειγματοληψία (επαναλήψεις = 10.000) σε σύγκριση Ν.Δ. πρότυπα μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, όπως εφαρμόζεται στο πακέτο R νόμισμα [33]. αξιολογήθηκαν μόνο SNPs που είχαν τουλάχιστον 20 SNP ζεύγη διαθέσιμες για την ανάλυση LD εντός αυτής της περιοχής. Συμφωνία μεταξύ λόγων πιθανοτήτων συγκρίθηκε με μια δοκιμασία z για τη διαφορά των λόγων πιθανοτήτων μόνο οι αναλογίες αποδόσεις για τους οποίους η μελέτη σχέση ήταν σημαντική ή ήταν τουλάχιστον 80% κινούνται για να επικυρώσει τη σημαντική διαπίστωση στον πληθυσμό αναφοράς αξιολογήθηκαν. Ένα μικτό μοντέλο με το SNP ως ομαδοποίηση μεταβλητών και του καρκίνου του τύπου ως τυχαίο αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η σημασία της σύνδεσης της συμφωνίας LD μεταξύ των εθνοτικών ομάδων που έχουν σημασία για τη διαφορά στο OR. Δυναμικό των εκδόσεων προκατάληψη αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδα χωνί και δοκιμή παλινδρόμησης Egger [34]. Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικές για p-τιμές (δύο tailed) μικρότερη από 0,05.

Αποτελέσματα

Επιλογή γενετική παραλλαγή

Ψάξαμε για μελέτες που συγκρίνουν συσχέτιση του κινδύνου καρκίνου με αλληλόμορφων παραλλαγών στο στήθος, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του ήπατος, του στομάχου και του καρκίνου του προστάτη σε διαφορετικές εθνικές ομάδες. Η ανάλυση αυτή ήταν ανοιχτή οποιαδήποτε γενετική παραλλαγή που επηρεάζει τους έξι τύπους καρκίνου, αλλά μπορούμε επίσης να συμπεριληφθούν συγκεκριμένα SNPs που χρησιμοποιούνται σήμερα από μεγάλες δημοφιλείς υπηρεσίες γονιδίωμα προφίλ για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των έξι καρκίνους. Βάσει αυτής της στρατηγικής, 68 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας για περαιτέρω ανάλυση (Σχήμα 1Α). Έχουμε λάβει στοιχεία για 96 αξιολογηθούν οι ενώσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και γενετικές παραλλαγές στις έξι καρκίνους (82 μοναδικό παραλλαγές) (Πίνακες S1) από αυτά τα χαρτιά. Συνολικά, 50 loci συνδέθηκαν με καρκίνο του μαστού, οι άλλες SNPs διανεμήθηκαν ως: κόλον: 23 SNPs, ήπατος: 8 SNPs, γαστρικό: 4 SNPs, του πνεύμονα: 6 SNPs και προστάτη 5 SNPs. Η προγονική αλληλόμορφο και η συχνότητα των προγονικών αλληλόμορφο συνοψίζονται (βλέπε Μέθοδοι, πίνακα S1). διαδικασία μελέτης φαίνεται στο Σχήμα 1Β. Η αξιολόγηση των δυνητικών μεροληψία δημοσίευσης για τις περιλαμβάνονται μελέτες (με χρήση οικόπεδα χωνί και δοκιμή παλινδρόμησης Egger) παρουσίασε σημαντική προκατάληψη για όλους τους καρκίνους, εκτός του μαστού (Σχήμα S3). Όταν αξιολογείται σε κάθε εθνοτικής ομάδας, καμία προκατάληψη παρατηρήθηκε στις περιλαμβάνονται μελέτες για τον καρκίνο του μαστού, είτε.

Β) Ενώσεις μεταξύ των δεικτών και του κινδύνου καρκίνου συγκρίθηκαν μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Μεταξύ των 86 SNPs αξιολογηθεί σε αυτή τη μελέτη, 123 ζεύγη συγκρίσεις των αποτελεσμάτων συσχέτιση μεταξύ των εθνοτικών ομάδων έγιναν. Τα αποτελέσματα ένωση αξιολογήθηκαν για να προσδιοριστεί αν κάθε εθνοτική ομάδα κατοικούνταν αρκετά να βρει βρέθηκαν σε άλλες ομάδες σημαντικά αποτελέσματα. Όπου βρέθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων, έγινε ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης. Η δοκιμή Breslow-Day για ετερογένειας με ρύθμιση Tarone χρησιμοποιήθηκε σε όλες τις μελέτες με επαρκή δεδομένα. * Και οι δύο ομάδες είχαν σημαντικά αποτελέσματα, αλλά με αντίθετα πρόσημα.

Η

Σύνδεσης με κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των εθνοτικών ομάδων

Για να εκτιμηθεί η σημασία των γενετικών συνεισφορών μεταξύ των εθνοτικών ομάδων στην αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου , εμείς που ρωτήθηκαν το Ή είναι κυρίως σε πληθυσμούς της Ευρώπης, της Ασίας και αφρικανικής καταγωγής. Να μειώσει το ποσό της ετερογένειας στο εσωτερικό της Βόρειας Αμερικής μελέτες (όπου οι πληθυσμοί μπορεί να έχουν διαφορετικές καταγωγή), αν η εθνοτική καταγωγή, δεν αναφέρθηκε, στη συνέχεια, οι συμμετέχοντες δεν είχαν υποτίθεται ότι διαθέτουν ευρωπαϊκή κληρονομιά. Οι τιμές και οι αριθμοί των μελετών αναλογία πιθανοτήτων, τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχων για κάθε μοντέλο, και τον τύπο του γενετικά μοντέλα δοκιμάστηκαν συλλέχθηκαν (Πίνακες S2-S7). Να διευκρινιστούν οι πιθανές αιτίες των ανομοιότητες στην Ή παρατηρήθηκαν μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, υπολογίσαμε τη δύναμη όλων των μελετών σε κάθε εθνοτική ομάδα που έδωσε μη σημαντικά αποτελέσματα όπου μια άλλη εθνοτική ομάδα είχε μια σημαντική συσχέτιση για το ίδιο αλληλόμορφο στην ίδια μελέτη. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 1 για όλα τα ζεύγη συγκρίσεις μεταξύ των εθνοτικών ομάδων στο εσωτερικό κάθε SNP? τα διαθέσιμα στοιχεία για τις 82 μοναδικές παραλλαγές που αξιολογούνται στην παρούσα ανάλυση επέτρεψε 123 ζεύγη συγκρίσεις. Διαφωνία μεταξύ των πληθυσμών από την παρουσία ενός σημαντικού σωματείου είναι πιθανώς λόγω της μη σημαντικής μελέτης που underpowered. Πράγματι, εντός των 80 συγκρίσεων μεταξύ των εθνοτικών ομάδων όπου μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε σε τουλάχιστον ένα πληθυσμό, 39 συγκρίσεις (49%) ήταν μικρής ισχύος για να επικυρώσει το σημαντικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, στις 41 συγκρίσεις μεταξύ των εθνοτικών ομάδων που ήταν επαρκώς κινούνται για να επικυρώσει το σημαντικό αποτέλεσμα, μόνο το 12% (5/41) των ενώσεων αλληλόμορφο αναπαραχθεί, το 85% των συγκρίσεων σε καλά-powered μελέτες (35/41) δεν έδειξε καμία σημασία για ο σύλλογος στον πληθυσμό επικύρωση. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια σε όλες τις σπούδασε καρκίνους και μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Σε γενικές γραμμές, η συσχέτιση των γενετικών τόπων με τον κίνδυνο καρκίνου που συνήθως δεν αντιγράφονται σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες

Η

Η ετερογένεια της σύνδεσης με Καρκίνο περιστατικό μεταξύ Εθνοτικές Ομάδες

Αν και το μεγαλύτερο μέρος των συσχετίσεων μεταξύ γενετικές παραλλαγές και τον κίνδυνο του καρκίνου που αξιολογήθηκαν στη μελέτη αυτή δεν αναπαράγονται μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, αυτό δεν αποδεικνύει ότι δεν υπάρχει συνοχή του συνεταιρίζεσθαι για αυτές τις παραλλαγές σε όλη την εθνοτικές ομάδες. Πράγματι, μια έρευνα των λόγων πιθανοτήτων και τα διαστήματα εμπιστοσύνης στο σπούδασε τόπους υποδηλώνει ότι η επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου που σχετίζονται με το υπό μελέτη αλληλόμορφα μπορεί συχνά να είναι συνεπής σε εθνικά σύνορα (Σχήμα 2, του πνεύμονα, του στομάχου, του ήπατος και καρκίνο του προστάτη? Εικ. . S1, τον καρκίνο του μαστού? Εικ. S2, ορθοκολικό καρκίνωμα). Αν και σημαντικές διαφορές είναι εμφανείς μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, η κατεύθυνση του συλλόγου είναι συχνά συντηρημένη. Να αξιολογεί αυστηρότερα αυτό, οι διαφορές του λόγου πιθανοτήτων μεταξύ των εθνοτικών ομάδων εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ Breslow-Day με ρύθμιση Tarone του [30], για να διαπιστωθεί αν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Η δοκιμή Breslow-Day αξιολογεί την ομοιογένεια του λόγου πιθανοτήτων σε πίνακες έκτακτης ανάγκης και έχει μια κατά προσέγγιση κατανομή χι-τετράγωνο. Τόποι είχαν αποκλεισθεί αν ελλιπείς αριθμούς υπόθεση και ελέγχου για κάθε εθνοτική ομάδα δεν έχουν αναφερθεί. Μόνο μια μειοψηφία των τόπων παρουσίασαν σημαντική ετερογένεια μεταξύ των εθνοτικών ομάδων (25%, 15/60 SNPs, Πίνακας 2). Υπήρχαν ορισμένες διαφορές μεταξύ των τύπων καρκίνου, με δύο από τα τέσσερα δοκιμάστηκαν τόπους σε γαστρικό καρκίνο που δείχνει σημαντική ετερογένεια, αλλά ο αριθμός των τόπων είναι πολύ μικρό για να προσδιοριστεί στατιστικώς εάν υπάρχει μια ουσιαστική διαφορά σε ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων καρκίνων. Με εξαίρεση τον καρκίνο του στομάχου, του θέσεις που παρουσιάζουν σημαντική ανομοιογένεια ήταν η μειοψηφία, που κυμαίνονται από 8% (καρκίνος του παχέος εντέρου) έως 40% (καρκίνος του προστάτη). Εάν η ανάλυση περιορίζεται ώστε να περιλαμβάνει μόνο στοιχεία από πληθυσμούς όπου ένα σημαντικό αποτέλεσμα βρέθηκε και η μελέτη και τροφοδοτείται, παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν, με το 67% (28/42) των τόπων που δείχνει μη σημαντική ετερογένεια μεταξύ των εθνοτικών ομάδων (τα δεδομένα δεν απεικονίζεται). Όπως ανακαλύψεις σημαντικές συσχετίσεις κινδύνου σε μικρούς πληθυσμούς θα μπορούσε να παραποιήσει τα αποτελέσματα, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης με εξαίρεση τους πληθυσμούς ανακάλυψη των οποίων ο αριθμός του συνόλου των συμμετεχόντων ήταν μικρότερη από το 10

ο εκατοστημόριο του συνόλου αυτής της μελέτης (Ν & lt? 548). Τα αποτελέσματα δεν ήταν αισθητά αλλάξει, επηρεάστηκαν πέντε SNPs και ο αριθμός των τόπων που δείχνουν σημαντική ετερογένεια ήταν 26%. Ως εκ τούτου, από το μέτρο αυτό, συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του είναι σε μεγάλο βαθμό συνεπής σε εθνικά σύνορα? μια διαπίστωση συσχέτιση με τον κίνδυνο σε ένα πληθυσμό προβλέπει την κατεύθυνση της ενώσεως του κινδύνου σε άλλη εθνική ομάδα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μας στον πίνακα 1 δείχνουν, αυτό δεν σημαίνει ότι θα πρέπει να αναμένουμε μια σημαντική συσχέτιση σε μία εθνοτική ομάδα να οδηγήσει σε σημαντική αποτέλεσμα σε άλλη εθνική ομάδα.

Τα αποτελέσματα στο εσωτερικό του ήπατος, του στομάχου, του πνεύμονα και του καρκίνου του προστάτη εμφανίζονται. Ή είναι από τους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς που φαίνεται στο μαύρο, της Ασίας στο κόκκινο, της Αφρικής στο πράσινο, και άλλες ομάδες με μπλε χρώμα. Αν και σημαντικά ετερογένεια είναι προφανές, η συσχέτιση με τον κίνδυνο για ένα δείκτη σε μια εθνοτική ομάδα φαίνεται να προβλέψει την κατεύθυνση της σύνδεσης με τις άλλες εθνοτικές ομάδες, όπως υποστηρίζεται από τη δοκιμή για ετερογένεια. Παρόμοιες οικόπεδα για καρκίνο του μαστού και του παχέος εντέρου που δίδονται στο σχήμα S1 και S2, αντίστοιχα.

Η

Ανισορροπία Σύνδεσης Ανάλυση

Για χώρους της διακύμανσης με τη διαφωνία μεταξύ των εθνοτικών ομάδων (όπως ορίζεται με σημαντικά αποτελέσματα πρόβλεψη αυξημένη ή μειωμένη κίνδυνο για το ίδιο αλληλόμορφο, ή σημαντικά αποτελέσματα σε μια ομάδα, αλλά μη σημαντική ακόμη κινούνται ανάλυση σε μια άλλη ομάδα), ανισορροπία σύνδεσης (LD) ανάλυση διεξήχθη. πρότυπα LD μεταξύ των εθνοτικών ομάδων εντός μιας περιοχής 50 χιλιάδων βάσεων σε κάθε πλευρά της θέσεως του ενδιαφέροντος συγκρίθηκαν. Κοιτάζοντας τις περιπτώσεις που είχαν τουλάχιστον 20 ζεύγη SNP διαθέσιμα για ανάλυση LD σε αυτή την περιοχή, το 62% των τόπων έδειξαν σημαντικές διαφορές στην r

2 SNPs σε σύγκριση με τον ελεγμένο παραλλαγή μεταξύ των εθνοτικών ομάδων και το 23% των τόπων παρουσίασαν σημαντική διαφωνία μεταξύ των εθνοτικών ομάδων στην αναλογία πιθανοτήτων, όπως αξιολογείται με τεστ az τη διαφορά στις αναλογίες πιθανοτήτων (Πίνακας 3). Ένα γραμμικό μικτό μοντέλο για τη συμφωνία αυτών των δοκιμών έδειξαν σημαντική συσχέτιση (p = 0,013). Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι η συμφωνία ή μεταξύ διαφορετικών εθνικών ομάδων συνδέεται με την συγκριτική μεταβολή στη γύρω δομή του γονιδιώματος. Αυτό πιθανόν αντανακλά το γεγονός ότι σε διατηρημένες περιοχές η σύνδεση μεταξύ του δοκιμαστεί δείκτη και πραγματική αλληλόμορφο κινδύνου παραμένουν σφιχτά.

Η

Συζήτηση

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το εθνικό υπόβαθρο συνήθως παίζει σημαντικό ρόλο στον επηρεασμό της συσχέτιση μεταξύ ενός υποθετικού δείκτη κινδύνου και του κινδύνου καρκίνου. Σε μια έρευνα των μελετών που περιλαμβάνει 96 του κινδύνου: οι ενώσεις παραλλαγή (82 μοναδικά αλληλόμορφα) σε έξι καρκίνους αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ της ευαισθησίας του καρκίνου και αλληλόμορφες παραλλαγές, διαπιστώσαμε ότι ένα σημαντικό αποτέλεσμα σε μία εθνοτική ομάδα ήταν συνήθως δεν επαναλήψιμη σε άλλες εθνότητες σε καλά-powered σπουδές. Αυτό είναι συνεπές με άλλες μελέτες [23], [24], [35], αν και αυτό είναι το πρώτο μεγάλο επανεξέταση να επικεντρωθεί στις ενώσεις κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Είτε κλινικές μελέτες θα πρέπει να αναμένεται να επικυρώσει έχει αποτελέσει το αντικείμενο του ενδιαφέροντος των καθυστερήσεων [36], και υπάρχουν πολλοί λόγοι για τους οποίους ένα αποτέλεσμα μπορεί να αποτύχει να αναπαράγουν. Μια υπόθεση που αρχικά διασκεδάσει ήταν ότι η ανεπαρκής αριθμοί περίπτωση για σπάνια αλληλόμορφα θα αντιπροσωπεύουν την πλειοψηφία των διαφορετικών αποτελεσμάτων. Ωστόσο, η υπόθεση αυτή δεν υποστηρίχθηκε, περιορίζοντας την ανάλυση σε καλά-powered μελέτες εξακολουθούν είδα ότι οι περισσότερες ενώσεις μεταξύ των παραλλαγών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου δεν αντιγράφονται σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Ωστόσο, μπορούμε επίσης είδαμε ότι οι περισσότεροι τόποι εμφάνισαν συνέπεια στην ένωσή τους με τον κίνδυνο, οι περισσότεροι τόποι δεν είχαν στατιστικά σημαντική ετερογένεια στην Ή είναι μεταξύ των μελέτησε εθνοτικές ομάδες. Αυτά τα αποτελέσματα δεν είναι αντιφατικές, αλλά η διάκριση είναι σημαντική για την κατανόηση των περίπλοκων τρόπους ότι οι εθνοτικές διαφορές μπορούν να επηρεάσουν τις κλινικές μελέτες. Η δοκιμή για την ετερογένεια δείχνει ότι η βασική επίπτωση βιολογική του site της γενετικής ποικιλομορφίας μπορεί συχνά να μοιράζονται σε όλη εθνικά σύνορα. Από την άλλη πλευρά, η ισχύς αναλύσεις δείχνουν ότι, παρά την εν λόγω υποθετικώς κοινόχρηστο βιολογία, αναπαράγοντας ένα αποτέλεσμα βρέθηκε σε μία εθνική ομάδα μπορεί να είναι δύσκολο να επιτευχθεί σε μια άλλη ομάδα. Ως εκ τούτου, αν και μια βασική βιολογική επίδραση μπορεί να διατηρηθεί, εισφορές των δοκιμάζεται αλληλόμορφα »στον κίνδυνο καρκίνου φαίνεται να περιλαμβάνει παράγοντες εγγενώς διακριτές μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. Αυτοί οι παράγοντες είναι πιθανό να συγχύσει προσπάθειες να μεταφράσουν χρησιμότητα ενός δείκτη από μία εθνοτική ομάδα σε άλλη, εκτός επαρκώς φιλοξενηθούν.

Η αιτία της διαφορετικής σύνδεσης για έναν δείκτη μεταξύ των εθνοτικών ομάδων θα μπορούσε να οφείλεται είτε τα αλληλόμορφα κινδύνου είναι που συνδέονται με την πραγματική αλληλόμορφο αιτιολογικός με διαφορετικές δυνάμεις μεταξύ των ομάδων, το αλληλόμορφο που ενεργούν με διαφορετικούς τρόπους σε όλη εθνικά σύνορα στο πώς αυτή επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ή διαφορετικά αλληλεπιδράσεις μεταξύ του αλληλόμορφου κινδύνου με περιβαλλοντικά ή άλλα γενετικά στοιχεία που ποικίλουν μεταξύ των πληθυσμών. Παρουσιάζουμε αποδείξεις ότι γενετική σύνδεση φαίνεται να είναι ένας ισχυρός παράγοντας στην εξήγηση της διαφορετικής σύνδεσης μεταξύ δείκτη και του κινδύνου για πολλές από τις εξετασθείσες αλληλόμορφα, συμφωνεί με ευρήματα σε άλλες μελέτες [23]. Αυτό δεν σημαίνει ότι οι γενετικές αλληλεπιδράσεις του περιβάλλοντος και υψηλότερο επίπεδο δεν συμβάλλουν στην ενδο-εθνοτική πολυμορφία. Αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν ότι, όταν προσπαθούν να μεταφράσουν τα αποτελέσματα της γενετικής σύνδεσης από μια εθνοτική ομάδα στην άλλη, επικύρωση στο πλαίσιο όλων των εθνοτικών ομάδων ενδιαφέροντος είναι ζωτικής σημασίας και οι προσπάθειες για τον εντοπισμό αιτιώδους γενετικούς τόπους ή συνδέονται στενά με γενετικούς τόπους θα βελτιωθεί η διατήρηση σε όλη εθνικά σύνορα.

τα αποτελέσματα που αναφέρονται εδώ δείχνουν ότι η σύνδεση μεταξύ χρησιμοποιούνται ευρέως ή μελέτησαν τον καρκίνο κινδυνεύει δείκτες σε καθορισμένες θέσεις κινδύνου είναι συχνά ανεπαρκώς συνδεδεμένη με τις πραγματικές αλληλόμορφα κινδύνου. Χρησιμοποιώντας αυτή τη γενετική ποικιλότητα μεταξύ των πληθυσμών μπορεί επομένως να επιτρέψει την καλύτερη χαρτογράφηση αυτών αλήθεια αλληλόμορφα κινδύνου. Όπως δομή LD έχει αποδειχθεί να ποικίλλει μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, μελέτες αξιολόγησης πολλών εθνοτικών ομάδων μπορεί να βοηθήσει σε μεγάλο βαθμό αυτά τα είδη των προσπαθειών [37]. Αλληλόμορφη παραλλαγή σε υψηλή LD με ένα δείκτη που συνδέεται με κίνδυνο σε μια μελέτη πληθυσμού χρησιμεύει ως υποψηφίων των πιθανών αλληλόμορφα κινδύνου που πρέπει να αξιολογηθούν στο δείκτη εθνικής ομάδας και έχουν δοκιμαστεί ακόμη πληθυσμούς. Για παράδειγμα, λεπτή χαρτογράφηση της Ασίας, Ευρώπης και Αφρικής-Αμερικανών σε μια FGFR2 που σχετίζονται αλληλόμορφο στον καρκίνο του μαστού οδήγησε σε καλύτερο ορισμό της περιοχής κινδύνου [38]. Σε αυτό το πλαίσιο, οι διαφορές σύνδεσης μεταξύ των εθνοτικών πληθυσμών μπορεί να είναι χρήσιμη για τον διορισμό των SNPs που είναι πιο στενά συνδεδεμένη με την πραγματική λειτουργική SNP. Ως εκ τούτου, SNPs σε υψηλή LD με το δείκτη δοκιμαστεί κινδύνου στην εθνική ομάδα με την σημαντική συσχέτιση, αλλά πιο χαλαρά συνδεδεμένο στην ομάδα με ένα μη-σημαντική συσχέτιση μπορεί να υποδεικνύει τις περιοχές όπου η πραγματική λειτουργική SNP κατοικεί. Ως παράδειγμα, στο σχήμα 3 δείχνουμε παραδείγματα από μαστού (Εικ. 3Α) και το παχύ έντερο (Σχ. 3Β) καρκίνους. Σε κάθε περίπτωση, SNPs με έναν πιο συνεπή συσχέτιση με τον καρκίνο σε όλη εθνικά σύνορα βρέθηκαν σε περιοχές κοντά στην αρχική δοκιμή δείκτες. Συνεχίζεται λεπτή χαρτογράφηση των παραλλαγών, και την αυξημένη αναφορά όλων των αποτελεσμάτων από GWAS (όχι μόνο οι δείκτες που πληρούν τα διορθωμένα επίπεδα σημαντικότητας που απαιτούνται για την αναγνώριση νέων δεικτών) θα επιταχύνει σημαντικά τη δυνατότητα να χρησιμοποιούν τις πληροφορίες αυτές για να εντοπίσει τους δείκτες κινδύνου που μεταφράζεται σε όλη την εθνικά σύνορα.

Μαύρο τρίγωνα αντιπροσωπεύουν ένα SNP που εμφάνισαν σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο σε ένα πληθυσμό και μη σημαντική συσχέτιση σε μια διαφορετική εθνοτική ομάδα. Γκρι τρίγωνα είναι SNPs που συνδέονται στενά με αυτό το δείκτη του πληθυσμού με σημαντική συσχέτιση, αλλά πιο χαλαρά συνδεδεμένο στο μη σημαντικό πληθυσμό. Λευκά τρίγωνα είναι SNPs πολύ κοντά σε αυτό το νέο υποψήφιο περιοχή με μια μετρημένη σχέση με το αποτέλεσμα.