Οι

Αφηρημένο

φαρμάκων Platinum και αναστολείς PARP ( «PARPis») θεωρείται ότι είναι αποτελεσματική στην BRCA-συνδέονται καρκίνους με μειωμένη επιδιόρθωση του DNA. Αυτοί οι παράγοντες προκαλούν στασιμότητα και κατέρρευσε πιρούνια αντιγραφής και να δημιουργήσουν δίκλωνα σπασίματα αποτελεσματικά στην απουσία μηχανισμών επισκευής, με αποτέλεσμα τη σύλληψη του κυτταρικού κύκλου και η επαγωγή του κυτταρικού θανάτου. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει αποτυχία αυτών των χημειοθεραπευτικών παραγόντων λόγω αναδυόμενες αντοχής φαρμάκου. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει ένα μοντέλο στοχαστικής BRCA-σχετίζεται εξέλιξη του καρκίνου στο οποίο υπάρχουν τέσσερις πληθυσμούς καρκινικών: εκείνοι με (i) λειτουργική BRCA, (ii) δυσλειτουργικής BRCA, (iii) λειτουργική BRCA και πλεονέκτημα ανάπτυξης, και (iv ) δυσλειτουργικές BRCA και ένα πλεονέκτημα ανάπτυξης. Αυτές οι τέσσερις πληθυσμούς καρκινικών επεκταθεί από ένα καρκινικό κύτταρο με φυσιολογική λειτουργία επισκευή μέχρις ότου ο συνολικός αριθμός των κυττάρων φθάνει ένα ανιχνεύσιμο ποσό. Εμείς προέρχεται φόρμουλες για την πιθανότητα και την αναμενόμενη αριθμοί κάθε πληθυσμού κατά τη στιγμή της ανίχνευσης. Επιπλέον, επεκτείναμε το μοντέλο για να εξετάσει τη δυναμική του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα αποτελέσματα από το μοντέλο επικυρώθηκαν και έδειξε καλή συμφωνία με τις κλινικές και πειραματικές αποδείξεις σε καρκίνους BRCA-συνδέονται. Με βάση το μοντέλο, διερευνήσαμε συνθήκες στις οποίες η αντίσταση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είτε από μια προϋπάρχουσα ανθεκτικών στα φάρμακα πληθυσμό ή

de novo

πληθυσμού, λόγω δευτερογενούς μεταλλάξεις. Τέλος, βρήκαμε ότι τα φάρμακα λευκόχρυσου και PARPis ήταν αποτελεσματικές εάν (i) BRCA αδρανοποίηση είναι παρόν, (ii) ο καρκίνος διαγνώστηκε νωρίς, και (iii) την ανάπτυξη του όγκου είναι ταχεία. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι διαφορετικοί τύποι των καρκίνων έχουν προτιμησιακό τρόπο απόκτησης ανθεκτικότητας στα φάρμακα πλατίνα και PARPis σύμφωνα με την ανάπτυξή τους και μεταλλάξεων χαρακτηριστικά

Παράθεση:. Yamamoto KN, Hirota K, Takeda S, Haeno Η (2014) εξέλιξη των προϋπαρχόντων έναντι επίκτητη αντοχή σε Platinum Ναρκωτικών και αναστολείς PARP στον BRCA-Associated καρκίνοι. PLoS ONE 9 (8): e105724. doi: 10.1371 /journal.pone.0105724

Επιμέλεια: Peiwen Φέι, Πανεπιστήμιο της Χαβάης Cancer Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 του Μάρτη 2014? Αποδεκτές: 23 Ιουλίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 26 Αυγ, 2014

Copyright: © 2014 Yamamoto et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα δεδομένα που περιέχονται μέσα στο χαρτί

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Μοντελοποίηση Έργου Aihara Καινοτόμες Μαθηματική, την Ιαπωνία Εταιρείας για την Προώθηση της Επιστήμης (JSPs) μέσω του «Προγράμματος Χρηματοδότησης για το World-Leading Innovative Ε & amp? D για την Επιστήμη και την Τεχνολογία (πρώτο πρόγραμμα), «ξεκίνησε από το Συμβούλιο Επιστημονικής και Τεχνολογικής Πολιτικής (CSTP) (HH), Grant στο ενισχύσεις για την Επιστημονική Έρευνα για τα καινοτόμα Περιοχές» Stem γήρανση των κυττάρων και Ασθένεια »του Υπουργείου Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας (Νο 26115006) (HH), JSPs KAKENHI Grant Αριθμός 25891019 (HH), 26116518 (KH) και 25281021 (ΚΗ), και JSPs Research Fellowship για Νέους επιστήμονες (PD) (αριθ . 6811) (KNY). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η αδρανοποίηση του BRCA1 ή BRCA2 (BRCA1 /2) θεωρείται ότι είναι ένα σημαντικό βήμα στην ογκογένεση του μαστού και των ωοθηκών [1]. Οι BRCA1 2 μεταλλάξεις /βρήκε επίσης σε μικρό ποσοστό του προστάτη, του παγκρέατος, και της μήτρας ορώδες καρκίνους [2] – [4]. Η απώλεια της λειτουργικής BRCA συνδέεται στενά με τη συχνότητα των BRCA-σχετίζεται καρκίνων, όπως βασικοκυτταρικό-όπως ο καρκίνος του μαστού [5], [6]. Επιπλέον, μεταλλάξεις στο BRCA1 /2 γονίδια οφείλεται σε διάφορους μηχανισμούς, όπως μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής, σωματικές μεταλλάξεις, και επιγενετικές σίγηση, είναι παρόντα στο 33% των δειγμάτων καρκινώματος ωοθηκών [7]. Ωστόσο, έχει επίσης καταστεί προφανές ότι διαλληλικούς απώλεια του άγριου τύπου BRCA δεν απαιτείται για την ογκογένεση σε ορισμένους τύπους καρκίνων του μαστού BRCA-συνδέονται [8] – [10]. Σταθερά, απώλεια της άγριου τύπου BRCA1 δεν είναι το βήμα κινήσεως στην ογκογένεση σε όγκους BRCA-σχετίζεται μαστού [11]. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ένα υψηλό επίπεδο ετερογένειας στην απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ) στον καρκίνο του μαστού με BRCA1 /2 ετεροζυγώτες [12]. Αυτές οι γραμμές των στοιχείων δείχνουν ότι οι καρκίνοι BRCA-συνδέονται υποβάλλονται σε δύο διαφορετικούς τύπους των εξελικτικών τροχιών: ογκογένεση με την απώλεια των δύο αλληλόμορφα BRCA και ογκογένεση με BRCA ετεροζυγωτία. Άλλα γονίδια, όπως ΤΡ53 και PIK3CA, είναι επίσης μεταλλαγμένο σε καρκίνους που σχετίζονται BRCA-[5]. Αυτές οι μεταλλάξεις παρέχουν πλεονεκτήματα ανάπτυξης σε καρκινικά κύτταρα και να οδηγήσετε ογκογένεση [13], [14].

Οι BRCA1 /2 πρωτεΐνες έχουν βασικές λειτουργίες στη διατήρηση χρωμοσωμικές ακεραιότητα κατά την κυτταρική διαίρεση. πιρούνια αντιγραφή του DNA συχνά καθυστερούν ακόμη και κατά τη διάρκεια της κανονικής πολλαπλασιασμό των κυττάρων και μπορεί να παράγει DNA δίκλωνα σπασίματα (DSBs). Αυτές οι DSBs επισκευαστεί από BRCA1 /2 μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HR) σε μια αλάνθαστη τρόπο [15]. Χωρίς λειτουργική BRCA1 /2, οι οδοί επιδιόρθωσης επιρρεπής σε λάθη διεγείρονται επιλεκτικά, προκαλώντας γενετική αστάθεια [16], [17]. Τέτοια γενετική αστάθεια δεν παρέχει πλεονεκτήματα ανάπτυξης σε κύτταρα, αλλά επιταχύνει τη διαδικασία της γενετικής παραλλαγής που κινεί την καρκινογένεση με διέγερση επιπλέον μεταλλακτικά γεγονότα [18]. Επιπλέον, οι στατιστικές αναλύσεις έχουν δείξει ότι υπάρχει μια συσχέτιση μεταξύ υψηλής συχνότητας μετάλλαξης και τα γονίδια οδού επιδιόρθωσης DNA, όπως BRCA1 /2 [19].

Επί του παρόντος, η θεραπεία με βάση την πλατίνα είναι ένα σημαντικό επιλογή για BRCA1 /2 -mutated όγκους, όπως ο καρκίνος των ωοθηκών [20]. φάρμακα Platinum, όπως η σισπλατίνη και η καρβοπλατίνη, επάγουν διασταυρώσεις μεταξύ των κλάδων (CIST) αναστέλλοντας την κυτταρική αντιγραφή και μεταγραφή. /2-ανεπαρκή κύτταρα BRCA1 είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες στην ICL επάγουν παράγοντες επειδή οι ICLs επισκευαστεί μέσω ενός Fanconi αναιμία /BRCA μονοπάτι [21]. Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών BRCA-βλαστικής γραμμής μεταλλάξεις δείχνουν ευνοϊκή αποκρίσεων σε φάρμακα λευκοχρύσου [7], [22], [23]. Επιπλέον, πολυ ADP-ριβόζη πολυμεράση (PARP) αναστολείς (PARPis) έχουν κερδίσει την προσοχή και αποτελεσματικά φάρμακα για BRCA-μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου [24]. PARPis αφήσει μονής αλυσίδας (SSB,) επιδιορθώθηκε και επάγουν DSBs. Τα καρκινικά κύτταρα ανεπαρκή σε BRCA1 /2 δεν είναι σε θέση να διατηρούν την γονιδιωματική ακεραιότητα παρουσία ενός μεγάλου αριθμού DSBs, με αποτέλεσμα κυτταρικό θάνατο μέσω ενός συνθετικού θανατηφόρο αποτέλεσμα. Τα κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις BRCA είναι μέχρι 1000 φορές πιο ευαίσθητη σε PARPis από τα κύτταρα άγριου τύπου [25]. Τέλος, πολλαπλές PARPis βρίσκονται σήμερα σε κλινική ανάπτυξη για καρκίνους ανεπάρκεια στην οδό της αναιμίας Fanconi /BRCA [24]

Ωστόσο, η χημειοθεραπεία με φάρμακα λευκόχρυσου ή PARPis συχνά αποτυγχάνει λόγω της εμφάνισης αντοχής.? Πράγματι, οι περισσότεροι ασθενείς τελικά θα έχουν ανθεκτική νόσο [20], [24]. Αρκετοί μηχανισμοί αντίστασης στα φάρμακα λευκόχρυσου έχουν ταυτοποιηθεί: (i) μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες μεταφοράς κυτταρικής μεμβράνης μειώνουν την πρόσληψη του φαρμάκου, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις πλατίνας, (ii) μεταλλάξεις στις οδούς αποπτωτικής σηματοδότησης εμποδίζει ένα κύτταρο από την επαγωγή κυτταρικού θανάτου, και ( iii) πίσω μεταλλάξεις σε άγριου τύπου BRCA1 /2 αποτέλεσμα στο αναπαλαιωμένο ικανότητα να επισκευάσει βλάβη του DNA που δημιουργείται από τα φάρμακα λευκόχρυσου [26], [27]. Κλινικές μελέτες έχουν επίσης εντοπίσει ένα σημαντικό μηχανισμό αντίστασης σε PARPis, στην οποία δευτεροβάθμια μεταλλάξεις αποκαταστήσει τη λειτουργία των γονιδίων BRCA [28] – [30].

Ανθεκτικό μεταλλάξεις μπορούν να προκύψουν είτε πριν είτε κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Από τη μία πλευρά, ανθεκτικά κύτταρα μπορεί να προϋπάρχουν σε έναν όγκο πριν από τη θεραπεία και να επεκτείνουν υπό επιλεκτική πίεση μετά την έναρξη της θεραπείας. Πράγματι, έχει δειχθεί ότι η πλατίνα ευαίσθητα και ανθεκτικών κυττάρων είχαν κοινό πρόγονο κατά τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης του όγκου [31]. Από την άλλη πλευρά, ανθεκτικών κυττάρων μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα των νέων μεταλλάξεων κατά την διάρκεια της θεραπείας και να επεκταθεί κάτω από την εκλεκτική πίεση της θεραπείας. Η απόκτηση δευτερεύουσας μεταλλάξεων έχει παρατηρηθεί με πλατίνα ναρκωτικών και τη θεραπεία PARPi [27], [28]. Επειδή η εμφάνιση τέτοιων αντίσταση οδηγεί σε αποτυχία της θεραπείας, είναι σημαντικό να διερευνήσει τις συνθήκες στις οποίες υπάρχουν ανθεκτικά κύτταρα πριν από τη θεραπεία και εμφανίζονται μετά τη θεραπεία.

Μαθηματική έρευνες έχουν δώσει ιδέες για το πώς τα καρκινικά κύτταρα οδηγούν την εξέλιξη και να αποκτήσουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα από τη συσσώρευση μεταλλάξεων. Πρόσφατα, η εμφάνιση των καρκινικών κυττάρων ανθεκτικών σε φάρμακο από μία συγκεκριμένη μετάλλαξη κατά την διάρκεια κλωνική επέκταση πριν από τη θεραπεία θεωρήθηκε [32]. Επιπλέον, εξετάστηκαν επίσης τα εξελικτική δυναμική της έναρξης του καρκίνου του μαστού BRCA1-μεταλλαγμένο, με την παραδοχή ότι ο αριθμός των κυττάρων είναι σταθερή [33]. ανάπτυξη Ο καρκίνος του μαστού που προκαλείται από απενεργοποίηση των γονιδίων καταστολής όγκων των δύο έχει επίσης διερευνηθεί [34]. Στην περίπτωση της εξέλιξης του καρκίνου των ωοθηκών, μια διακλάδωση μοντέλο διεργασίας, αντιπροσωπεύοντας το πρωτογενές, περιτοναϊκή, και μεταστατικό καρκίνο του πληθυσμού, αξιολογήθηκε [35]. Επιπλέον, η εξέλιξη της αντίστασης σε καρκινικά κύτταρα κατά την διάρκεια συνεχούς και παλμικού στρατηγικές χορήγησης προτάθηκε [36]. Ο κίνδυνος που φιλοξενούν πολλούς τύπους αντίστασης κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας που οφείλονται σε διάφορες σημειακές μεταλλάξεις μελετήθηκε σε χρόνια μυελοειδή λευχαιμία [37]. Επιπλέον, ο αναμενόμενος αριθμός των μεταλλάξεων που παρέχουν αντίσταση φαρμάκου σε καρκίνο του παχέος εντέρου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο διαδικασίας διακλάδωση [38]. Η μελέτη μας βασίζεται στα θεμέλια της πολλές προηγούμενες θεωρητικές μελέτες σχετικά με τη συσσώρευση μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα [39] – [43].

Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε την εξέλιξη του όγκου μαθηματικά και η εξέλιξη της αντίστασης σε λευκόχρυσο τα ναρκωτικά και PARPis στο BRCA1 /2-μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Έχουμε επικεντρωθεί στις συγκεκριμένες επιπτώσεις που προκαλούνται από την απώλεια των 2 λειτουργίας BRCA1 /, η οποία προσδίδει το (επι) γενετική αστάθεια των καρκινικών κυττάρων. Τα καρκινικά κύτταρα με δυσλειτουργική /2 αποκτούν αυξημένα ποσοστά μετάλλαξης BRCA1 και γίνονται ευαίσθητα στα φάρμακα πλατίνα και PARPis λόγω της ανεπάρκειας των μηχανισμών επιδιόρθωσης χωρίς λάθη.

Κατ ‘αρχάς, έχουμε αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο του BRCA-συνδέονται εξέλιξης του καρκίνου, στην οποία περιλαμβάνονταν δύο τύποι μεταλλάξεων: (i) εκείνες που παρέχουν λειτουργική BRCA1 /2 αδρανοποίηση και (ii) όσοι επιτάχυνση της κυτταρικής ανάπτυξης με την απενεργοποίηση της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Δεύτερον, έχουμε αναπτύξει αναλυτική φόρμουλες για την πιθανότητα και αναμενόμενος αριθμός καρκινικών κυττάρων με (epi) γενετική αστάθεια ή /και ένα πλεονέκτημα ανάπτυξης των κυττάρων κατά τη στιγμή της διάγνωσης και επικυρωμένων καλή συμφωνία μεταξύ αυτών των τύπων και ακριβείς προσομοιώσεις σε υπολογιστή στοχαστικές. Τρίτον, έχουμε επεκταθεί το μοντέλο για να εξετάσει τη δυναμική του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τέταρτον, επιβεβαίωσε ότι τα μοντέλα μας εκπροσωπείται έντονα κλινικά /πειραματικά ευρήματα σε καρκίνους BRCA-συνδέονται. Τέλος, μελετήσαμε τις εξελικτικές πορείες για την απόκτηση ανθεκτικότητας στα φάρμακα κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θα συζητήσουμε τις προϋποθέσεις για την αποτελεσματική θεραπεία με τη χρήση ναρκωτικών πλατίνα και PARPis. Αυτή η μελέτη παρέχει σημαντικές επιπτώσεις για τις εξελικτικές τροχιές των BRCA-συνδέονται εξέλιξης του καρκίνου πριν και κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, ανάλογα με το ρυθμό ανάπτυξης, ρυθμό μετάλλαξης, μέγεθος ανίχνευσης, και τα αποτελέσματα της θεραπείας.

Μοντέλα

Κλονική επέκταση των δύο διαφορετικών τύπων μεταλλάξεων πριν από τη διάγνωση

πρώτα περιγράφουν ένα μαθηματικό μοντέλο του BRCA-σχετίζεται εξέλιξης του καρκίνου πριν από τη διάγνωση, την εξέταση μιας εκθετικά αυξανόμενο πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων που προέρχονται από ένα μόνο κύτταρο ογκογενή (Σχ. 1Α ). Σε αυτή τη μελέτη, υποθέτουμε δύο διαφορετικούς τύπους μεταλλάξεων: η μία διευκολύνει (epi) γενετικές μεταλλάξεις λόγω της απενεργοποίησης της λειτουργίας BRCA, και η άλλη επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου από την απορρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Στον καρκίνο του BRCA-συνδέονται, μεταβολές στα γονίδια, όπως TP53 και PIK3CA είναι υποψήφιοι για το τελευταίο [5].

(Α) Θεωρούμε ένα εκθετικά αυξανόμενο πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων ξεκινώντας από ένα και μόνο κύτταρο που έχει τη δυνατότητα μετάλλαξης στόχους εντός δύο περιοχές του γονιδιώματος. Υπάρχουν δύο τύποι των μεταλλάξεων: η μία διευκολύνει (EPI) γενετικές μεταλλάξεις σε ποσοστό

u

1 και η άλλη επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου σε ποσοστά

u

2 και

u

3. Τα καρκινικά κύτταρα με λειτουργική BRCA και μια άθικτη περιοχή-στόχο μετάλλαξης για την επιτάχυνση ρυθμών ανάπτυξης που ονομάζεται τύπου-0. Τα κύτταρα με δυσλειτουργική BRCA και μια άθικτη περιοχή-στόχο μετάλλαξης για την επιτάχυνση ρυθμών ανάπτυξης που ονομάζεται τύπου-1. Τα κύτταρα που φέρουν μετάλλαξη που επιταχύνει ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου που ονομάζονται κύτταρα τύπου-2. Τύπου-1 και -2 κύτταρα προκύπτουν από τύπου 0 κύτταρα σε ποσοστά μετάλλαξης

u

1 και

u

2, αντίστοιχα. Τα κύτταρα που φιλοξενούν τα δύο είδη μεταλλάξεων που ονομάζεται τύπου-3 κύτταρα. Τύπος-3 κύτταρα προκύπτουν από κάθε τύπου 1 ή -2 κύτταρα σε ρυθμούς μετάλλαξης

u

3 και

u

1, αντίστοιχα. Οι ρυθμοί ανάπτυξης και το θάνατο του τύπου 0 και -1 κύτταρα είναι

r

και

d

, και εκείνες του τύπου-2 και -3 κύτταρα είναι

μια

και

β

, αντίστοιχα. Μόλις ο συνολικός αριθμός των κυττάρων φθάνει ένα ορισμένο μέγεθος,

M

, ο καρκίνος έχει διαγνωστεί. (Β) να εξετάσει την κατάσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δύο πληθυσμοί (τύπου 4 και -5 κύτταρα) προστίθενται στο μοντέλο. Τύπου 4 και -5 κύτταρα προκύπτουν πρόσφατα από τύπου-1 και -3 κύτταρα, αντίστοιχα, σε ποσοστό

u

4 και είναι ανθεκτικά στα φάρμακα και πλατίνα PARPis μετά τη θεραπεία. Οι ρυθμοί ανάπτυξης και το θάνατο του τύπου 4 κύτταρα είναι

r

και

d

, και εκείνων του τύπου 5-κύτταρα είναι

μια

και

β

, αντίστοιχα. Οι αρχικοί αριθμοί σε κάθε τύπο του πληθυσμού κατά τη διάγνωση υπολογίστηκε από τις αναλυτικές εξισώσεις που προέρχονται στην Εξ. (S12), η Εξ. (S13), και η Εξ. (S22). Υποθέτουμε ότι ούτε τύπου-4, ούτε -5 κύτταρα υφίστανται κατά το χρόνο της αρχικής θεραπείας. Οι μειωμένοι συντελεστές ανάπτυξης του φαρμάκου, ευαίσθητα και ανθεκτικών κυττάρων που προκαλείται από φαρμακευτικές αγωγές δίνονται από το

γ

και

η

, αντίστοιχα. Μόλις ο συνολικός αριθμός των κυττάρων φθάσει ένα ορισμένο μέγεθος (1,1

Μ

), ο καρκίνος θεωρείται ότι έχει υποτροπιάσει.

Η

Τα καρκινικά κύτταρα με λειτουργική BRCA και ένα άθικτο στόχο για την επιτάχυνση ρυθμού ανάπτυξης αναφέρονται ως τύπου 0 κύτταρα. Κατά τη διάρκεια της κλωνική επέκταση, μπορούν να οδηγήσουν σε κύτταρα που φιλοξενούν είτε από τις δύο μεταλλάξεις (σχ. 1Α). Κύτταρα με αδρανοποιημένο BRCA είναι τύπου-1 κύτταρα, τα οποία έχουν υψηλότερα ποσοστά μετάλλαξης από εκείνες του τύπου 0 κύτταρα λόγω μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA τους επιρρεπής σε λάθη και (epi) γενετική αστάθεια. Κύτταρα που φέρουν μια μετάλλαξη που επιταχύνει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου είναι κύτταρα τύπου-2, που αναπτύσσονται ταχύτερα από ό, τι τύπου 0 ή -1 κύτταρα. Τύπου-1 και -2 κύτταρα μπορεί να οδηγήσουν σε κύτταρα που φιλοξενούν και τους δύο τύπους μεταλλάξεων, που αναφέρεται ως τύπος-3 κύτταρα. Ο όρος «μετάλλαξη» εδώ χρησιμοποιείται συλλογικά για να συμπεριλάβει σημειακές μεταλλάξεις, εισαγωγές, απαλοιφές, αναστροφές, μετατοπίσεις, απώλεια ετεροζυγωτίας, και άλλες γενετικές ανωμαλίες που μπορούν να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια μιας κυτταρικής διαίρεσης.

Κάθε τύπος πληθυσμού ακολουθεί μια συνεχούς χρόνου διαδικασία διακλάδωσης. Οι αριθμοί του τύπου 0, -1, -2, και -3 κύτταρα συμβολίζεται ως

w

,

x

,

y

, και

z

, αντίστοιχα. Υποθέτουμε ότι οι ρυθμοί ανάπτυξης και το θάνατο του τύπου 0 είναι οι ίδιες με εκείνες του τύπου 1,

r

και

d

, αντίστοιχα, και εκείνες του τύπου 2 είναι τα ίδια όπως εκείνα του τύπου 3,

μια

και

β

. Αυτή η υπόθεση βασίζεται σε πειραματικές παρατηρήσεις ότι η απενεργοποίηση της λειτουργίας BRCA δεν έχει μεγάλη επίδραση στην ανάπτυξη του όγκου [44]. Υποθέτουμε ότι ο τύπος-2 και -3 κύτταρα έχουν υψηλότερα καθαρά ρυθμούς ανάπτυξης από ό, τι τύπου 0 και -1 κύτταρα (

μια

–

β

& gt?

r

–

δ

), δεδομένου ότι έχουν μια επιπλέον μετάλλαξη που επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου. Τα ποσοστά της μετάλλαξης (i) από τύπου 0 να -1 κύτταρα και από τον τύπο-2 για να -3 κύτταρα, (ii) από τύπου 0 να -2 κύτταρα, και (iii) από τον τύπο-1 για να -3 κύτταρα είναι συμβολίζεται με

u

,

u

u

3, αντίστοιχα.

η ανάπτυξη του όγκου αρχίζει

1

2, και από ένα μόνο είδος-0 κυττάρων,

w

= 1,

x

= 0,

y

= 0,

z

= 0. σε μια σύντομο χρονικό διάστημα, ένα από τα ακόλουθα γεγονότα συμβεί: (i) την κυτταρική διαίρεση χωρίς μετάλλαξη, (ii) την κυτταρική διαίρεση με μετάλλαξη, (iii) κυτταρικό θάνατο, ή (iv) κανένα μετάβαση. καρκινικά κύτταρα μπορεί να εξαφανιστεί εξαιτίας των διακυμάνσεων στοχαστικών ή μπορεί τελικά να ανιχνευθεί, όταν το συνολικό μέγεθος του πληθυσμού – ο αριθμός άθροισμα του τύπου 0, -1, -2, και -3 κύτταρα – φθάνει σε ένα ορισμένο μέγεθος (βλέπε Υλικά S1 για λεπτομέρειες των προσομοιώσεις σε υπολογιστή).

Αναλυτικές προσεγγίσεις

Ας

P

1,

P

2 και

P

3 είναι οι πιθανότητες που τύπου 1, -2 και -3 κύτταρα, αντίστοιχα, υφίσταται όταν ο συνολικός αριθμός των κυττάρων που φθάνει

Μ

. Σε μια προηγούμενη μελέτη [32], φόρμουλες για

P

1 και

P

2 δόθηκαν ως (1) (2)

Εδώ ., και

στο μοντέλο μας, υπάρχουν δύο διαδρομές για την ανάδειξη του τύπου 3 κύτταρα: είτε μέσω των κυττάρων τύπου 1 ή τύπου 2. Με την εξέταση και τις δύο περιπτώσεις ανεξάρτητα, έχουμε προέρχονται μια φόρμουλα για

P

3 (βλέπε Υλικά S1 για την αναλυτική παραγωγή). Επιπλέον, θεωρούμε τα αναμενόμενα αριθμούς του τύπου-1, -2 και -3 κύτταρα όταν ο συνολικός αριθμός φτάνει

Μ

να είναι

E

1,

E

2 και

E

3, αντίστοιχα (βλέπε Υλικά S1 για τις λεπτομερείς παραγωγές των ποσοτήτων αυτών).

Η εμφάνιση της αντίστασης στα φάρμακα λευκόχρυσου και αναστολείς PARP κατά τη διάρκεια της επεξεργασία

Στη συνέχεια, θα εξεταστεί η δυναμική του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας μετά τη διάγνωση. Τύπου 0 και -2 κύτταρα είναι αρχικά ανθεκτικά στα φάρμακα πλατίνα και PARPis επειδή μπορεί να επισκευάσει ICLs και DNA DSBs που δημιουργούνται από τα ναρκωτικά μέσω ενός ακέραιου Fanconi οδού αναιμία /BRCA. Σε αντίθεση, τύπου-1 και -3 κύτταρα είναι ευαίσθητα στα φάρμακα, λόγω της έλλειψης τέτοιων μηχανισμών επισκευής. Με βάση τις πειραματικές και κλινικές παρατηρήσεις ότι οι δευτερεύουσες μεταλλάξεις σε αντοχή φαρμάκου BRCA απονέμουν να BRCA-ανεπαρκή κύτταρα [26] – [30], προσθέσαμε δύο ανθεκτικών πληθυσμών, που αναφέρεται ως τύπου 4 και -5 κυττάρων (Σχήμα 1Β).. Τύπου 4 και -5 πληθυσμοί προέρχονται από BRCA-ελλειμματικά κύτταρα (δηλαδή, τύπου-1 και -3 κύτταρα, αντίστοιχα). Εμείς δεν θεωρούν τις δευτερογενείς μεταλλάξεις από τύπου 0 ή -2 κύτταρα, επειδή έχουν ήδη οριστεί ως ανθεκτικά κύτταρα. Στη συνέχεια πρόσθεσε δύο παραμέτρους όπως τις επιδράσεις των φαρμάκων: ένα μειώνει τα ποσοστά αύξησης σε ευαίσθητους πληθυσμούς από

γ

, και το άλλο μειώνει τα ποσοστά αύξησης των ανθεκτικών πληθυσμών από

η

. Σε αυτή τη μελέτη, υποθέτουμε ότι η καταστολή της ανάπτυξης του όγκου από φάρμακα επιτυγχάνεται με μείωση του ρυθμού ανάπτυξης και όχι από μία αύξηση στο ποσοστό θανάτου. Θεωρήσαμε επίσης ότι η θεραπεία θα μπορούσε να μειώσει τα ποσοστά αύξησης των ανθεκτικών κυττάρων, αλλά τουλάχιστον ένα ανθεκτικό είδος μπορεί να αυξηθούν σε αριθμό, ακόμη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Με βάση το μοντέλο που περιγράφηκε παραπάνω, μελετήσαμε τη σύνθεση του πληθυσμού των κυττάρων σε υποτροπή και τα χρονικά διαστήματα επανάληψη τη διάρκεια της θεραπείας. Εξετάσαμε διάφορους συνδυασμούς συμπτωμάτων της θεραπείας σε ευαίσθητα και ανθεκτικά κύτταρα, δεδομένου ότι τα αποτελέσματα της θεραπείας

in situ

δεν έχουν προσδιοριστεί με σαφήνεια και διαμορφώνονται από φαρμακοκινητική, του όγκου μικρο-περιβάλλον, και άλλους παράγοντες [20]. Μόλις προσδιορίζεται κάθε τιμή παραμέτρου, οι αναμενόμενες αριθμοί κάθε πληθυσμού κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να υπολογιστεί με χρήση αναλυτικών εξισώσεων (Εξ. (S12), η Εξ. (S13), και η Εξ. (S22)). Ούτε τύπου 4, ούτε -5 κύτταρα υφίστανται κατά το χρόνο της αρχικής θεραπείας. Οι προσομοιώσεις σταμάτησε όταν ο συνολικός αριθμός των κυττάρων που υπερβαίνει το 110% του μεγέθους ανίχνευσης,

Μ

, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η οποία αντιπροσωπεύει υποτροπή (βλέπε Υλικά S1 για μια λεπτομερή περιγραφή των προσομοιώσεις σε υπολογιστή).

Αποτελέσματα

πιθανότητες ύπαρξη και αναμένεται ο αριθμός των κάθε κυτταρικού πληθυσμού κατά τη διάγνωση

σε αυτό το τμήμα, ερευνήσαμε την ακρίβεια των τύπων για τις πιθανότητες ύπαρξης, καθώς και τα αναμενόμενα αριθμούς του κάθε πληθυσμού σε διάγνωση και την εξάρτησή τους από κάθε παράμετρο. Αξιολογήσαμε την προσαρμογή μεταξύ των προβλέψεων χρησιμοποιώντας τους τύπους και τα αποτελέσματα από τις προσομοιώσεις στοχαστική υπολογιστή, περιγράφεται στο Υλικά S1.

Πρώτον, η ακρίβεια των τύπων ύπαρξη πιθανότητας και τα αναμενόμενα αριθμούς τύπου-1, -2 και -3 κύτταρα σε διάγνωση (Σχ. 2, 3, S1-S4) αξιολογήθηκαν. Η Εξ. (1), η Εξ. (2), η Εξ. (S11), η Εξ. (S12), η Εξ. (S13), και η Εξ. (S22) τύπους προβλεφθεί με ακρίβεια τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων στοχαστικών υπολογιστή. Στη συνέχεια, ελέγξαμε την ακρίβεια των τύπων με μεγάλες

u

1 και

u

2 (Εικ. S5, S6). Η Εξ. (1), η Εξ. (2) και Εξ. (S11) τύπους προβλεφθεί με ακρίβεια τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων στοχαστικών υπολογιστή, με τις εξαιρέσεις του

P

2 με μεγάλες

u

1 και

P

1 με μεγάλα

u

2 (Σχ. S5B, S6a). Αυτές οι διαφορές προέκυψαν επειδή αγνόησε τις επιπτώσεις του

u

1 και

u

2 στην παραγωγή του

P

2 και

P

1, αντίστοιχα. Ωστόσο, όταν το

u

1 ή

u

2 είναι μεγάλη, τύπου 2 ή -1 κύτταρα, αντίστοιχα, να γίνουν ήσσονος σημασίας παραστάσεις του συνολικού πληθυσμού. Έτσι, αυτή η ασυνέπεια έχει μικρή επίδραση στις αναμενόμενες αριθμούς κάθε τύπου κυττάρων κατά τη διάγνωση (Εικ. S5, S6).

Η εξάρτηση της πιθανότητας τύπου 3 ύπαρξη των κυττάρων κατά τη διάγνωση σε διάφορες παραμέτρους εμφανίζεται. Οι καμπύλες δείχνουν τις προβλέψεις της αναλυτικής προσέγγισης, η Εξ. (S11), ενώ οι κύκλοι δείχνουν τα αποτελέσματα των άμεσων προσομοιώσεις σε ηλεκτρονικό υπολογιστή (σύστημα S1). Κατ ‘αποκοπή τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στο σχήμα είναι

u

1 =

u

2 = 5.0⋅10

-7,

u

3 = 0.01,

Μ

= 10

6,

r

= 0,2,

μια

= 0,3, και

δ

=

β

= 0,1.

Η

Η εξάρτηση του αναμενόμενου αριθμού των τύπου-3 κύτταρα κατά τη διάγνωση σε διάφορες παραμέτρους εμφανίζεται. Οι καμπύλες δείχνουν τις προβλέψεις της αναλυτικής προσέγγισης, η Εξ. (S22), ενώ οι κύκλοι δείχνουν τα αποτελέσματα των άμεσων προσομοιώσεις σε ηλεκτρονικό υπολογιστή (σύστημα S1). Κατ ‘αποκοπή τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στο σχήμα είναι

u

1 =

u

2 = 5.0⋅10

-7,

u

3 = 0.01,

Μ

= 10

6,

r

= 0,2,

μια

= 0,3, και

δ

=

β

= 0,1.

η

Είμαστε δίπλα διερευνήθηκε η εξάρτηση των τύπων για κάθε παράμετρο. Η πιθανότητα ότι ο τύπος-1 κύτταρα υπήρχε κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

1,

Μ

, και

d

αυξήθηκε, ενώ η πιθανότητα μειώνεται ως

r

αυξηθεί. Δεν άλλαξε από

u

2

u

3,

μια

, ή

β

(Εικ. S1) . Η πιθανότητα ότι ο τύπος-2 κύτταρα υπήρχαν κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

2

Μ

,

d

, και

μια

αυξημένη, ενώ μειώθηκε ως

r

και

β

αυξηθεί. Δεν άλλαξε από

u

1 ή

u

3 (Εικ. S2). Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με αυτά που αναφέρθηκαν προηγουμένως [32]. Η πιθανότητα να υπάρχουν κύτταρα τύπου 3 κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

1,

u

3,

Μ

, και

d

αυξήθηκε, ενώ μειώθηκε ως

r

αυξηθεί. Ήταν ελάχιστα πράγματα έχουν αλλάξει από

u

2

ένα

, ή

β

(Εικ. 2). Ο αναμενόμενος αριθμός των τύπου-1 κύτταρα υπό την προϋπόθεση ότι το είδος-1 κύτταρα υπήρχε κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

1 και

Μ

αυξήθηκαν, ενώ μειώθηκε ως

u

3 αυξηθεί. Δεν άλλαξε σημαντικά από

u

2

r

,

d

,

μια

, ή

β

(Εικ. S3). Ο αναμενόμενος αριθμός των κυττάρων τύπου 2 υπό την προϋπόθεση ότι το είδος-2 κύτταρα υπήρχαν κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

2

Μ

,

d

, και

μια

αυξήθηκαν, ενώ μειώθηκε ως

r

και

β

αυξηθεί. Δεν άλλαξε από

u

1 ή

u

3 (Εικ. S4). Ο αναμενόμενος αριθμός των τύπου-3 κύτταρα υπό την προϋπόθεση ότι το είδος-3 κύτταρα υπήρχε κατά τη διάγνωση αυξηθεί ως

u

1,

u

3,

M

,

d

, και

μια

αυξήθηκαν, ενώ μειώθηκε ως

r

και

β

αυξηθεί. Δεν άλλαξε σημαντικά από

u

2 (Εικ. 3).

Οι αναλογίες των κλινικά σημαντικών πληθυσμών κατά τη διάγνωση

Σε αυτό το τμήμα, ερευνήσαμε οι ακόλουθες τρεις ποσότητες κατά τη διάγνωση: (i) η αναλογία των κυτταρικών τύπων με υψηλούς ρυθμούς ανάπτυξης, (ii) το ποσοστό των πληθυσμών ευαίσθητα σε φάρμακο, και (iii) η αναλογία του τύπου 3-κύτταρα που προέκυψαν από τύπου 1 κύτταρα. Το αποτέλεσμα της θεραπείας κατά του όγκου επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τη σύνθεση ενός όγκου κατά τον χρόνο της θεραπείας. Για παράδειγμα, το ποσοστό των κυτταρικών πληθυσμών με υψηλούς ρυθμούς ανάπτυξης κατά τη διάγνωση αντικατοπτρίζει κακοήθειας του όγκου και έτσι επηρεάζει τον έλεγχο της νόσου με τη θεραπεία. Επιπλέον, το ποσοστό του πληθυσμού ευαίσθητα σε φάρμακο μπορεί να καθορίσει την απόκριση στη θεραπεία, επειδή τα φάρμακα λευκόχρυσου και PARPis είναι αποτελεσματικά μόνο σε τύπους κυττάρων BRCA-ανεπαρκή. Επιπλέον, αν προσδιορίζει την εξελικτική μονοπάτι που οδηγεί σε κακοήθη κύτταρα, θα εμπλέκουν τα κύτταρα του φαρμάκου με στόχευση στην πρόληψη της εξέλιξης του όγκου.

Κατ ‘αρχάς, μελετήθηκε η αναλογία των κυτταρικών πληθυσμών με υψηλούς ρυθμούς ανάπτυξης (δηλαδή, τύπου 2 και -3 κύτταρα) μεταξύ του συνολικού πληθυσμού κατά τη διάγνωση (Σχ. 4Α-C, S7A-Β). Αυτό υπολογίστηκε διαιρώντας το άθροισμα των αναμενόμενων αριθμών τύπου 2 και -3 κύτταρα με τον συνολικό αριθμό,

M

. Οι σχετικοί ρυθμοί αύξησης του τύπου 2 και -3 κύτταρα, σε σύγκριση με τύπου 0 και -1 κύτταρα, δίδεται από (

μια

–

b

) /(

r

–

δ

). Οι αναλογίες του τύπου-2 και -3 κύτταρα αυξάνεται καθώς ο σχετικός ρυθμός ανάπτυξης και οι ρυθμοί μετάλλαξης (

u

1 και

u

2) αυξήθηκε (Σχ. 4Α -C, S7A-Β). Δεύτερον, υπολογίσαμε το ποσοστό των κυτταρικών πληθυσμών ευαίσθητα σε φάρμακο (δηλαδή, τύπου-1 και -3 κύτταρα? Τα Σχ. 4D-F, S7C-D) διαιρώντας το άθροισμα των αναμενόμενων αριθμών τύπου-1 και -3 κύτταρα με ο συνολικός αριθμός,

Μ

. Το ποσοστό αυξάνεται καθώς ο σχετικός ρυθμός ανάπτυξης και

u

1 αυξήθηκε (Σχ. 4D, S7C-D) και, περιέργως, επηρεάστηκε σε μεγάλο βαθμό από το σχετικό ρυθμό ανάπτυξης και

u

1, αλλά όχι από το

u

2 (Σχ. 4D-F, S7C-D). Τρίτον, υπολογίσαμε το ποσοστό του τύπου 3-κύτταρα που προέκυψαν από τύπου-1 κυττάρων σε ένα σύνολο τύπου 3 πληθυσμό (Σχ. 4G-Ι, S7E-F) διαιρώντας τα αναμενόμενα αριθμούς τύπου-3 κύτταρα που προέρχονται από τύπου 1 κύτταρα από τον αναμενόμενο αριθμό τύπου-3 κύτταρα κατά τη διάγνωση. Τύπος-3 κύτταρα αναδύονται από κύτταρα τύπου 1 σε μία ευρεία περιοχή τιμών παραμέτρων εκτός από τις περιπτώσεις όπου ο σχετικός ρυθμός ανάπτυξης είναι χαμηλή και

u

2 είναι μεγάλο (Σχ. 4G-Ι, S7E- ΦΆ). Τέλος, μελετήσαμε αυτές τις τρεις ποσότητες σε περιπτώσεις μικρών

u

3. Οι αναλογίες των κυτταρικών πληθυσμών με υψηλούς ρυθμούς ανάπτυξης και ευαισθησία φαρμάκου μειώθηκε στην περιοχή των μεγάλων

u

1, και η αναλογία του τύπου 3 κύτταρα που προέκυψαν από τύπου 1 κύτταρα μειώθηκε στην περιοχή του μεγάλες

u

2 (Σχ. S8, S9). Οι εξαρτήσεις των ποσοτήτων αυτών στο σχετικό ρυθμό ανάπτυξης και τα ποσοστά μετάλλαξης ήταν παρόμοια με τις περιπτώσεις των μεγάλων

u

3 (Σχ. 4, S7-S9).

(Α -C) Η αναλογία του τύπου 2 και -3 κύτταρα με ένα πλεονέκτημα ανάπτυξης μεταξύ του συνολικού πληθυσμού κατά τη διάγνωση παρουσιάζεται σε ένα μεγάλο εύρος από

u

1,

u

2, και το σχετικό ρυθμό ανάπτυξης του τύπου-2 και -3 κύτταρα με εκείνη του τύπου-0 και -1 κύτταρα είναι (

μια

–

β

) /(

r

–

δ

). (D-F) Η αναλογία του τύπου-1 και -3 (κύτταρα ευαίσθητα σε φάρμακο) μεταξύ του συνολικού πληθυσμού δείχνεται. (G-I) Η αναλογία του τύπου 3 κύτταρα που προκύπτουν από τον τύπο 1-κύτταρα μεταξύ του συνολικού τύπου 3 πληθυσμός δείχνεται. Κάθε πληθυσμός κατά τη διάγνωση ήταν υπολογίζονται βάσει των τύπων, Εξ. (S12), η Εξ. (S13), και η Εξ. (S22). τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στο σχήμα είναι

u

2 = 10

-7,

u

3 = 0.01,

Μ

= 10

6,

r

= 0,2,

μια

= 0,3,

δ

=

β

= 0,1 (πάνελ α, d και G) ,

u

1 = 10

-2 (πίνακας Β, Ε και Η), και

u

1 = 10

-7 (πάνελ C, F και I).

η

Ποσοστό των κάθε κυτταρικό πληθυσμό σε υποτροπή και επανεμφάνιση του χρόνου διαστήματα

στην ενότητα αυτή, διερευνήσαμε τη σύνθεση του κάθε κυτταρικού πληθυσμού σε μια υποτροπή του όγκου και την επανάληψη χρονικά διαστήματα. Δύο σενάρια μπορεί να θεωρηθεί για την ανάπτυξη ανθεκτικών πληθυσμών: (i) ένα

de novo

ανθεκτικό πληθυσμό προκύπτει από τύπου 1 ή -3 κύτταρα μέσω δευτερευουσών μεταλλάξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στη συνέχεια διαστέλλεται, ή (ii) μία ανθεκτική πληθυσμός προϋπάρχει σε έναν πληθυσμό όγκου πριν τη θεραπεία και γίνεται κυρίαρχο υπό επιλεκτική πίεση από το φάρμακο. Η προέλευση του ανθεκτικού πληθυσμού έχει μεγάλη σημασία, διότι το πρόγραμμα θεραπείας που θα παρατείνει καλύτερα το χρόνο έως την υποτροπή αναμένεται να διαφέρουν μεταξύ των δύο σεναρίων. Έτσι, θεωρήσαμε ποιο από τα δύο σενάρια λάβει χώρα κατά προτίμηση σε ένα ευρύ φάσμα των τιμών των παραμέτρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αρχικά, πραγματοποιήσαμε στοχαστικές προσομοιώσεις του μοντέλου μετά τη διάγνωση, όπως περιγράφεται στην ενότητα MODELS (Σχ. 1Β ). Προσδιορίσαμε την σύνθεση του κάθε κυτταρικού πληθυσμού εντός ενός όγκου στον αρχικό χρόνο της θεραπείας με 10 συνδυασμούς παραμέτρων από τις Εξ τύπους. (S12), η Εξ. (S13), και η Εξ. (S22) (Πίνακας 1). Όταν

u

1 είναι μεγάλα, τύπου 3 κύτταρα αποκτήσει δεσπόζουσα θέση (Πίνακας 1Α-D). Η αναλογία του τύπου 3 κύτταρα καθίσταται μεγάλη όσο

M

αυξήσεις (Πίνακας 1Α-D). Όταν

u

1 είναι μικρή, τύπου 0 κύτταρα αποκτήσει δεσπόζουσα θέση (Πίνακας 1 Ε-Ι), και όταν το

u

2 κύτταρα μεγάλα, τύπου 2 αποκτήσει δεσπόζουσα θέση (Πίνακας 1J). Με βάση την αρχική σύνθεση του όγκου, υπολογίστηκε παραπάνω, εκατοντάδες στοχαστικής προσομοίωσης τρέχει χρησιμοποιώντας εφαρμόστηκαν οι ίδιες αρχικές συνθήκες. Για κάθε σύνολο παραμέτρων που αναφέρονται στον Πίνακα 1, εξετάσαμε διάφορες επιδράσεις των φαρμάκων στα ευαίσθητα και ανθεκτικά κύτταρα,

γ

και

η

(Εικ. 5). Οι αριθμοί του κάθε τύπου κυττάρου σε υποτροπή (η στιγμή που ο συνολικός αριθμός τους έφθασε 1.1

Μ

) και ο χρόνος μέχρι την υποτροπή καταγράφηκαν για κάθε διαδρομή, και οι κατά μέσο όρο αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Σχήμα 5. Λαμβάνοντας υπόψη ότι (EPI ) γενετική αστάθεια που προκαλείται από την ανεπάρκεια της οδού επιδιόρθωσης έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα να προκαλούν μεταλλάξεις [19], υποθέσαμε ότι η δευτερεύουσα ρυθμός μετάλλαξης από τύπου 1 και -3 κύτταρα να πληκτρολογήσετε-4 και -5 κυττάρων

u

4 ήταν η ίδια όπως

u

3.

Οι συνθέσεις πληθυσμού κατά τη διάγνωση (το χρόνο της αρχικής θεραπείας) και κατά το χρόνο της επανεμφάνισης μετά την θεραπεία με 60 τα παράμετρος σύνολα παρουσιάζονται στα διαγράμματα πίτας. Οι χρονικές περίοδοι έως την υποτροπή μετά τη θεραπεία εμφανίζονται ως αριθμοί κάτω από τα διαγράμματα πίτας. Ο χρόνος επανάληψης ορίζεται ως το χρονικό σημείο όταν ο συνολικός αριθμός έχει υπερβεί το 10% του αριθμού κατά τη διάγνωση. Κάθε αποτέλεσμα λαμβάνεται από το μέσο όρο πολλές δοκιμές από στοχαστικές προσομοιώσεις του μοντέλου υπό θεραπεία (σύστημα S23).