Αφηρημένο

Εισαγωγή

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC), αλλά η αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί. Ερευνούμε την κατεύθυνση της αιτιώδους συνάφειας μεταξύ της βιταμίνης D και CRC επεκτείνοντας τις συμβατικές προσεγγίσεις για να επιτρέψει πλειοτροπική σχέσεις και με την μοντελοποίηση ρητά μη μετρήσιμους παράγοντες σύγχυσης.

Μέθοδοι

Plasma 25-υδροξυβιταμίνης D (25-OHD) , γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με την 25-OHD και CRC, και άλλες σχετικές πληροφορίες ήταν διαθέσιμες για 2645 άτομα (1057 περιπτώσεις CRC και 1588 έλεγχοι) και περιλαμβάνονται στο μοντέλο. Έχουμε ερευνήσει εάν 25-OHD είναι πιθανό να σχετίζεται αιτιολογικά με CRC, ή αντίστροφα, επιλέγοντας την καλύτερη υπόθεση μοντελοποίηση σύμφωνα με την Bayesian πρόβλεψης σκορ. Εξετάζουμε τη συνοχή για μια σειρά από προκαταλήψεις.

Αποτελέσματα

Μοντέλο σύγκριση έδειξε προτίμηση για την αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της χαμηλής 25-OHD και CRC πάνω από την αντίστροφη αιτιώδη υπόθεση. Αυτό επιβεβαιώθηκε για οπίσθια μέση deviances που λαμβάνονται και για τα δύο μοντέλα (11,5 φυσικό μονάδες log υπέρ του μοντέλου αιτιώδης), καθώς επίσης και για τα κριτήρια πληροφοριών αποκλίνουσα συμπεριφορά (DIC) υπολογίζεται για μια σειρά πριν από διανομές. Συνολικά, τα μοντέλα αγνοώντας κρυμμένο σύγχυσης ή πλειοτροπίας είχαν σημαντικά φτωχότερη DIC βαθμολογίες.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα δείχνουν αιτιώδη σχέση μεταξύ 25-OHD και του παχέος εντέρου, και υποστηρίζουν την ανάγκη για τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες για περαιτέρω επιβεβαιώσεις .

Παράθεση: Zgaga L, Agakov F, Θεοδωράτου Ε, Farrington SM, Tenesa Α, Dunlop MG, et al. (2013) Προσέγγιση Μοντέλο επιλογής προτείνει Αιτιώδης Σύνδεσης μεταξύ 25-βιταμίνης D και του καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (5): e63475. doi: 10.1371 /journal.pone.0063475

Επιμέλεια: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di FIRC Oncologia Molecolare, Ιταλία

Ελήφθη: 23η Ιανουαρίου του 2013? Αποδεκτές: 3 Απρίλη 2013? Δημοσιεύθηκε: May 24, 2013

Copyright: © 2013 Zgaga et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις του προγράμματος χρηματοδότησης από Cancer Research UK (C348 /A12076) και κυβερνήσεων επικεφαλής Γραφείου Scientist Σκωτίας (CZH /4/529). ET χρηματοδοτείται από Cancer Research UK Fellowship (C31250 /A10107). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Δρ Felix Agakov απασχολείται και Διευθύνων Σύμβουλος της Pharmatics Limited – μια εμπορική εταιρεία που ειδικεύεται στην ανάπτυξη προϊόντων λογισμικού και υπηρεσιών με βάση την πιθανολογική μηχανικής μάθησης και υψηλής διαστάσεων στατιστικά στοιχεία. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Το 1980, έγινε η υπόθεση πρώτα ότι η βιταμίνη D είναι ένας προστατευτικός παράγοντας κατά του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) [1]. Έχει συνέχεια, έχει αποδειχθεί ότι η πρόσληψη υψηλότερη βιταμίνης D [2], τα υψηλότερα στον ορό 25-υδροξυβιταμίνης D (25-OHD) [3] και διαμονής σε περιοχές με έντονη ακτινοβολία UVB [4] είναι όλα συνδέονται με χαμηλότερο κίνδυνο CRC και θανάτου από καρκίνο [ ,,,0],5]. Η πλειονότητα των διαθέσιμων στοιχείων προέρχεται από οικολογικά συσχετίσεις ή μελέτες παρατήρησης. Αμερόληπτη προσπάθειες για να διερευνήσει την αιτιότητα σε αυτές τις μελέτες είναι αναξιόπιστα, καθώς ο σχεδιασμός της μελέτης δεν μπορεί εντελώς ληφθεί υπόψη η επίδραση των πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες όπως η παχυσαρκία ή η σωματική δραστηριότητα [6], [7]. Παρ ‘όλα αυτά, πειραματικές μελέτες [8], [9], τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [2], [10] και της εφαρμογής των κριτηρίων του Hill για την αιτιότητα [11], [12] υποστηρίζουν μια πιθανή αιτιώδη ρόλο της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο όγκος της παρατήρησης και

in vitro

αποδεικτικά στοιχεία και η πιθανή μεγάλη σημασία για τη δημόσια υγεία θα πρέπει σύλλογοι να αποδειχθεί αιτιώδης, απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

Εν αναμονή αποτελεσμάτων από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, στατιστικά και μηχανική μάθηση μέθοδοι επιτρέπουν τη διερεύνηση της αιτιότητας σε μελέτες παρατήρησης. Μία τέτοια μέθοδος είναι Μέντελ τυχαιοποίηση (MR). MR είναι μια εφαρμογή των instrumental μεταβλητή ανάλυση (IV) που χρησιμοποιεί γενετικούς πολυμορφισμούς ως όργανα [13], [14], [15]. Έχει γίνει όλο και πιο δημοφιλής, καθώς μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) εντοπίσει πολυάριθμες γενετικές παραλλαγές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως «μέσα» [16]

Συμβατικά κ προσεγγίσεις υποθέτουν ότι:. (I) γονότυπους τυχαιοποιήθηκαν ? (Ii) γενετικές παραλλαγές θεωρούνται ως μέσα να επηρεάσουν την έκβαση

μόνο

τροποποιώντας το βιοδεικτών, δηλαδή δεν υπάρχουν πλειοτροπικές επιδράσεις αυτών των παραλλαγών για το αποτέλεσμα? (Iii) διαφορές μεταξύ της πραγματικής και παρατήρησε βιοδείκτες είναι αμελητέα (δεν υπάρχει κανένας θόρυβος παρατήρηση) [17], [18], [19], [20]. Αν κρατήσει αυτές τις παραδοχές, συναγωγή της αιτιότητας από παρατηρησιακά δεδομένα είναι θεωρητικά ισχύει, αν και τα συμπεράσματα είναι ευαίσθητοι στις επιλέξει μέσα [21] και δεν μπορεί να ισχύει όταν οι επιπτώσεις των πράξεων για τις βιοδείκτες είναι αδύναμες. Παρά τη δημοτικότητά τους, έχει υποστηριχθεί ότι οι μέθοδοι MR ωθήσει το πρόβλημα της συνάφειας συμπέρασμα σε μια άλλη σφαίρα, καθώς οι υποθέσεις τους είναι γενικά ανεξέλεγκτη [22]. Για παράδειγμα, είναι σπάνια δυνατό να αποκλείσει πλειοτροπίας ή εκτίμηση επιπτώσεων τέτοιων εξαιρέσεων από την προκύπτουσα εκτίμηση, ειδικά για πολλαπλές μέσων [23], [24]. Επίσης, στην κλασική MR είναι δύσκολο να εκτιμηθεί πώς οι εκτιμήσεις συνάφεια επηρεάζεται από διαφορετικές παραδοχές για τις διανομές των λανθάνουσα συγχυτικούς παράγοντες.

Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός του MR είναι ότι στερείται ένα επίσημο πλαίσιο μοντέλο σύγκρισης συναχθεί το

κατεύθυνση

της αιτιότητας όταν πλειοτροπίας και σύγχυσης δεν μπορεί να αποκλειστεί ως πιθανές εξηγήσεις. Η κλασική προσέγγιση εκτιμά το μέγεθος της επίδρασης αιτιώδους [25], αλλά δεν αξιολογεί τη σχετική αξία της αιτιώδους

vs.

Αντίστροφη αιτιώδη εξηγήσεις. Αυτό μπορεί να έχει σημασία σε μια μακροχρόνια μελέτη κοόρτης όπου η χρονική ακολουθία από βιοδείκτη για την έκβαση είναι σαφής, αλλά περιορίζει την ικανότητα να συμπεράνουμε την αιτιότητα από διατομής ή περίπτωση-ελέγχου δεδομένων. Επίσης, σημειώστε ότι το πλειοτροπική μοντέλα η συνάφεια και να αντιστρέψει τα μοντέλα δεν είναι ένθετο, και κλασικά τεστ για ένθετα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν εύκολα. Μια πιο γενική προσέγγιση στην εκμάθηση την κατεύθυνση της αιτιότητας είναι η πιθανότητα που βασίζεται Αιτιότητα Μοντέλο Επιλογή μεθόδου (LCMS) πρότεινε [26], οι οποίοι προτείνουν την επιλογή της καλύτερης υπόθεσης μοντελοποίησης με τη σύγκριση των βαθμολογιών πιθανότητα που βασίζεται για άμεση συνάφεια, αντίστροφη, και πλειοτροπική μοντέλα. Ενώ αυτή η προσέγγιση χαλαρώνει την υπόθεση της μη πλειοτροπίας της κλασικής μεθόδου MR, δεν επιτρέπει την λανθάνουσα συγχυτικούς παράγοντες ή θορύβου. Επιπλέον, επειδή η μέθοδός τους δεν είναι Bayesian, δεν μπορεί εύκολα να κλιμακωθεί σε μεγάλες προβλήματα όπου οι υψηλές διαστάσεων γονότυπους ή /και φαινοτύπων που χρησιμοποιούνται ως μέσα.

Έχουμε πραγματοποιηθεί προηγουμένως ανάλυση MR για να ερευνήσει την πιθανή σχέση αιτίας και αποτελέσματος πλάσματος 25-OHD σε κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου [27]. Τα αποτελέσματά μας ήταν ασαφή και η αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών 25-OHD και CRC ήταν ούτε σαφώς ούτε αποκλείονται.

Στην παρούσα μελέτη, στόχος μας ήταν να διερευνήσει την αιτιώδη επίδραση της 25-OHD σε κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Επεκτείνουμε συμβατικές προσεγγίσεις (MR και LCMS) με: (i) επιτρέπει πλειοτροπική δεσμών μεταξύ των μέσων και της ασθένειας, (ii) που αντιπροσωπεύουν το θόρυβο στη μέτρηση και (iii) τη μοντελοποίηση των «κρυφών συγχυτικούς παράγοντες», δηλαδή μη μετρήσιμους παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν βιοδεικτών και την ασθένεια. Προχωρούμε με την επιλογή των καλύτερων υπόθεση μοντελοποίηση σύμφωνα με την Bayesian πρόβλεψης σκορ, και να διερευνήσουν τη συνέπειά του για ένα ευρύ φάσμα της προηγούμενης υποθέσεις. Η προσέγγισή μας βασίζεται στα ισχυρά σημεία του MR και LCMS, αλλά χαλαρώνει περιοριστικές υποθέσεις τους, η οποία οδηγεί σε μοντέλα που ταιριάζουν καλύτερα τα στοιχεία σύμφωνα με τα κριτήρια που θεωρούνται.

Μέθοδοι

Μελετήσαμε ένα υποσύνολο των ατόμων από τη Μελέτη SOCCS (1999-2006) [27], [28]. Συνολικά, 2645 άτομα με όλες τις σχετικές μετρήσεις διαθέσιμη συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη (1057 περιπτώσεις και 1588 ελέγχους). Δεοντολογική έγκριση για τη μελέτη SOCCS λήφθηκε από την επιτροπή πολυκεντρική έρευνα Δεοντολογίας για τη Σκωτία (αριθμός αναφοράς 01/0/05) και από το Γραφείο Έρευνας και Ανάπτυξης της NHS Lothian (αριθμός αναφοράς 2003 /W /GEN /05). Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση. Τα υποκείμενα συμπλήρωσαν ένα ερωτηματολόγιο ζητά πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ζωής. Ερωτηματολόγιο που συλλέγονται στοιχεία για τη γενική ιατρικό ιστορικό, τη φυσική δραστηριότητα (ώρες ποδηλασία και άλλες αθλητικές δραστηριότητες, 4 ομάδες), κοινωνικο-οικονομική κατάσταση (Carstairs στέρηση Index), τις συνήθειες καπνίσματος, την τακτική πρόσληψη ασπιρίνη και ΜΣΑΦ, το ύψος, το βάρος, και άλλα. Οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν επίσης ένα ημι-ποσοτική συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων (https://www.foodfrequency.org) και τα συμπληρώματα ερωτηματολόγια, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό της πρόσληψης βιταμίνης D (βλέπε [27], [29]).

Σύνολο πλάσμα 25-OHD (25-OHD

2 και 25-OHD

3), η κύρια μορφή αποθήκευσης της βιταμίνης D, μετρήθηκε με υγρή χρωματογραφία-διαδοχική φασματομετρία μάζας (LC-MS /MS) μέθοδο [30 ]. συγκέντρωση 25-OHD τυποποιήθηκε για να αφαιρέσετε την εξέχουσα επίδραση της σεζόν, όταν λήφθηκε αίμα, και τον Μάιο προσαρμοσμένο μέτρησης χρησιμοποιήθηκε στις αναλύσεις (όπως περιγράφεται στο [29]).

Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε 16 SNPs που σχετίζονται με CRC σε GWAS: rs6691170, rs6687758, rs10936599, rs16892766, rs7014346, rs10795668, rs3802842, rs7136702, rs11169552, rs4444235, rs4779584, rs9929218, rs4939827, rs10411210, rs961253, rs4925386 [31], [32], [33] , [34], [35], [36] και τέσσερα SNPs που σχετίζονται με 25-OHD: rs2282679, rs12785878, rs10741657, rs6013897 [37]. Μειώσαμε διάσταση των γενετικών παραγόντων για 6 κύριες συνιστώσες.

Πιθανοτικές Γραφικές Μοντελοποίηση

Οι σχέσεις μεταξύ βιοδεικτών και τα αποτελέσματα μπορεί να περιγραφεί από το «Bayesian δίκτυα» που εκπροσωπούνται από κατευθυνόμενος άκυκλος γράφος, όπου οι κόμβοι αντιστοιχούν σε τυχαίες μεταβλητές, οι ακμές περιγράφουν όρους δομές της ανεξαρτησίας, και κάθε δύο κόμβοι είναι υπό όρους ανεξάρτητες μεταξύ τους δώσει στους γονείς τους. Τέτοια μοντέλα έχουν ευρέως διερευνηθεί σε στατιστικά και μηχανικής μάθησης λογοτεχνία? Βασικό πλεονέκτημα τους είναι ότι μερικές φορές μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διαφοροποιήσει την αιτιότητα από την απλή στατιστική ενώσεις [38], [39], [40].

Όπως υποστήριξε π.χ. από MacKay (35,3, [41]), μια Bayesian προσέγγιση για την αιτιότητα συμπέρασμα μπορεί να βασίζεται σε

επιλογή μοντέλου, όπου τα μοντέλα που περιγράφουν διαφορετικές υποθέσεις συνάφεια θεωρείται και σύγκριση. Για παράδειγμα, όταν καθορίζονται priors επί σύγχυσης και πλειοτροπικές επιδράσεις, το βάρος των αποδεικτικών στοιχείων που ευνοεί ένα μοντέλο αιτιώδη σχέση με μια εναλλακτική κάποιος μπορεί να αξιολογηθεί ακόμα και αν τα κλασικά κριτήρια για την αναγνώριση του αιτιώδους αποτελέσματα σε γραφικά μοντέλα [42], [43] δεν είναι συνάντησε. Το γεγονός ότι το ίδιο το μοντέλο που επιλέγεται για ένα ευρύ φάσμα priors συγκεκριμένους τομείς μπορεί να υποδεικνύει την κατεύθυνση της αιτιότητας (η οποία μπορεί να χρειαστεί να αξιολογηθούν περαιτέρω μέσω ελεγχόμενων πειραμάτων). Αυτή η προσέγγιση είναι ελκυστική, επειδή έχει εφαρμογή σε πραγματικές καταστάσεις όπου τόσο σύγχυση και πλειοτροπίας μπορεί να είναι παρόν.

Η γραφική δομή του γενικού μοντέλου που εξετάζονται στο παρόν έγγραφο παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Αυτό επεκτείνει το παρελθόν εισήγαγε τη μέθοδο της [44], επιτρέποντας για πλειοτροπικές επιδράσεις των γονότυπων για τους βιοδείκτες και τα αποτελέσματα. Θεωρούμε διάφορες παραλλαγές του βασικού μοντέλου, π.χ. με αντιστροφή της κατεύθυνσης της σύνδεσης μεταξύ της βιταμίνης D και του παχέος εντέρου, ή αφαιρώντας εντελώς. Για όλα τα μοντέλα αυτά, υπολογίζουμε βαθμολογίες πιθανότητα με βάση τα οποία δείχνουν πόσο καλά το μοντέλο ταιριάζει με τα δεδομένα, σύμφωνα με πρόσφατα εισήγαγε την προσέγγιση [45], [46], [47].

Σύνδεσμος

u

αντιπροσωπεύει την επίδραση των μεταβλητών πρόβλεψης για 25-OHD,

w

είναι η επίδραση της 25-OHD για CRC,

WG

είναι η επίδραση των μεταβλητών πρόβλεψης σχετικά με το CRC,

ν

είναι η επίδραση των μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες για το 25-OHD και

wz

είναι η επίδραση των μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες για καρκίνο του παχέος εντέρου.

η

αποτέλεσμα, βιοδεικτών και Predictor μεταβλητές.

Έχουμε εξετάσει τη σχέση μεταξύ καρκίνου του παχέος εντέρου (αποτέλεσμα,

y

) και τον Μάιο-τυποποιημένη πλάσμα 25-OHD (βιοδεικτών, με την αληθινή απαρατήρητες συγκέντρωση συμβολίζεται με

x

και το αντίστοιχο θορυβώδες μέτρησης που συμβολίζεται με

xt

), όπως φαίνεται στο Σχήμα 1. Σημείωση που

XT

φιλοξενεί το σφάλμα της μέτρησης και της βιολογικής ταλαντώσεις. Εμείς αντιπροσωπεύουν

γνωστό

σύγχυση, συμπεριλαμβάνοντας το διάνυσμα των μεταβλητών πρόβλεψης

g,

το οποίο περιέχει δεδομένα σχετικά με τις γενικές και περιβαλλοντικούς παράγοντες (ηλικία, φύλο, BMI, σωματική δραστηριότητα, οικογενειακό ιστορικό CRC, ΜΣΑΦ πρόσληψης, κοινωνικο-οικονομική κατάσταση, η συνολική θερμιδική πρόσληψη, η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, η κατανάλωση κόκκινου κρέατος και διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης D) και γενετικοί παράγοντες. Πριν από την ανάλυση, όλες οι μεταβλητές πρόβλεψης κλιμακώθηκαν να έχουν:. Μέση τιμή = 0 και SD = 1.

μη μετρήσιμους (ή κρυφό) η σύγχυση

Υποθέτουμε ότι οι κοινές συνέπειες της μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες για βιοδείκτη και το αποτέλεσμα είναι περίπου πρόσθετης ύλης και μπορεί να συνοψιστεί με κρυφές (λανθάνουσα) μεταβλητή

z

(Σχήμα 1), όπου

z

ακολουθεί μια κατανομή Gauss με μέση τιμή = 0 και SD = 1. Gaussianity της λανθάνουσας παράγοντες είναι μια τυπική υπόθεση των μικτών γραμμικών μοντέλων [48] και μπορεί να δικαιολογηθεί από το θεώρημα Κεντρικού Ορίου (που υποθέτει ότι το άθροισμα ενός μεγάλου αριθμού ανεξάρτητων αποτελέσματα είναι περίπου κανονική κατανομή, υπό ορισμένες προϋποθέσεις). Ο περιορισμός σχετικά με τη διακύμανση του παράγοντας σύγχυσης είναι απαραίτητη για τη διασφάλιση της αναγνωρισιμότητας των συνεπειών της στην βιοδείκτες και τα αποτελέσματα? θα το επιλέξουν, ώστε παράγοντας σύγχυσης

z

βρίσκεται στην ίδια κλίμακα με τα κλιμακωθεί μεταβλητές πρόβλεψης. Κατά τη διάρκεια συμπέρασμα το συνιδρυτής περιθωριοποιείται από υπολογίζοντας μέσους όρους πάνω κατανομή πιθανότητας της, η οποία είναι ένας τυπικός τρόπος καταγραφής των κρυφών μεταβλητών στη θεωρία πιθανοτήτων [41].

Μοντέλο παραμετροποίησης.

Agakov κ.ά. . εισήγαγε το Μεταβλητό μέθοδος Αραιή Instrumental (κομπινάδορος) [46]. Υποθέτουν ότι όλοι οι δεσμευμένες κατανομές στο μοντέλο που φαίνεται στο Σχήμα 1 είναι γραμμικά Gaussians, με τις αντίστροφο priors γάμμα σχετικά με τις αποκλίσεις των όρων θορύβου και ελάχιστες αναφορές που προκαλούν priors Laplace για τους συντελεστές των γραμμικών αντιστοιχίσεις [46]. Θεωρούν το

μέγιστη εκ των υστέρων

προσέγγιση του συμπεράσματος? ορίζουν έναν αλγόριθμο μεγιστοποίησης (EM) για την τοποθέτηση μοντέλο τους στα δεδομένα, και τη χρήση διασταυρωμένης επικύρωσης για την περαιτέρω hyperparameters μελωδία. Ακολουθούμε σε μεγάλο βαθμό αυτή την κατασκευή, αλλά υποθέτουν ένα δυαδικό αποτέλεσμα μεταβλητή

y

(υπόθεση /έλεγχος) και ένα αραιό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για την πιθανότητα CRC δεδομένων των γονότυπων, βιοδεικτών, και κρυμμένα συγχυτικούς παράγοντες. Επίσης, σε αντίθεση με [46], αντί να χρησιμοποιούν σημειακές εκτιμήσεις των παραμέτρων, θεωρούμε τη γενικότερη πλήρες Bayesian θεραπεία προσεγγιστεί από Markov Chain Monte Carlo (MCMC).

Priors /παραμέτρους.

Όπως και στην περίπτωση [49] που θεωρείται μηδενική μέση τιμή Laplace priors στις γραμμικές συντελεστές με την hyperparameter συγκέντρωση

gam1

. Μοντέλα με τα μεγαλύτερα

gam1

είναι πιο πιθανό να έχουν δεσμούς τους κλαδεύονται στη λειτουργία οπίσθια (βλέπε Εικόνα S1) Εμείς διερευνηθεί η σχέση μεταξύ CRC και 25-OHD για μια σειρά πριν από διανομές (υποθέτοντας ότι

gam1

είναι 0.025, εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά). Η συγκέντρωση γύρω από το μηδέν κωδικοποιεί την πεποίθησή μας ότι οι μεγάλες γονοτυπική και φαινοτυπική αποτελέσματα είναι απίθανο, ενώ τα λιπαρά ουρές του συστατικού Laplace επιτρέψει την πιθανή σπάνια μεγάλες ενώσεις.

συμβολίζεται διευκρινίσεις (αντίστροφη αποκλίσεις) των γραμμικών προγνωστικούς παράγοντες όπως

precx

,

precxt

,

Précy

και

precz

για την πραγματική 25-OHD, μέτρηση της 25-OHD, συνέπειες για την κατάσταση της νόσου, και μη μετρήσιμους παράγοντες σύγχυσης αντίστοιχα. Γι ‘αυτούς, έχουμε χρησιμοποιήσει και τις δύο σταθερές τιμές για τη διασφάλιση της αναγνωρισιμότητας των τυχαίων επιδράσεων και ενδεικτικό των πεποιθήσεών μας στο μέγεθος του θορύβου παρατήρησης, και το συζυγές Gamma priors. Μικρότερες τιμές από τις διευκρινίσεις αντιστοιχούν σε ευρύτερα διαστήματα εμπιστοσύνης που συνδέονται με την κάθε μέτρηση.

Πιθανοθεωρητικές συμπερασματολογία και την επιλογή του μοντέλου.

Αρκετές δεκάδες πιθανότητα με βάση μπορεί κατ ‘αρχήν να θεωρηθεί [50], [51] . Εδώ επιλέγουμε το καλύτερο μοντέλο χρησιμοποιώντας το κριτήριο πληροφορίες αποκλίνουσα συμπεριφορά (DIC) εύκολα υπολογίσιμο από δείγματα MCMC [51]. DIC ισορροπεί την ποιότητα της προσαρμογής και της πολυπλοκότητας ενός μοντέλου, το οποίο βοηθά στην αποφυγή υπερπροσαρμογής. προτιμώνται υποθέσεις μοντελοποίησης που χαρακτηρίζονται από χαμηλότερο dics, παρέχοντας τον καλύτερο συνδυασμό ποιότητας και της απλότητας.

Τα μοντέλα σε σχέση με την εξέταση βαθμολογία τους DIC

διαφορές

. Χονδρικά, απόλυτες διαφορές πάνω από 10 μονάδες σίγουρα αποκλείει το μοντέλο με την υψηλότερη DIC, και οι διαφορές μεταξύ 5 και 10 είναι σημαντική [51], [52]. Διερευνούμε τη συνοχή της το καλύτερο μοντέλο κάτω από διαφορετικές παραδοχές για priors για τις σταθερές επιδράσεις των συμμεταβλητών, τυχαίες επιδράσεις των συγχυτικούς παράγοντες, και το θόρυβο μέτρησης. Για τις καλύτερες τέτοιες ρυθμίσεις, μπορούμε επίσης να συγκρίνουμε οπίσθια μέσα deviances των μοντέλων.

Πειράματα

Σε όλα τα πειράματα, χρησιμοποιήθηκε το σύνολο των γονοτυπική σκορ και περιβαλλοντικών παραγόντων που σχετίζονται είτε με CRC ή 25-OHD. Ο σκοπός του πειράματος 1 ήταν να προσδιοριστεί η σημασία της μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες και τις επιπτώσεις τους στη συναγωγή της αιτιότητας. Συγκρίναμε 3 μοντέλα: το πλήρες μοντέλο συνάφεια με συγχυτικούς παράγοντες (Μ1), το μοντέλο αιτιώδης

χωρίς

συγχυτικούς παράγοντες (Μ2), και το αντίστροφο μοντέλο

χωρίς

συγχυτικούς παράγοντες (Μ3) (Εικόνα 2Α). Αφήσαμε για μια δυνατότητα πλειοτροπικές εξαρτήσεις, όπου τόσο η βιοδεικτών και το αποτέλεσμα επηρεάστηκε από μεταβλητές πρόβλεψης (τους γονότυπους και περιβαλλοντικούς παράγοντες). Τα μοντέλα στη συνέχεια συγκρίθηκαν για μια σειρά πριν από διανομές και παραδοχές σχετικά με το θόρυβο παρατήρησης, και η καλύτερη υπόθεση μοντελοποίηση επιλέχθηκε με βάση την βαθμολογία DIC.

Α. Πείραμα 1. M1 – πλήρες μοντέλο συνάφεια με συγχυτικούς παράγοντες, M2 – μοντέλο αιτιώδης χωρίς συγχυτικούς παράγοντες, και Μ3 – αντίστροφη μοντέλο χωρίς συγχυτικούς παράγοντες. Β Πείραμα 2. Συγκρίνουμε τα συμβατικά συνάφεια (Μ4) και συμβατικών αντίστροφη αιτιώδης (Μ5) μοντέλα (και οι δύο (i) αναλαμβάνει την απουσία πλειοτροπικές επιδράσεις των μέσων για βιοδείκτες και τα αποτελέσματα, (ii) να αποκλείσει ρητά μη μετρήσιμους η σύγχυση από την μοντελοποίηση και (iii) υπόψη για τον θόρυβο στη μέτρηση) με το μοντέλο όπου διαμορφώνεται η σχέση μεταξύ του βιοδείκτη και την έκβαση

εξ ολοκλήρου από

μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες (Μ6). Γ Πείραμα 3. Συγκρίνουμε πλήρη συνάφεια (M7) και πλήρες μοντέλο αντίστροφη αιτιώδης (Μ8), επιτρέποντας την πλειοτροπική σχέσεις και τη λογιστική για κρυμμένα, μη μετρήσιμους παράγοντες σύγχυσης.

Η

Στο πείραμα 2, θεωρήσαμε το θορυβώδες επεκτάσεις του συμβατικού αιτιώδης (Μ4) και αντίστροφη (Μ5) μοντέλα της προσέγγισης LCMS [26], [53] με ένα μοντέλο όπου η σύνδεση μεταξύ του βιοδείκτη και το αποτέλεσμα εξηγήθηκε εξ ολοκλήρου από ένα μη μετρήσιμους παράγοντας σύγχυσης (Μ6), όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Β. Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν διττός: (i) να αποδείξει περιοριστικότητα της ανάληψης της χωρίς λανθάνουσα συγχυτικούς παράγοντες στην LCMS, και (ii) να δείξει ότι μια Bayesian θεραπεία του κλασικού μεταβλητής μέθοδο ρόλο [44] δεν θα είναι σε θέση να προσδιορίσει την αιτιώδη συνάφεια ευνοώντας μια μη αιτιακή πάνω από μια αιτιακή εξήγηση. Όπως και στο πείραμα 1, επιλέξαμε το καλύτερο μοντέλο για μια σειρά από ρυθμίσεις πριν από την παράμετρο.

Ο σκοπός του πειράματος 3 ήταν να συγκρίνει την πλήρη συνάφεια και να αντιστρέψει τα μοντέλα όπου οι συγχυτικούς παράγοντες είχαν ως πρότυπο ρητά (Σχήμα 2C). Να σημειωθεί ότι τα δύο αυτά μοντέλα είναι πιθανότητα ισοδύναμου? π.χ. για κάθε ρύθμιση των παραμέτρων μίας υπάρχει μια ρύθμιση των παραμέτρων της άλλης η οποία οδηγεί σε ένα πανομοιότυπο πιθανότητα. Η προσέγγιση που εξετάζονται εδώ χειρίζονται τέτοια συμμετρία επιλέγοντας την προηγούμενη κατανομή Laplace για τα μεγέθη των γραμμικών αποτελέσματα, τα οποία κωδικοποιούνται πριν από την πεποίθησή μας ότι οι πολύ μεγάλες γονοτυπική και φαινοτυπική ενέργειες είναι σπάνιες (βλέπε Παράρτημα S1).

Στη διερευνητική φάση του πειράματος 3, θα θεωρούνται ανεξάρτητοι priors για τις άμεσες συσχετίσεις μεταξύ του βιοδείκτη και το αποτέλεσμα (

gam1, w

link) και τα συγκεχυμένα αποτελέσματα (

gam2

,

v

και

wz συνδέσεις

), οι οποίες έγιναν διαφορετικά με σκοπό να αυξηθεί περαιτέρω η ευελιξία της μεθόδου. Ένα τυχαίο δείγμα 500 περιπτώσεων και 500 μάρτυρες χρησιμοποιήθηκε για να κάνει μια εξερεύνηση των διαφορετικών πριν παραδοχών πιο αποτελεσματική. Εμείς εκτελούνται πολλαπλές σειρές των αλυσίδων Markov από τυχαία initializations να λογοδοτήσουν για πιθανές διακυμάνσεις στις βαθμολογίες αποκλίνουσα συμπεριφορά (βλέπε Μέθοδοι S1 για περισσότερες λεπτομέρειες) για ένα ευρύ φάσμα των προηγούμενων κατανομών.

Στην τελική φάση του πειράματος 3, χρησιμοποιώντας το πλήρες σύνολο δεδομένων συγκρίναμε την πλήρη συνάφεια (M7) και αντίστροφη (Μ8) μοντέλα όπου οι συγχυτικούς παράγοντες είχαν ως πρότυπο ρητά. Πραγματοποιήσαμε πολλαπλές επαναλήψεις διατηρώντας την παράμετρο ελάχιστες αναφορές

gam1

σταθερά στην καλύτερη τιμή από την προηγούμενη χαμηλή διαστάσεων φάση, αλλά ποικίλες διευκρινίσεις να ελέγχει τη συνέπεια των αποτελεσμάτων.

Αποτελέσματα

ο πληθυσμός της μελέτης περιγράφεται στον πίνακα 1. Τόσο αργό και τον Μάιο-τυποποιημένα επίπεδα 25-OHD συνδέθηκαν στενά με CRC στην μονοπαραγοντική μοντέλο (p = 1.2E-10 και 6.9E-9, αντίστοιχα), το μοντέλο προσαρμοσμένο για την ηλικία και το φύλο (ρ = 3.5E-10 και 2.9E-8, αντίστοιχα) και σε πλήρως προσαρμοσμένη μοντέλο (ρ = 5.5E-10 και 2.0E-8, αντιστοίχως). Επιπλέον, προβλεπόμενο επίπεδο βιταμίνης D (χρησιμοποιώντας όλα τα συμπαράγοντες) συσχετίστηκε επίσης με CRC (p = 0,048), γεγονός που υποδηλώνει ότι έχει επιλεγεί συμπαράγοντες είναι προγνωστικά της βιταμίνης D και μπορεί πράγματι να θεωρηθεί ως έγκυρη υποψήφιος όργανα. Τα αποτελέσματα ήταν συνεπείς όταν τα δεδομένα χωρίστηκε σε εκπαίδευση και δοκιμή σύνολα δεδομένων (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Πείραμα 1. Σημασία της συγχυτικούς παράγοντες για τη Συναγωγή της Αιτιότητας

Για την πρώτη ρύθμιση στο πείραμα 1, DIC βαθμολογίες για συνάφεια και να αντιστρέψει την αιτιώδη μοντέλα χωρίς συγχυτικούς παράγοντες ήταν DIC

M2 = 42.132 και DIC

Μ3 = 41.911, αντίστοιχα. Η σημαντικά χαμηλότερη DIC βαθμολογία για την αντίστροφη μοντέλο συνάφειας (DIC διαφορά = 221 μονάδες) δείχνει την υπεροχή του πάνω από το μοντέλο συνάφειας. Ωστόσο, DIC σκορ για την πλήρη μοντέλο συνάφεια με συγχυτικούς παράγοντες (Μ1) ήταν σημαντικά χαμηλότερη (DIC

M1 = -3,797), δίνοντας ένα πολύ μεγάλο DIC διαφορά των 45.929 και 45.708 μονάδες για την υποστήριξη της Μ1, σε σύγκριση με το Μ2 και Μ3 , αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα ήταν συνεπής σε όλες τις δοκιμασμένες ρυθμίσεις (Πίνακας 2). Αυτό υποδηλώνει ότι το μοντέλο που αντιπροσωπεύουν μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες

μακράν

ξεπερνά τα μοντέλα χωρίς συγχυτικούς παράγοντες.

Η

Πείραμα 2. Σύγκριση με LCMS Μοντέλα

DIC βαθμολογίες για το συμβατικό αιτιώδη και να αντιστρέψει την αιτιώδη μοντέλα που θεωρούνται από LCMS [26], [53] ήταν DIC

M4 = 43.347 και DIC

M5 = 41.915, αντίστοιχα, για την πρώτη ρύθμιση στο Πείραμα 2. Ένα DIC βαθμολογία διαφορά των 1.432 υπέρ της M5 δείχνει ότι η αντίστροφη αιτιώδης σχέση μεταξύ 25-OHD και CRC είναι πιο πιθανό. Ωστόσο, ένα μοντέλο που υποθέτει

μόνο

μια έμμεση συσχέτιση μεταξύ 25-OHD και CRC μέσω μη μετρήσιμους συγχυτικούς παράγοντες (Μ6), ταιριάζει με τα δεδομένα πολύ καλύτερα από ό, τι οποιοδήποτε από τα προηγούμενα μοντέλα (Μ4 και Μ5), όπως προτείνεται από την DIC σκοράρει διαφορές των 43.266 και 41.834 μονάδες αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα ήταν συνεπής σε όλες τις δοκιμασμένες ρυθμίσεις (Πίνακας 3).

Η

Πείραμα 3. Συμπερασμός αιτιώδους συνάφειας μεταξύ Plasma 25-OHD και CRC

Σε διερευνητικό στάδιο του πειράματος 3, πραγματοποιήσαμε 30 συγκρίσεις ποικίλες

gam1

και

gam2

. Όπως ήταν αναμενόμενο, για αραιές μοντέλα (υψηλότερες τιμές του

gam1

) τη διαφορά στις βαθμολογίες της πλήρους συνάφειας και να αντιστρέψει τα μοντέλα γίνεται λιγότερο σημαντική. Αυτό είναι διαισθητική, επειδή για τα μεγαλύτερα

gam1

τα μοντέλα είναι περίπου αποσυνδεθεί, και οποιαδήποτε διαφορά οφείλεται στο θόρυβο δειγματοληψίας (Σχήμα S1) σε μεγάλο βαθμό. Η μέση DIC υπολογίστηκε για κάθε

gam1

ρύθμιση, και επιβεβαιώθηκε ότι πυκνό μοντέλα ταιριάζει καλύτερα τα δεδομένα (-2.801,12, -1.816,54, -1.598,58, -1.571,33 -1.557,48 και, αντίστοιχα).

Όταν εστιάζοντας σε πυκνότερα μοντέλα (

gam1

≤0.25), στο 15/18 επαναλήψεις υπήρξε συντριπτική (DIC διαφορές στο εύρος των 10,6 έως 3919) και σε 2 σημαντικές (DIC διαφορές των 9.7 και 5.2) αποδεικτικά στοιχεία υπέρ της πλήρους μοντέλου συνάφεια, και σε μία επανάληψη δεν ήταν δυνατόν να διακριθεί μια προτιμώμενη μοντέλο με βεβαιότητα, αν και το μοντέλο συνάφεια ευνοήθηκε (DIC διαφορά = 3.2 μονάδες) (Σχήμα 3). Τα αποτελέσματα όλων των συγκρίσεων φαίνονται στον Πίνακα 4 και πιο αναλυτικά στον Πίνακα S1.

DIC σκοράρει διαφορές που προκύπτουν από τη σύγκριση της πλήρους συνάφειας και αντίστροφη αιτιώδη μοντέλα, για μια σειρά από ρυθμίσεις παραμέτρων παρουσιάζονται. Θετικές τιμές δείχνουν προτίμηση για το μοντέλο συνάφειας. Σημαίνει DIC (μαύρη γραμμή) αντιπροσωπεύει το μέσο DIC για όλα τα αιτιώδη και να αντιστρέψει την αιτιώδη μοντέλα θεωρούνται (χαμηλότερη μέση DIC βαθμολογίες δείχνουν καλύτερα μοντέλα), για κάθε δεδομένη ρύθμιση της αραιότητας

gam1

παράμετρο (υψηλότερη

gam1

ευνοεί αραιές μοντέλα – συνδέσεις μεταξύ των κόμβων είναι όλο και πιο πιθανό να κλαδεύονται). Θεωρούμε ανεξάρτητη priors γάμμα σχετικά με τις ενώσεις σχετικά με συγκεχυμένα αποτελέσματα (

gam2

) για να εξασθενήσει την ισχυρή επίδραση των συνιδρυτής και να ενισχύσει τεχνητά τη σημασία της σχέσης μεταξύ των 25-OHD και του παχέος εντέρου. Συνολικά, η βέλτιστη μοντέλα είναι τα πυκνότερα αυτοί (που χαρακτηρίζεται από μικρότερες τιμές του

gam1

παράμετρο, οι περισσότερες συνδέσεις παραμένουν στο μοντέλο), και μεγάλο θετικό DIC διαφορές παρέχουν συντριπτικά στοιχεία για μια άμεση αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών 25-OHD και καρκίνο του παχέος εντέρου.

Η

Τέλος, χρησιμοποιήσαμε όλα τα διαθέσιμα δεδομένα που να συγκρίνουν την πλήρη συνάφεια και πλήρη μοντέλα αντίστροφη συνάφεια. Παρατηρήσαμε με συνέπεια αποδεικτικά στοιχεία προς στήριξη της άμεσης αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών 25-OHD και CRC. Σε όλες τις ρυθμίσεις παραμέτρων του θορύβου που ερευνήσαμε,

το πλήρες μοντέλο συνάφειας παρέχεται μια καλύτερη εξήγηση των δεδομένων από την πλήρη αντίστροφη αιτιώδη μοντέλο

: DIC διαφορές ήταν μεταξύ 580 και 10.715 μονάδες υπέρ του μοντέλου της πλήρους συνάφειας (Σχήμα 4 και στον πίνακα 5, για τα συστατικά DIC βλέπε πίνακα S2)

DIC σκοράρει διαφορές μεταξύ των μοντέλων εμφανίζονται.? θετικές τιμές δείχνουν ότι η αιτιότητα είναι πιο πιθανό. Σημαίνει DIC (κόκκινη γραμμή) υπολογίζεται ως ο μέσος όρος DIC για όλα τα αιτιώδη και να αντιστρέψει την αιτιώδη μοντέλα εξετάζονται για κάθε δεδομένη ρύθμιση των παραμέτρων (μικρότερες τιμές δείχνουν καλύτερα μοντέλα). Μεγάλες θετικές διαφορές DIC παρέχει συντριπτικά στοιχεία για μια άμεση αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών 25-OHD και του παχέος εντέρου. * Ρυθμίσεις: S1: precx = 1000, precxt = 1000, Précy = 0,1? S2: precx = 100, precxt = 100, Précy = 100? S3: precx = 1000, precxt = 1000, Précy = 10? S4: precx = 100, precxt = 100, Précy = 200? S5: precx = 20, precxt = 20, Précy = 200.

Η

DIC βαθμολογίες υπολογίζονται εδώ [51] γενικεύσει AIC βαθμολογίες που χρησιμοποιούνται για την εξαγωγή συμπερασμάτων για την κατεύθυνση της αιτιότητας στη LCMS [26], [ ,,,0],53]. Ωστόσο, έχει υποστηριχθεί ότι μπορεί underpenalize μοντέλο πολυπλοκότητα [50]. Με την παραδοχή ότι η πλήρης αντίστροφη μοντέλο έχει περίπου την ίδια πολυπλοκότητα ως το πλήρες μοντέλο συνάφειας, έχουμε επιπλέον σε σύγκριση με το καλύτερο της αιτιώδους και να αντιστρέψει τα μοντέλα ανάλογα με μέση οπίσθια deviances τους (Dbar). (Σημειώστε ότι -1/2 Dbar μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως το «όριο ψύξης» της θερμοδυναμικής ολοκλήρωσης που χρησιμοποιείται για την προσέγγιση οριακή πιθανοτήτων των μοντέλων [54]). . Και πάλι, βρήκαμε αποδείξεις 11,5 φυσικών μονάδων log υπέρ του μοντέλου της αιτιώδους

Σημειώστε ότι αυτό είναι αντίθετο με τα βρήκε με τη ρητή εξαίρεση την παρουσία των κρυφών σύγχυσης (πειράματα 1 και 2) τα αποτελέσματα? Ωστόσο, έχουμε δείξει ότι σύμφωνα με τα αποτελέσματα DIC, τα μοντέλα που επιτρέπει την κρυφή συγχυτικούς παράγοντες οδήγησαν σε καλύτερη εξηγήσεις για τα στοιχεία από τα μοντέλα που δεν επιτρέπουν την συγχυτικούς παράγοντες. Έχουμε, επίσης, με συνέπεια παρατηρηθεί ότι τα χαμηλότερα επίπεδα της 25-OHD που σχετίζονται με την ιδιότητα του CRC περίπτωση. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα 25-OHD μπορεί να σχετίζεται αιτιολογικά με CRC κίνδυνο.

Συζήτηση

Σε αυτή την εργασία, παρουσιάζουμε στοιχεία προς στήριξη της αιτιώδους σχέσης μεταξύ των χαμηλών πλάσμα 25 -OHD και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Η μελέτη διεξήχθη από την εφαρμογή της νέας μεθοδολογίας που επεκτείνει τη συμβατική οργανική μεταβλητή προσέγγιση και το πιο πρόσφατο, πιθανότητα με βάση τη μέθοδο αιτιότητας επιλογή μοντέλου [26], με τον συνυπολογισμό τόσο για συγχυτικούς από άγνωστους παράγοντες και επιτρέποντας πλειοτροπικές σχέσεις.

κομπινάδορος και βελτίωση της μεθοδολογίας

οι συμβατικές προσεγγίσεις στο πρόβλημα της συνάφειας συμπέρασμα βασίζονται στην ισχυρή και συχνά μη ρεαλιστικές υποθέσεις σχετικά με τα δεδομένα. Στην πράξη, τέτοιες υποθέσεις μπορεί να παραβιαστεί, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κακή μοντέλα και προκατειλημμένη αιτιώδης εκτιμήσεις [22], [55]. Αν κάποιος επιλέγει προσεκτικά τα μέσα ή τα δεδομένα υπο-δείγματα σε περίπου ικανοποιήσει τις περιοριστικές υποθέσεις, συμπέρασμα στο MR και LCMS είναι μαθηματικά ήχου, αλλά τα αποτελέσματα θα είναι γενικά ευαίσθητοι στις επιλογές και μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικό συμπεράσματα [21], [46], [56]. Στο έγγραφο αυτό έχουμε εφαρμόσει ένα διαφορετικό, με βάση την επιλογή μοντέλο στρατηγικής που ονομάζεται κομπινάδορος, όπου θα εξεταστεί από κοινού γονοτυπική παράγοντες πρόβλεψης της είτε βιοδεικτών ή τα αποτελέσματα χωρίς να στηρίζονται σε ισχυρές παραδοχές των κλασσικών μεθόδων. Το γεγονός ότι το ίδιο μοντέλο «πλήρη συνάφεια», εξηγεί τα δεδομένα καλύτερα από εναλλακτικές υποθέσεις μοντελοποίησης όπως φαίνεται για ένα ευρύ φάσμα της περιοχής που υποστηρίζεται πριν από διανομές είναι ενδεικτική της πιθανής αιτιότητας και δικαιολογεί περαιτέρω ελεγχόμενα πειράματα.

Η επιλογή μοντέλου με βάση τη στρατηγική υποκείμενη κομπινάδορος υποστηρίχθηκε από μερικούς από τους πιο εξέχοντες επιστήμονες μηχανικής μάθησης [41], που εφαρμόζεται από Schadt et al. για ένα υποσύνολο των μοντέλων [26], που αναπτύχθηκε περαιτέρω με Agakov et al. [46], και πρόσφατα θεωρητικά ερευνήθηκε από Winn [57]. Προσφέρει σημαντικές επεκτάσεις της κοινής μεθοδολογίας και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακόμα και σε περιπτώσεις όπου οι σχέσεις είναι πλειοτροπικές ή συγχέονται με άγνωστο /μη μετρήσιμους παράγοντες (βλέπε πίνακα 6 και το προσάρτημα S1 για περισσότερες λεπτομέρειες). Η προσέγγισή μας μπορεί να φιλοξενήσει τα μοντέλα που διέπουν τις συμβατικές μεθόδους, όπως τον περιορισμό ειδικές περιπτώσεις.

Η

Έχουμε περιγράψει προηγουμένως μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης στο πλάσμα 25-OHD και CRC σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μελέτης του Mendel τυχαιοποίησης πραγματοποιήσαμε ήταν ασαφή [27].

Σε αυτή τη μελέτη, με την εφαρμογή κομπινάδορος παρατηρήσαμε με συνέπεια αποδεικτικά στοιχεία προς στήριξη της άμεσης αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών 25-OHD και αυξημένο κίνδυνο CRC , όταν πλειοτροπικές και σύγχυσης επιδράσεις μοντελοποιηθεί ρητά, η οποία βρίσκεται σε συμφωνία με προηγούμενες εργασίες [58], [59]. Τέτοια συμπέρασμα κατέστη δυνατή με τη χαλάρωση των ισχυρών υποθέσεις κοινών προσεγγίσεων και την εκμετάλλευση των Bayesian επιλογή μοντέλου.