Αφηρημένο

Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος-1 (

PD-1

) διαδραματίζει σημαντικό ανασταλτικό ρόλο στην αποκρίσεις κατά του όγκου, έτσι ώστε να θεωρείται ως ένα ισχυρό υποψήφιο γονίδιο για γενετική ευαισθησία του ατόμου στον καρκίνο. Πρόσφατα, ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τη σχέση μεταξύ

PD 1-

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από τις μελέτες είναι αντικρουόμενες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση. Εντοπίσαμε όλες τις μελέτες που αναφέρουν τη σχέση μεταξύ

PD 1-

πολυμορφισμών και καρκίνους από αναζητήσεις ηλεκτρονικά. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και την αξιολόγηση της ποιότητας του Newcastle-Ottawa Κλίμακα (NOS), συμπεριλήφθηκαν οι μελέτες υψηλής ποιότητας. Συνολικά δώδεκα σχετικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 5.206 περιπτώσεις και 5.174 μάρτυρες προσλήφθηκαν. Για

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμός, μειώθηκαν σημαντικά οι κίνδυνοι καρκίνου ελήφθησαν μεταξύ συνολικού πληθυσμού, οι Ασιάτες υποομάδα και με βάση τον πληθυσμό της υποομάδας τόσο στο ΤΤ έναντι CC και ΤΤ έναντι CT + CC γενετική μοντέλα. Επιπλέον, ένα παρόμοιο αποτέλεσμα βρέθηκε επίσης σε Τ vs. αλληλόμορφο C για συνολικό πληθυσμό. Ωστόσο, δεν υπήρξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ είτε

PD-1

.

9

(rs2227982) ή

PD-1

rs7421861 πολυμορφισμούς και τους κινδύνους του καρκίνου σε όλα τα γενετικά μοντέλα και αλληλόμορφα . Για

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός, βρήκαμε διαφορετικές ευαισθησίες του καρκίνου μεταξύ GA εναντίον GG και ΑΑ εναντίον AG + GG γενετική μοντέλα, και δεν συσχετίσεις μεταξύ ΑΑ έναντι GG, AA + AG έναντι του GG γενετικά μοντέλα ή Α εναντίον G αλληλόμορφο και ο καρκίνος των κινδύνων. Σε γενικές γραμμές, τα αποτελέσματά μας έδειξε, πρώτον, ότι

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμός συνδέεται ένας μειώθηκαν σημαντικά τον κίνδυνο του καρκίνου. Πρόσθετες επιδημιολογικές μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας

Παράθεση:. Dong W, Γκονγκ Μ, Shi Ζ, Xiao J, Zhang J, Peng J (2016) προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος-1 πολυμορφισμοί μειώσετε το κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση συμμετοχή των Δώδεκα μελέτες ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 11 (3): e0152448. doi: 10.1371 /journal.pone.0152448

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 16 Ιανουαρίου 2016? Αποδεκτές: 14 Μαρτίου 2016? Δημοσιεύθηκε: 31 Μαρ, 2016

Copyright: © 2016 Dong et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι μέσα στα αρχεία πληροφοριών χαρτιού και υποστήριξη

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Προγραμματισμένος θάνατος κυττάρου-1 (

PD-1

), ένα μέλος της CD28 /B7 υπεροικογένεια των συνδιεγερτικών μορίων, εκφράζεται σε ενεργοποιημένα κύτταρα CD4 + και CD8 + Τ, τα φυσικά φονικά Τ (ΝΚΤ) κύτταρα, κύτταρα Β, ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και μερικοί δενδριτικών κυττάρων (DC) [1]. Το ανθρώπινο γονίδιο που κωδικοποιεί

PD-1

βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2q37.3, το οποίο κωδικοποιεί ένα τύπο 50-55 kD Ι διαμεμβρανικοί γλυκοπρωτεΐνη πρωτεΐνη [2, 3]. Η

PD-1

αποτελείται από μία εξωκυτταρική περιοχή που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη, και κυτταροπλασματική περιοχή που περιέχει ένα ανασταλτικό μοτίβο ανοσοϋποδοχέα βασιζόμενο σε τυροσίνη (ΙΤΙΜ) και ανοσοϋποδοχέα βασιζόμενο σε τυροσίνη μοτίβο διακόπτης (ITSM) [4].

PD-1

έχει χαρακτηριστεί ως ένας αρνητικός ρυθμιστής των κυττάρων Τ, και όταν αλληλεπιδρά με δύο συνδετήρες του PD-L 1 (B7-H1) και PD-L2 (Β7-DC), μπορεί να αναστέλλουν ισχυρά τόσο πολλαπλασιασμό και παραγωγή κυτοκινών από CD4 και CD8 Τ λεμφοκύτταρα [5, 6]. PD-L1 έχει αναφερθεί ότι εκφράζεται σε μία ποικιλία καρκινικών ιστών ή κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του μαστού, ο καρκίνος του τραχήλου, γαστρικό καρκίνωμα, καρκίνο του οισοφάγου και laryngocarcinoma [7-11]. Επιπλέον,

PD-1

είναι σημαντικό εμπλέκεται στη ρύθμιση των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων λειτουργία (Treg) σε ασθενείς με καρκίνο. Πρόσφατα, μερικές μελέτες έχουν αποκαλύψει μια άμεση σχέση μεταξύ

PD-1

αποκλεισμό και κάτω ρύθμιση της ενδοκυτταρικής έκφρασης FoxP3 από Treg να διορθώσει το ανοσοποιητικό διαφυγής σε διάφορους τύπους όγκων [12-14]. Με βάση την ανασταλτική ρόλο του

PD-1

σε αποκρίσεις κατά του όγκου, θεωρήσαμε το

PD-1 γονίδιο

(τράπεζα Gene ID: 5133) ως ένα ισχυρό υποψήφιο για γενετικής προδιάθεσης ατόμων σε καρκίνους. Προηγούμενες, οι περισσότερες μελέτες ερεύνησαν για τη σύνδεση μεταξύ του

PD-1

πολυμορφισμών και διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ο διαβήτης τύπου 1 (T1D), αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (AS), ΣΕΛ και η ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA) [15-18 ]. Τα τελευταία χρόνια, ορισμένες μελέτες έχουν αλλάξει την εστίαση στο ρόλο του

PD-1

πολυμορφισμών σε διάφορους τύπους ασθενών με καρκίνο. Μέχρι σήμερα, πολλά πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) έχουν αναφερθεί για το

PD-1

ευαισθησία των καρκίνων στη λογοτεχνία, όπως

PD-1

.

5

( rs2227981),

PD-1

.

9

(rs2227982),

PD-1

rs7421861 και

PD-1

.

3

(rs11568821) et al. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του

PD-1

πολυμορφισμοί και ο καρκίνος του κινδύνου είναι ασυνεπής. Για να διευκρινιστεί αυτό το θέμα, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση από όλες τις επιλέξιμες μελέτες, για να εκτιμηθεί η σύνδεση του

PD-1

πολυμορφισμού με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Πρωτοβάθμια στρατηγική αναζήτησης και Ένταξης Κριτήρια

προσδιορίζονται όλες οι μελέτες αναφέρουν τη σχέση μεταξύ

PD-1

πολυμορφισμών και καρκίνους που δημοσιεύθηκε πριν από την 22η Δεκεμβρίου του 2015 από ηλεκτρονικά αναζητήσεις. Οι βάσεις δεδομένων περιλαμβάνουν Pubmed, EMBASE, τη βάση δεδομένων Cochrane Library, η Google Scholar, Υποδομών China National Γνώσης (CNKI) και Wan Fang. Οι στρατηγικές αναζήτησης βασίστηκαν σε συνδυασμούς από τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: ( » προγραμματισμένος θάνατος-1 «ή »

PD-1

») και ( » καρκίνο «ή » καρκίνωμα») και ( » «γονίδιο» ή «« αλληλόμορφο »ή« «γονότυπος» ή «μετάλλαξη» ή «« παραλλαγή »ή« «παραλλαγή» ή «« πολυμορφισμός »), χωρίς κανένα περιορισμό όσον αφορά τη γλώσσα. Οι κατάλογοι αναφοράς αξιολογήσεις και να ανακτηθεί άρθρα επίσης δια χειρός έρευνα για πρόσθετα άρθρα. Εμείς δεν εγγραφούν περιλήψεις ή αδημοσίευτες μελέτες. Για την ένταξη, οι μελέτες πρέπει να έχουν εκπληρώσει τα ακόλουθα κριτήρια: (1) μελετήθηκαν σε ανθρώπινα όντα? (2) σαφή στόχο στη σχέση μεταξύ

PD 1-

πολυμορφισμών και τον καρκίνο? (3) μελέτη ασθενών-μαρτύρων, ανεξάρτητα από το μέγεθος του δείγματος, χρησιμοποιώντας ένα νοσοκομείο ή που βασίζεται σε έναν πληθυσμό με βάση το σχεδιασμό? (4) επαρκή τα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με το μέγεθος του δείγματος, η αναλογία πιθανοτήτων (OR), και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ).

Εξόρυξη Δεδομένων

Τα δεδομένα προσεκτικά και ανεξάρτητα εξάγεται από όλες οι επιλέξιμες δημοσιεύσεις από τρεις από τους συγγραφείς (Wenjing Dong, Zhirong Shi και Jianjun Xiao). Οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε από συζήτηση μεταξύ των δημιουργών. Όλα τα επιλέξιμα στοιχεία που παρατίθενται στον Πίνακα 1: το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, ημερομηνία δημοσίευσης, βαθμολογίες ποιότητα, την εθνικότητα, τις πηγές των ελέγχων, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων και η τιμή Ρ των Hardy-Weinberg Ισορροπίας (

HWE

). Διαφορετικών εθνοτήτων είχαν χαρακτηριστεί ως Ασίας και του Καυκάσου. σχέδια της μελέτης ταξινομήθηκαν σε πληθυσμιακές μελέτες και μελέτες νοσοκομείο.

Η

Ποιότητα

αξιολόγηση

Τρεις συγγραφείς (Wenjing Dong, Zhirong Shi και Jianjun Xiao) αξιολόγησε την ποιότητα της μελέτης ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας η Κλίμακα Newcastle-Οττάβα το οποίο είναι ένα σύστημα αστέρων [19]. Εννέα αστέρια ορίζεται ως το πλήρες αποτέλεσμα, και 5-9 αστέρια συνήθως θεωρείται ότι είναι ένα υψηλής μεθοδολογική ποιότητα, ενώ τα 0-4 αστέρια θεωρείται ότι είναι μια κακή ποιότητα [20]. Η ποιότητα όλων των εγγεγραμμένοι μελέτες έδειξαν στον Πίνακα 2. Οι διαφωνίες σχετικά με το σκορ NOS των μελετών επιλύθηκαν από συζήτηση μεταξύ των συγγραφέων και μας μετα-ανάλυση που εγγράφονται μόνο μελέτες υψηλής ποιότητας.

Η

Στατιστική Ανάλυση

το αργό ΕΑΠ με ​​τα αντίστοιχα 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ του

PD-1

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή καθορίστηκε από το

Z

δοκιμής και

P

(two-tailed) & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Hardy-Weinberg ισορροπία (

HWE

) σε ελέγχους ήταν υπολογίζονται chi-square test και

P

& lt? 0,05 σηματοδότησε μια απόκλιση από

HWE

. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια υπολογίστηκε από το

I

2

δοκιμή. Εάν η ανομοιογένεια ήταν στατιστικά σημαντική (

I

2

& gt? 50%) [21], ένα μοντέλο τυχαία επίδραση (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [22] χρησιμοποιήθηκε? Αλλιώς, εφαρμόστηκε ένα μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [23]. αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν από την εθνικότητα και τις πηγές ελέγχου. Το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger είχαν τόσο χρησιμοποιείται για να εξετάσει την προκατάληψη δημοσίευση. Για την ερμηνεία της δοκιμής Egger, η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

P

& lt? 0.05 [24] .Η στατιστική ανάλυση έγινε με το στατιστικό λογισμικό STATA (έκδοση 12.0? Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Πεντακόσιοι εξήντα οκτώ μελέτες ανακτήθηκαν μετά την αναζήτηση και τη διαλογή με βάση την στρατηγική αναζήτησης βιβλιογραφίας μας. Υπήρχαν 18 μελέτες αριστερά όταν εξαιρέθηκαν οι άσχετες μελέτες. Από αυτές, 14 μελέτες που είχαν αναλύσει τη σχέση μεταξύ των

PD 1-

πολυμορφισμών και καρκίνους. Μετά την εξόρυξη δεδομένων, ένα άρθρο [25] είχε αποκλειστεί λόγω του χωρίς ομάδα ελέγχου, ενώ ένα άλλο [26] αποκλείστηκε ως συζήτησαν για τα κύησης τροφοβλαστικά νεοπλάσματα, τα οποία περιέχουν τόσο καλοήθεις και κακοήθεις όγκους. Ως εκ τούτου, λάβαμε 12 σχετικές μελέτες που εξέτασαν τη σχέση μεταξύ των

PD 1-

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Σχήμα 1) [27-38]. Όλα αυτά αξιολογήθηκαν από Newcastle-Ottawa Κλίμακα και συναντήθηκε με τον υψηλής ποιότητας (Πίνακας 2). Συνολικά, η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 5.206 ασθενείς με καρκίνο και 5.174 έλεγχοι από 12 άρθρα. Οι πληροφορίες που προέρχονται από όλες τις επιλέξιμες άρθρα συνοψίζεται στον Πίνακα 1. Όλα τα άρθρα που περιλαμβάνονται ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Μεταξύ αυτών, ο καρκίνος του μαστού, γαστρικό καρκίνο, καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του πνεύμονα που μελετήθηκαν από δύο άρθρα, αντίστοιχα. Οι υπόλοιπες τέσσερις μελέτες είναι του παχέος εντέρου, του οισοφάγου, του τραχήλου της μήτρας και καρκίνο του ήπατος μελέτη, αντίστοιχα. Από τις 12 μελέτες, 7 μελέτες επικεντρώθηκαν στην

PD-1

.

5

(rs2227981), ενώ το

PD-1

.

9

(rs2227982),

PD-1

rs7421861 και

PD-1

.

3

(rs11568821) ήταν όλα συζητήθηκαν σε 4 μελέτες, αντίστοιχα. Μεταξύ των 12 μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση, υπήρχαν 11 μελέτες των Ασιατών και 1 μελέτης με Καυκάσιους. Σύμφωνα με την πηγή του ελέγχου, μόνο 4 ήταν έρευνες νοσοκομείο με βάση, οι υπόλοιπες 8 ήταν έρευνες με βάση τον πληθυσμό.

Η

PD-1

.

5

( rs2227981)

τα δεδομένα από επτά μελέτες που συμπεριλαμβανομένων 3.395 περιπτώσεις και 2.912 ελέγχους ερευνηθεί για το

PD-1

.

5

(rs2227981) συνενώθηκαν. Έξι από τις μελέτες ήταν βασισμένη στον πληθυσμό και μόνο μία μελέτη νοσοκομείο. Σύμφωνα με την εθνικότητα, έξι άρθρα έχουν ερευνηθεί για Ασιάτες και μια μελέτη ήταν περίπου Καυκάσιους. Πραγματοποιήσαμε αναλύσεις για όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφο στο σύνολο της ομάδας, οι Ασιάτες υποομάδα και με βάση τον πληθυσμό της υποομάδας. Συνολικά, ελήφθησαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου τόσο στο ΤΤ έναντι CC (OR = 0,72, 95% ΚΠ: 0,62 – 0,85, P = 0.000,

I

2

= 14,0 %), ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 0,75, 95% ΚΠ: 0,65 – 0,87, P = 0.000,

I

2

= 0,0%) γενετικών μοντέλων και Τ εναντίον C (OR = 0,88, 95% ΚΠ: 0,78 – 0,99, P = 0.04,

I

2

= 53,6%) αλληλόμορφο. Ωστόσο, υπάρχουν δραματικές ενώσεις βρέθηκαν στις άλλες γενετικές μοντέλα (ΤΤ + CT εναντίον CC: OR = 0,91, 95% ΚΠ: 0,75-1,10, P = 0,343,

I

2

= 65,6%? TC εναντίον CC: OR = 0,97, 95% ΚΠ: 0,78 – 1,19, P = 0,759,

I

2

= 68,2%) ( Σχήμα 2). Όταν στρωματοποιημένη κατά εθνικότητα, παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν σε Ασιάτες υποομάδα. τους κινδύνους του καρκίνου παρουσίασαν σημαντική μείωση στο ΤΤ έναντι CC (OR = 0,75, 95% ΚΠ: 0,61 – 0,92, P = 0,006,

I

2

= 24,1%) και ΤΤ εναντίον CT + CC (OR = 0,75, 95% ΚΠ: 0.62-092, P = 0,005,

I

2

= 10,8%) γενετικά μοντέλα. Δεν υπήρχαν σημαντικές ενώσεις ΤΤ + CT εναντίον CC (OR = 0,94, 95% ΚΠ: 0,74 – 1,20 P = 0,625,

I

2

= 69,9%), TC εναντίον CC (OR = 0,99, 95% ΚΠ: 0,76 – 1,30, P = 0,959,

I

2

= 72,4%) και Τ εναντίον C (OR = 0,90, 95% ΚΠ: 0,77 – 1,05, P = 0,190,

I

2

= 59,1%) (Σχήμα 3). Όταν θεωρείται η πηγή των ομάδων ελέγχου, πραγματοποιήσαμε ανάλυση σε πληθυσμό με βάση υποομάδα. Επίσης, μειώθηκαν οι κίνδυνοι καρκίνου βρέθηκαν στο ΤΤ έναντι CC (OR = 0,71, 95% ΚΠ: 0,61 – 0,84, P = 0.000,

I

2

= 7,5%) , ΤΤ έναντι CT + CC (OR = 0,74, 95% ΚΠ: 0,64 – 0,86, P = 0.000,

I

2

= 1,9%) και Τ εναντίον C (OR = 0,84, 95% ΚΠ: 0,78 – 0,91, P = 0.000,

I

2

= 26,5%). Ωστόσο, εξακολουθεί να είχαμε παρατηρήθηκαν σημαντικές ενώσεις ΤΤ + CT εναντίον CC (OR = 0,85, 95% ΚΠ: 0,72 – 1,00, P = 0,054,

I

2

= 52,0%) και TC εναντίον CC (OR = 0,91, 95% ΚΠ: 0,75-1,10, P = 0,335,

I

2

= 61,5%) (Σχήμα 4 ).

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

PD-1

.

9

(rs2227982) και

PD-1

rs7421861

Το

PD-1

.

9

(rs2227982) και

PD-1

rs7421861 πολυμορφισμοί τόσο συζητήθηκε σε τέσσερις μελέτες, οι οποίες συμπεριλαμβανομένων 1.961 και 1.975 περιπτώσεις και 2.390 και 2.403 ελέγχους, αντίστοιχα. Συνολικά, δεν υπήρξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ είτε

PD-1

.

9

(rs2227982) (Σχήμα 5) ή

PD-1

rs7421861 (Σχήμα 6) και καρκίνους σε όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφο (

PD-1

9

:. TT εναντίον CC: OR = 1,10, 95% ΚΠ: 0,84 – 1,45, P = 0.487,

2

= 52,4%? ΤΤ έναντι CT + CC: OR = 1,04, 95% ΚΠ: 0,89 – 1,21, P = 0,609,

I

2

= 15,5%? ΤΤ + CT εναντίον CC: OR = 1,06, 95% ΚΠ: 0,93 – 1,22, P = 0,399,

I

2

= 41,6%? TC εναντίον CC: OR = 1,04, 95% ΚΠ: 0.90-1.20, P = 0,595,

I

2

= 25,8%? T vs. Γ: OR = 1,04, 95% ΚΠ: 0,95 – 1,14, P = 0,393,

I

2

= 41,5%?

PD-1

rs7421861: CC εναντίον TT: OR = 0,86, 95% ΚΠ: 0,61 – 1,23, P = 0,419,

I

2

= 0,0%? CC έναντι CT + ΤΤ: Ή = 0,84, 95% ΚΠ: 0,59 – 1,19, P = 0,331,

I

2

= 0,0%? CC + CT εναντίον TT: OR = 1,10, 95% ΠΙ : 0,97 – 1,24, P = 0,137,

I

2

= 0,0%? CT εναντίον TT: OR = 1,13, 95% ΚΠ: 0,99 – 1,28, P = 0,072 ,

I

2

= 0,0%? Γ εναντίον T: OR = 1,06, 95% ΚΠ: 0,95 – 1,18, P = 0,322,

I

2

= 0,0%). Όλες οι μελέτες για αυτά τα δύο πολυμορφισμούς διεξήχθη σε Ασιάτες. Όταν σχετικά με τις πηγές ελέγχου, υπάρχουν δύο και δύο άρθρα του νοσοκομείου με βάση τον πληθυσμό με βάση μελετηθεί για το

PD-1

.

9

(rs2227982) πολυμορφισμό, ενώ τρεις νοσοκομείο με βάση και ένα το άρθρο με βάση τον πληθυσμό που μελετήθηκαν για το

PD-1

rs7421861 πολυμορφισμός.

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

PD-1

.

3

(rs11568821)

Υπάρχουν τέσσερις μελέτες που περιέχει 1.280 υποθέσεις και 1.236 ελέγχους συζητήσει αυτό το πολυμορφισμό. Όλες αυτές οι μελέτες είναι με βάση τον πληθυσμό και διεξήχθη σε Ασιάτες. Συνολικά, ένα σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε στο AG έναντι GG γενετικό μοντέλο (OR = 0,79, 95% ΚΠ: 0,65 – 0,96, P = 0,021,

I

2

= 0,0%). Είναι ενδιαφέρον, αυξημένος κίνδυνος καρκίνου βρέθηκε σε ΑΑ έναντι AG + GG γενετικό μοντέλο (OR = 2,25, 95% ΚΠ: 1,30 – 3,87, P = 0,004,

I

2

= 48,5%). Επιπλέον, δεν υπήρχαν συσχετίσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και AA εναντίον GG (OR = 1,72, 95% ΚΠ: 0,50 – 5,94, P = 0,394,

I

2

= 59,4%), ΑΑ + AG (OR = 0,92, 95% ΚΠ: 0,63 – 1,32, P = 0,638,

I

2

= 68,4%) έναντι του GG ή Α εναντίον G (OR = 1,02, 95% ΚΠ: 0,64 – 1,62, P = 0,945,

I

2

= 85,5%) (Σχήμα 7)

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στις ΕΑΠ μελέτη ειδικών και 95% ΠΙ. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη μελέτη ειδικών (που ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης). Τα διαμάντια αντιπροσωπεύουν τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και 95% ΠΙ.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

Πραγματοποιήσαμε δύο οικόπεδα χωνί και δοκιμές Egger για όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφο να αξιολογήσει την προκατάληψη δημοσίευση. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν όλα τα οικόπεδα χοάνη ήταν συμμετρική κατανομή που προτείνεται απουσία προκατάληψης δημοσίευση (S1-S6 σχήματα). Επίσης, τα αποτελέσματα που υποστηρίζονται από τις δοκιμές του Egger του (S1 πίνακα).

Συζήτηση

Είναι γνωστό σε εμάς που

PD-1

είναι μια ανοσολογική γονίδιο με ισχυρή ανασταλτική δράση στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Ως σημαντικό γονίδιο για την «λεπτή καμπή» της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων Τ και τον πολλαπλασιασμό να επηρεάσει φιλοξενήσει αντικαρκινικής ανοσίας,

PD-1

αξίζει περισσότερο έρευνες. Πολλές μελέτες έχουν αναφέρει ότι υπερέκφραση του

PD-1

σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε αρκετούς όγκους, η οποία συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του τραχήλου της μήτρας, του στομάχου, του οισοφάγου καρκίνων και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [7-10 , 39].

PD-1

εκφράζεται επί καρκινικών ειδικά Τ κύτταρα, όταν αλληλεπιδρά με PD-Ls, που εκφράζεται επί όγκων και κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, θα μπορούσε εκτενώς περιορίζει φιλοξενήσει αντικαρκινικής ανοσίας και δημιουργεί αντικαρκινική κατασταλτικός περιβάλλον [40, 41]. Κατά συνέπεια, έχει θεωρηθεί ότι ο αποκλεισμός των

PD-1

-PDLs αλληλεπίδραση ως διαδικασία ανοσοθεραπεία για να κατακτήσει ανοσοκαταστολής που σχετίζονται με την κατάστασή του καρκίνου [41]. Πρόσφατα, μερικές μελέτες είχαν ερευνήσει τη σχέση μεταξύ

PD-1

πολυμορφισμών και διαφόρων καρκίνων συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του στομάχου, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα και καρκίνο του ήπατος, et al. Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Έτσι πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση για να συζητήσουν τις ενώσεις μεταξύ των

PD-1

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Προηγουμένως, Mamat U et al. πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση [42] συζήτησε τη σχέση μεταξύ

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμού και του καρκίνου κινδύνους. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά αποκάλυψε αυξημένο κίνδυνο όγκων του πεπτικού συστήματος. Ωστόσο, βρήκαμε ότι εσφαλμένα περιέλαβε μια μελέτη ερεύνησε για το

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου [43] στη μετα-ανάλυσή τους. Ως εκ τούτου, μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την συνολική τα αποτελέσματά τους και το πεπτικό σύστημα αποτελέσματα υποομάδα όγκου. Επιπλέον, συμμετείχαν μόνο έξι μελέτες που περιλαμβάνει ένα λάθος και συζήτησαν τους κινδύνους του καρκίνου με ένα πολυμορφισμό. Αντίθετα, μας μετα-ανάλυση περιλάμβανε 12 σχετικές δημοσιευμένες μελέτες και συζήτησαν τους κινδύνους του καρκίνου με τέσσερις πολυμορφισμοί. Επιπλέον, μας μετα-ανάλυση που περιλαμβάνεται μεγαλύτερο αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων από την προηγούμενη ένα. Επιπλέον, θα αξιολογηθεί η ποιότητα των μελετών από Newcastle-Ottawa Κλίμακα και όλες τις μελέτες που περιλαμβάνονται πληρούνται υψηλής ποιότητας, ενώ η προηγούμενη μετα-ανάλυση δεν προβαίνει σε καμία αξιολόγηση της ποιότητας της μελέτης. Έτσι, μας μετα-ανάλυση που έγινε μια πιο πειστική και λεπτομερή αξιολόγηση από ό, τι η προηγούμενη μελέτη έκανε. Όλα τα χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης για

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμού σε σύγκριση με την προηγούμενη μετα-ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Η

τα τελευταία χρόνια, η εφαρμογή της μελέτης σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία (GWAS) σε πολλούς τύπους ασθενειών έχει εκραγεί και πολλά του GWASs σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του δημοσιεύθηκαν. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία GWAS επικεντρώθηκε στις

PD 1-

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ως εκ τούτου, η έρευνά μας αφορούσε κυρίως στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Σε αυτή τη μελέτη, η σύνδεση μεταξύ των

PD-1

.

5

(rs2227981),

PD-1

.

9

(rs2227982),

PD-1

rs7421861 ή

PD-1

.

3

(rs11568821) και καρκίνους του κινδύνου εξετάστηκαν σε όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφο, και όλα τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 4 . Όσον αφορά

PD-1

.

5

, τα αποτελέσματά μας έδειξαν μια σημαντική μείωση των κινδύνων του καρκίνου τόσο στο ΤΤ έναντι CC και ΤΤ έναντι CT + CC γενετικών μοντέλων για το συνολικό πληθυσμό, Ασιάτες και πληθυσμού -με βάση τους ελέγχους, επίσης, σημαντική μείωση του κινδύνου του καρκίνου βρέθηκε σε Τ εναντίον αλληλόμορφο C για συνολικό πληθυσμό.

PD-1

.

5

βρίσκεται στο εξόνιο 5, είναι ένα συνώνυμο πολυμορφισμός που δεν αλλάζει αλληλουχία τελικό αμινοξέων της πρωτεΐνης. Έτσι, αυτές οι σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

PD-1

.

5

και καρκίνοι ίσως μπορούν να είναι

PD-1

.

5

παραλλαγή ανισορροπία σύνδεσης με άλλα

PD-1

πολυμορφισμοί του γονιδίου που μπορεί να οδηγήσει να αλλάξει το

PD-1

επίπεδο έκφρασης [44]. Πρόσφατα, Zhang Hua et al. [29] ανέφερε ότι οι συχνότητες των CC γονότυπο και C αλληλόμορφο ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού από εκείνες σε άτομα ελέγχου στα κινεζικά πληθυσμού, και CC γονότυπο και C αλληλόμορφο μπορεί να διαδραματίσει έναν δυναμικό ρόλο κινδύνου καρκίνου του μαστού. Συνέπεια, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το

PD-1

.

5

, TT γονότυπο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου.

Η

Επίσης, διερευνήθηκε η

Π.Δ. -1

.

9

(rs2227982) και

PD-1

rs7421861 πολυμορφισμούς. Έχει εντοπιστεί ότι

PD-1

.

9

, που βρίσκεται στο εξόνιο 5, είναι ένα μη-συνώνυμη SNP του

PD-1

, με αποτέλεσμα την υποκατάσταση αμινοξέων από βαλίνη σε αλανίνη κατά τη σύνθεση πρωτεϊνών, οι οποίες πιθανώς να οδηγήσουν σε διαφορετικές δομές και διαφορετικές λειτουργίες του

PD-1

. Όσο για

PD-1

rs7421861, βρίσκεται στο ιντρόνιο 1 όπου υπάρχουν μια σειρά από ρυθμιστικά στοιχεία και στοιχεία ελέγχου μάτισμα [45, 46]. Ως εκ τούτου, λόγω της διακοπής της θέσης ματίσματος ή αλλοίωση της δευτερογενούς δομής mRNA,

PD-1

rs7421861 μπορεί να επάγουν έκτροπη μάτισμα, και περαιτέρω αποτέλεσμα στη μεταγραφική πρόληψη [47-49]. Ωστόσο, δεν καταφέραμε να βρούμε τις ενώσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και το

PD-1

.

9

(rs2227982) ή

PD-1

rs7421861 σε όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφα . Το περιορισμένο μέγεθος του δείγματος μπορεί να είναι ένας σημαντικός λόγος για τα αποτελέσματα, και θα πρέπει να αντιμετωπίζουμε τα αποτελέσματα με προσοχή. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται επίσης για να προσδιοριστεί η λειτουργία αυτών των δύο πολυμορφισμών.

Επίσης, συζητήσαμε το

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός στην μετα μας -ανάλυση. Η

PD-1

.

3

πολυμορφισμού ήταν μια γουανίνη (G) για να αδενίνη (Α) πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) στο νουκλεοτίδιο 7146 στο

PD-1

ιντρονίου 4. μια περιοχή του

PD-1

ιντρόνιο 4 περιγράφηκε ως ενισχυτής-όπως δομή που περιέχει θέσεις σύνδεσης για πολλούς παράγοντες μεταγραφής [50]. Υφιστάμενες μελέτη έχει δείξει ότι η

PD-1

.

3

πολυμορφισμού σε αυτή την περιοχή μπορεί να επηρεάσει την σύνδεση του παράγοντα μεταγραφής runt σχετίζονται 1 (RUNX1) και μεταβάλλει την μεταγραφική ρύθμιση και την αποδοτικότητα του

PD-1

γονίδιο [51]. Επιπλέον, η έρευνα έδειξε ότι η παρουσία ενός αλληλόμορφου του

PD-1

.

3

πολυμορφισμού διαταραχθεί η θέση δέσμευσης για μεταγραφικούς παράγοντες RUNX1 και είχε ως αποτέλεσμα την απομείωση της αξίας των

PD-1

ανασταλτικό αποτέλεσμα και υψηλότερη δραστικότητα των λεμφοκυττάρων [50]. Ως εκ τούτου, το Α αλληλόμορφο του

PD-1

.

3

πολυμορφισμός μπορεί να έχουν αυξημένη χωρητικότητα ασυλία των όγκων και μείωσε την ευαισθησία των καρκίνων. Συνέπεια, τα αποτελέσματα μας

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός έδειξε μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε GA εναντίον GG, αλλά αυξημένος κίνδυνος καρκίνου βρέθηκε σε ΑΑ έναντι AG + GG. Εκτός αυτού, υπάρχουν δραματικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ AA εναντίον GG, AA + AG έναντι του GG γενετικά μοντέλα ή Α εναντίον G αλληλόμορφο και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, θα απαιτηθούν μεγάλης κλίμακας και πιο αυστηρή αναλυτικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί η σχέση μεταξύ

PD-1

.

3

πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υπάρχουν κάποιοι περιορισμοί θα πρέπει να να απευθύνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτα απ ‘όλα, ο περιορισμένος αριθμός των συμμετεχόντων για

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να εξερευνήσετε την πραγματική ένωση. Δεύτερον, οι ανομοιογένειες ήταν σημαντικές σε ορισμένες γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφα για

PD-1

.

5

(rs2227981) και

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμών. Όταν πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιημένη από την εθνικότητα και την πηγή ελέγχου, οι ανομοιογένειες σε ορισμένες υποομάδες μειωθεί ή αφαιρεθεί, ενώ σε ορισμένες υποομάδες υπήρχε ακόμη. Τρίτον, στερούνται του αρχικού δεδομένων περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγησή μας δυναμικό γονιδίου-γονιδίου, γονιδίων-περιβάλλοντος, ή ακόμα και διαφορετικό πολυμορφισμό τόπους του ίδιου γονιδίου, το οποίο όλοι μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Εν ολίγοις, μετα- μας ανάλυση έδειξε ότι το

PD-1

.

5

(rs2227981) πολυμορφισμός σχετίζεται με μειωμένο σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου τόσο στο ΤΤ έναντι CC και ΤΤ έναντι CT + CC γενετική μοντέλα, δεν έχει σημασία για το συνολικό πληθυσμό, οι Ασιάτες υποομάδα ή με βάση τον πληθυσμό της υποομάδας, επίσης, το μειωμένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε σε Τ εναντίον αλληλόμορφο C για συνολικό πληθυσμό. Δεν συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ τους κινδύνους του καρκίνου και

PD-1

.

9

(rs2227982) ή

PD-1

rs7421861 σε όλες τις γενετικές μοντέλα και αλληλόμορφο. Επιπλέον, για

PD-1

.

3

(rs11568821) πολυμορφισμός, βρήκαμε διαφορετική ευαισθησία του καρκίνου μεταξύ GA εναντίον GG και ΑΑ εναντίον AG + GG γενετική μοντέλα, και δεν συσχετίσεις μεταξύ AA εναντίον GG, AA + AG έναντι του GG γενετικά μοντέλα ή Α εναντίον G αλληλόμορφο και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας κατ ‘αρχάς αποκάλυψε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο μεταξύ

PD-1

πολυμορφισμών και καρκίνων, ακόμη και αν τα δεδομένα μπορεί να είναι περιορισμένη. Ως εκ τούτου, μεγάλης κλίμακας, καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες θα πρέπει να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας στο μέλλον.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

5

(rs2227981) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για τη συνολική πληθυσμούς (A για ΤΤ έναντι CC?. Β για το ΤΤ έναντι CT + CC ? C για το ΤΤ + CT εναντίον CC? D για TC εναντίον CC και Ε Τ vs. C)

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. . οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

5

(rs2227981) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για τους Ασιάτες υποομάδα (Α για το ΤΤ έναντι CC?. Β για το ΤΤ έναντι CT + CC ? C για το ΤΤ + CT εναντίον CC? D για TC εναντίον CC και Ε Τ vs. C)

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s002

(ΔΕΘ)

S3 Εικ. . οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

5

(rs2227981) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για υποομάδας με βάση τον πληθυσμό (A για ΤΤ έναντι CC?. Β για το ΤΤ έναντι CT + CC? C για το ΤΤ + CT εναντίον CC? D για TC εναντίον CC και Ε Τ vs. C)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152448.s003

(ΔΕΘ)

S4 Σχ. οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

9

(rs2227982) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για τη συνολική πληθυσμούς (A για ΤΤ έναντι CC?. Β για το ΤΤ έναντι CT + CC ? C για το ΤΤ + CT εναντίον CC? D για TC εναντίον CC και Ε Τ vs. C)

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s004

(ΔΕΘ)

S5 Εικ. . οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

rs7421861 πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για τη συνολική πληθυσμούς (A για CC έναντι ΤΤ? Β για CC εναντίον CT + TT? C για CC + CT έναντι του ΤΤ? D για CT έναντι ΤΤ και Ε για το C εναντίον Τ)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152448.s005

(ΔΕΘ)

S6 Εικ. οικόπεδο χοάνη για τη δημοσίευση μεροληψία του

PD-1

3

(rs11568821) πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου για τη συνολική πληθυσμούς (A για AA εναντίον GG?. Β για AA εναντίον AG + GG ? C για AA + AG έναντι του GG? D για AG εναντίον GG και Ε για ένα εναντίον G)

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s006

(ΔΕΘ)

S1 Μέτα. -Ανάλυση για τους Γενετικούς Φόρμα Μελέτες σύνδεσης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s007

(DOCX)

S1 πίνακα. Σύνοψη των δοκιμών του Egger του

P

-τιμή

doi: 10.1371 /journal.pone.0152448.s008

(DOCX)