Αφηρημένο

καρκίνωμα των μυών της εισβολής της ουροδόχου κύστης είναι μια σύνθετη, πολυπαραγοντική νόσος που προκαλείται από διαταραχές και αλλοιώσεις των διαφόρων μοριακών οδών που οδηγούν σε ετερογενή φαινοτύπους και μεταβλητή έκβασης της νόσου. Συνδυάζοντας αυτή την ανομοιογενή γνώση μπορεί να προσφέρει ιδέες για την αποκρυπτογράφηση σχετικές μοριακές διαδικασίες που αφορούν στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις καθοδηγείται από μοριακές υπογραφές που θα επιτρέπει καλύτερη προφίλ φαινότυπο. Ο σκοπός της μελέτης είναι να χαρακτηρίσει μυών διηθητικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης σε μοριακό επίπεδο με την ενσωμάτωση επιστημονική εξέταση της βιβλιογραφίας και των υπογραφών από προφίλ omics. Δημόσια omics τομέα υπογραφές μαζί με μοριακά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τον καρκίνο των μυών της ουροδόχου κύστης επεμβατική προήλθαν από την εξόρυξη βιβλιογραφία για την παροχή 286 μοναδικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αυτά ενσωματώνονται σε ένα δίκτυο πρωτεΐνη αλληλεπίδρασης για να ληφθεί ένα μοριακό λειτουργικό χάρτη του φαινοτύπου. Αυτός ο χάρτης χαρακτηριστικό εκπαιδεύονται σε τρεις νέες ασθένειες που σχετίζονται μονοπάτια με εύλογη συμμετοχή στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, δηλαδή τον κανονισμό του κυτταροσκελετού της ακτίνης, νευροτροφίνης μονοπάτι σηματοδότησης και Ενδοκυττάρωση. Συστηματικές προσεγγίσεις ένταξης επιτρέπουν να μελετήσουμε την μοριακή πλαίσιο των επιμέρους χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν ως σχετίζεται με κλινικό φαινότυπο και θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στη βελτίωση της μοριακής μηχανιστική περιγραφή της διαταραχής

Παράθεση:. Bhat Α, Heinzel Α, Β Mayer, PERCO P, Mühlberger Ι, Husi H, et al. (2015) Πρωτεΐνη Interactome της Muscle διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 10 (1): e0116404. doi: 10.1371 /journal.pone.0116404

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: May 15, 2014? Αποδεκτές: 9 Δεκ 2014? Δημοσιεύθηκε: 8, Ιανουαρίου 2015

Copyright: © 2015 Bhat et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα στοιχεία προέρχονται από η βιβλιογραφία άρθρα μελέτη πολλαπλών οποίων οι συγγραφείς μπορούν να έρθουν σε επαφή μέσω των PubMed ταυτότητες που παρέχονται σε αυτό το χειρόγραφο

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από Δράσεις Marie Curie – BCMolMed στο πλαίσιο της συμφωνίας επιχορήγησης όχι. FP7-PEOPLE-2012-ITN-EID και του έβδομου προγράμματος-πλαισίου της Ευρωπαϊκής Κοινότητας στο πλαίσιο της συμφωνίας επιχορήγησης όχι. 306157. Harald Mischak είναι ο ιδρυτής και συνιδιοκτήτης της Mosaiques Diagnostics, ο οποίος ανέπτυξε την τεχνολογία CE-MS για κλινική εφαρμογή. Akshay Bhat είναι υπάλληλος της Mosaiques Diagnostics. Bernd Mayer είναι ο διευθύνων σύμβουλος της emergentec biodevelopment GmbH, Αυστρία. Paul PERCO, Ανδρέας Heinzel και Irmgard Mühlberger είναι υπάλληλοι της emergentec. Ούτε Mosaiques Diagnostics GmbH ούτε emergentec biodevelopment GmbH συμμετείχαν στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι εταιρείες που συμμετέχουν παρέχονται μόνο οικονομική στήριξη με τη μορφή των μισθών των συγγραφέων ή /και ερευνητικό υλικό. Οι συγκεκριμένοι ρόλοι αυτών των συγγραφέων αρθρωτά στο τμήμα «συγγραφέας εισφορές»

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει την παρακάτω ενδεχόμενη σύγκρουση συμφερόντων: Harald Mischak είναι ο ιδρυτής και συνιδιοκτήτης της Mosaiques Diagnostics, ο οποίος ανέπτυξε την τεχνολογία CE-MS για κλινική εφαρμογή. Akshay. Bhat είναι υπάλληλος της Mosaiques Diagnostics. Bernd Mayer είναι ο διευθύνων σύμβουλος της emergentec biodevelopment GmbH, Αυστρία. Paul PERCO, Ανδρέας Heinzel και Irmgard Mühlberger είναι υπάλληλοι της emergentec. Τα ζητήματα αυτά δεν μεταβάλλουν την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης (π.Χ.) παρουσιάζει μια εκτίμηση των 72.570 νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται και 15.210 των θανάτων στις Ηνωμένες Πολιτείες [1] κατά το έτος 2013, καταδεικνύοντας σαφώς την ανάγκη για βελτιωμένη διάγνωση και θεραπεία. καρκίνο της ουροδόχου κύστης είναι η ένατη πιο συχνή κακοήθεια με την κατά προσέγγιση αναλογία 5: 1 σε σχέση με το μη-μυϊκό επεμβατική έναντι των μυών επεμβατική φαινοτύπους [2]. Σημαντικές συγχυτικούς παράγοντες το κάπνισμα και άλλες επαγγελματικές εκθέσεις μαζί με γενετική προδιάθεση, όπως π.χ. Ν-ακετυλοτρανσφεράσης 1 (Nat1), Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (NAT2) και δ-τρανσφεράση γλουταθειόνης μ1 (GSTM1) πολυμορφισμών [3]. Αν και μεταβλητή για ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, αρχικά συμπτώματα περιλαμβάνουν αιματουρία και πόνο στα πλευρά, συνήθως εκπροσωπείται κατά τη διάρκεια προχωρημένα στάδια του καρκίνου που προκαλείται από εμπόδια ουρητήρα λόγω εισβολής της ουροδόχου κύστης μυϊκό τοίχωμα ή ουρητήρα, μαζί με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος [4, 5]. Τα στοιχεία δείχνουν ότι κακοήθη μετασχηματισμό της ουροδόχου κύστης είναι πολυπαραγοντική και ένα πλήθος γονιδίων εμπλέκονται στην ανάπτυξη του μυϊκού επεμβατική ή μη επεμβατική μυς φαινότυπο [6, 7]. Το μεγαλύτερο ιστολογικός τύπος είναι μεταβατικό καρκίνωμα που συμβαίνουν σε περίπου 90% των διαγνωσμένων όγκων της ουροδόχου κύστης (με το υπόλοιπο να είναι κυρίως ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και τα αδενοκαρκινώματα), με τις κατηγορίες της μη επεμβατικής θηλώδες (Ta) ή επίπεδη (TIS), subepithelial επεμβατική (Τ1 ), μυϊκή επεμβατική (Τ2-Τ4) και μεταστατικό (Ν +, Μ +) ασθένειες, όλα διαφέρουν στη βιολογία, τα χαρακτηριστικά της εξέλιξης και ως εκ τούτου την κλινική διαχείριση. Πλειονότητα των περιπτώσεων είναι μη επεμβατική μυών (Tis, Ta, T1) και 10-15% είναι διηθητικό όγκων (Τ2-Τ4), με το τελευταίο συνδέεται με γρήγορη υποτροπής και χειρότερη πρόγνωση βασίζεται στην πρόοδο προς σχηματισμό μεταστάσεων.

κυστεοσκόπηση είναι το χρυσό πρότυπο με μια αναφερόμενη ευαισθησία και ειδικότητα της τάξης του 62-84% και 43-98%, αντίστοιχα [8]. Λόγω της επεμβατικής φύσης της διαδικασίας, αλλά και για την προσθήκη ακρίβεια στην ανίχνευση, οι βιοδείκτες αξιολογούνται στο αίμα ή στα ούρα θεωρείται ως ευεργετική για την υποστήριξη κλινική αξιολόγηση [9]. Αυτό είναι επίσης σημαντική για την πρόγνωση της νόσου ως βιοδείκτες μετρήθηκαν στο DNA, RNA ή /και τα επίπεδα της πρωτεΐνης παρέχει τη δυνατότητα να επιλέξουν καλύτερα τα μέτρα επιτήρησης και θεραπευτικά σχήματα για ειδικές ομάδες ασθενών όσον αφορά την ανάσχεση της ανάπτυξης των μυών διεισδυτικής νόσου [10]. Θεραπεία της θηλώδους και μη διηθητικό καρκίνωμα μυών υψηλής ποιότητας εμπλέκει ενδοσκοπική διουρηθρική εκτομή του ορατού όγκων που ακολουθείται από επικουρική θεραπεία με ενδοκυστική θεραπεία ενστάλαξη (Μιτομυκίνη /επιρουβικίνη ή Bacillus Calmette-Guerin (BCG)), ανάλογα με το εκτιμώμενο κίνδυνο εξέλιξης. Ανεξάρτητα από επιθετική θεραπεία και έντονη παρακολούθηση, το 70% των όγκων αυτών επαναληφθεί, και το 25% των υψηλής ποιότητας μη-μυϊκή διηθητικού καρκίνου προχωρήσει σε επεμβατικές φαινοτύπους [2, 11].

Η σύγκριση του γενετικού χαρακτηριστικά των μυών-επεμβατική και μη επεμβατική όγκων αποκάλυψε ότι μη επεμβατική όγκοι υπερεκφράζουν HRAS και FGFR3 ή παράγουν υψηλά ενεργοποιημένων μορφών αυτών των πρωτεϊνών. Ως αποτέλεσμα, οι οδοί /ΜΑΡΚ Ras είναι πάνω ρυθμισμένα σε μη επεμβατικές όγκους [12]. Διηθητικό BC συνδέεται με αλλοιώσεις της p53, πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (RB1) και καταστολείς όγκων έλεγχο των διαδικασιών του κυτταρικού κύκλου, εκτός από την αυξημένη έκφραση σε υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ο ανθρώπινος παράγοντας υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού 2 (HER2 /ErbB2), μήτρα μεταλλοπεπτιδάση 2 (ΜΜΡ2) και ΜΜΡ9 και διαγραφές στο p16INK4a και p15INK4b [3].

υψηλής απόδοσης πειραματικών τεχνολογιών πλατφόρμας που κυμαίνονται από γονιδιωματικής αλληλουχίας πρωτεομική και μεταβολομική προφίλ χρησιμοποιούνται τώρα για μοριακό χαρακτηρισμό των κλινικών φαινοτύπων [ ,,,0],13-19]. Μια ποικιλία από σύνολα δεδομένων έχουν γίνει διαθέσιμα π.χ. σε Array Express /Gene Expression Omnibus (GEO) για transcriptomics, Ανθρώπινα Proteinpedia για πρωτεομική, ή σε μεγάλες πλατφόρμες ενοποίησης δεδομένων, όπως GeneCards [20]. Σε σχέση με τη νόσο των δεδομένων συγκεκριμένες -ωματικής, πολύτιμες γενικές πηγές στην ογκολογία περιλαμβάνουν TCGA (https://cancergenome.nih.gov/), Oncomine [21], και ΟΜΙΜ [22]. Αν omics προφίλ έχει παράσχει μια αφθονία των δεδομένων, τεχνικά όρια που αφορούν ελλιπή των επιμέρους μοριακών καταλόγους μαζί με την στατική αναπαράσταση της κυτταρικής δραστηριότητας περιορίζει τις γνώσεις σχετικά με μοριακές διαδικασίες και τη δυναμική αλληλεπίδραση τους [23-25]. Παρά αυτές τις προκλήσεις, με βάση omics-προφίλ έχει προχωρήσει σημαντικά την έρευνα του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, παρέχοντας τη βάση για μια ολοκληρωμένη προσέγγιση της ανάλυσης για τη σκιαγράφηση μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα των μοριακών διαδικασιών και τα μονοπάτια που χαρακτηρίζουν παραλλαγές του καρκινώματος ουροφόρων διηθητικό [12].

Σε επίπεδο τελεστές, οι πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν και συνεργατικά αποτελούν ειδικές μοριακές διαδικασίες και μονοπάτια. Διαμοριακές αλληλεπιδράσεις περιλαμβάνουν διάφορα είδη αντιπροσωπεύονται ως δίκτυα (γραφικές παραστάσεις) με μοριακά χαρακτηριστικά που συμβολίζεται ως κόμβους (κορυφές) μαζί με τις αλληλεπιδράσεις τους (στα άκρα). Ένας μεγάλος αριθμός των βιολογικών πόρων της οδού έχει γίνει διαθέσιμη, συμπεριλαμβανομένων KEGG [26], PANTHER [27], REACTOME [28] και Amigo [29] περιγράφεται στην οδηγός διαδρομής (https://www.pathguide.org/), όλα εμφανίζοντας καλά -defined ανθρώπινο μοριακό μεταβολικές και τα μονοπάτια σηματοδότησης σε συνδυασμό με μονοπάτια για συγκεκριμένες ασθένειες (π.χ. οδοί στον καρκίνο). Μοριακά χαρακτηριστικά που προσδιορίζονται ως συνδέονται με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μπορεί να ερμηνευθεί από το επίπεδο των εν λόγω οδών, προσθέτοντας σε μια λειτουργική ερμηνεία των συνόλων μοριακών χαρακτηριστικό που χαρακτηρίζουν το φαινότυπο.

Για να προσθέσετε στην κατανόηση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης διηθητικό ( MIBC), που προέρχεται ένα μοντέλο δικτύου φαινότυπο ειδικά (interactome), με την ενσωμάτωση omics υπογραφές χαρακτηρίζουν MIBC, αναφέρθηκε στην επιστημονική βιβλιογραφία και τις βάσεις δεδομένων. Η διαδικασία μας ενσωματώνεται επιστημονική εξέταση της βιβλιογραφίας και υπογραφές από -ωματικής προφίλ, με αποτέλεσμα 1.054 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συνδέονται με MIBC, εδραιώνοντας περαιτέρω σε 286 γονίδια σε επίπεδο interactome. Η οθόνη αποτελεσμάτων που προκύπτουν ένα μοντέλο συστήματα επιπέδου για τη μοριακή φαινοτυπική καρκίνου της ουροδόχου κύστης μυών εισβολή, παρουσιάζεται ως πολλαπλές επηρεάζονται μονοπάτια.

Υλικά και Μέθοδοι

Πηγές δεδομένων για τον χαρακτηρισμό παθοφυσιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης

Για την εδραίωση μοριακά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τον καρκίνο των μυών της εισβολής της ουροδόχου κύστης, NCBI PubMed, Web of Science, η Google Scholar και τις omics αποθετήρια Gene Expression Omnibus (GEO) [30] και ArrayExpress [31] είχαν ερωτηθεί. Οι λέξεις κλειδιά για την αναζήτηση βιβλιογραφίας περιλαμβάνονται «κύστης ή ουροφόρων Ή μεταβατική κελί» ΚΑΙ «νεόπλασμα Ή όγκο ή καρκίνωμα» ΚΑΙ «μυ» ΚΑΙ «invas * Ή επιτίθεμαι * Ή πρόοδος * ή φλεγμονή» (Database έκδοση του Απριλίου 2014). Με την κατασκευή αυτή το ερώτημα αναζήτησης επικεντρώθηκε ειδικά στο μυ επεμβατική νεόπλασμα της ουροδόχου κύστης. Για την εκχύλιση τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχετίζονται με αυτές τις δημοσιεύσεις γονίδιο-2-PubMed όπως προβλέπεται από NCBI χρησιμοποιήθηκε [32]. Ο κατάλογος των δημοσιεύσεων που σχετίζονται με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μυών εισβολή απομονώθηκε από τον πλήρη κατάλογο των εγγράφων αναπροσαρμόζονται στο PubMed, μαζί με τα σχετικά αναγνωριστικά γονίδιο (ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/gene/DATA/gene2pubmed.gz) . Προφίλ πειράματα σε περαιτέρω διαλογή για την επάρκεια σε μέγεθος δείγματος (τουλάχιστον 50 δείγματα που περιλαμβάνονται στο σχεδιασμό της μελέτης), το μέγεθος της διαφορικής αφθονίας (& gt? 2-φορές αλλαγή) και τις ειδικές συνθήκες φαινοτυπικά? Τ1, Τ2

a /b, Τ3

a /b, Τ4

α /β (Σχ. 1 και 2). Επιπλέον, μόνο χαρτιά αναφέροντας τις λέξεις-κλειδιά «μοριακή» και «βιοδεικτών» επελέγησαν για την εξαγωγή της βιβλιογραφίας που εξορύσσεται MIBC μόρια και μονοπάτια.

PubMed, Google Scholar και Web ανάλυσης λογοτεχνίας Επιστήμης και Γονιδιωματική εξέτασης πηγών δεδομένων με εστίαση για transcriptomics. Από τα 4263 περιλήψεις προβληθεί 3979 άρθρα εξαιρέθηκαν δεν επικεντρώνεται ειδικά σε διηθητικό φαινότυπο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδια Τ2-Τ4). 188 μελέτες από 285 άρθρα απορρίφθηκαν, καθώς αυτές δεν πληρούν απαιτούμενα σχέδια μελέτης και 2 φορές αλλαγή στο μέγεθος των διαφορικών αφθονία εντοπίστηκαν χαρακτηριστικά. Ο περιορισμός αυτός οδήγησε σε 1.279 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες και χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω στο σύστημα με βάση ανάλυσης για MIBC.

Η

Α. Απολυμένοι χαρακτηριστικά απορρίφθηκαν από γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες 1279 με αποτέλεσμα 1.054 μοναδική επικάλυψη features.The μεταξύ των επιμέρους μελετών omics και τη λογοτεχνία υπολογίστηκαν. B. Η κωδικοποίηση γονίδια πρωτεϊνών 1054 μειώθηκαν περαιτέρω σε 592 με την απόρριψη των ενζύμων που συνδέονται με τους μεταβολίτες, καθώς και miRNA στοχεύει σύμβολα γονιδίου, περαιτέρω περιλαμβάνονται για την εξαγωγή της επαγόμενης MIBC υπογράφημα που στηρίζεται σε BioGRID, άθικτο και Reactome πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης.

στοιχεία αλληλεπίδρασης και προκαλείται από υπογράφημα

πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης που λαμβάνεται με την αναζήτηση άθικτα [33], BioGRID [34], και Reactome [28] που οδηγεί σε ένα σύνολο 233.794 αλληλεπιδράσεων που καλύπτει 13.907 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες μέσα στο ανθρώπινο interactome (βάσεις δεδομένων στην έκδοση του Απριλίου 2014). Χαρτογραφώντας τις MIBC συνδέονται μοριακά χαρακτηριστικά σε αυτό το ενοποιημένο δίκτυο αλληλεπίδρασης [13] έδωσε την MIBC ειδικά προκαλούμενη υπογράφημα. MIBC σχετίζονται δυνατότητες που δεν συνδέεται με τουλάχιστον ένα άλλο τέτοιο χαρακτηριστικό δεν ελήφθησαν υπόψη από την περαιτέρω ανάλυση.

Λειτουργική ανάλυση

Cytoscape του plug-ins ClueGO και CluePedia χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό μονοπατιών που είναι υπερ-εκπροσωπούνται σε το σύνολο των χαρακτηριστικών που βρίσκεται στην επαγόμενη υπογράφο [35, 36]. KEGG όρους μονοπάτι υπηρέτησε ως κριτήριο ομαδοποίησης χρησιμοποιώντας ένα τεστ διπλής όψης hypergeometry ακολουθούμενη από διόρθωση Bonferroni (επίπεδο σημαντικότητας 0,05) για τον εντοπισμό επηρεάζεται σημαντικά μονοπάτια. μονοπάτια γενική ασθένεια (όπως μονοπάτια στον καρκίνο, miRNA σε καρκίνο, καρκίνο της ουροδόχου κύστης κλπ) απορρίφθηκαν για να ληφθεί ένα σύνολο γενικών όρων μονοπατιού [13].

επιλογή Πρωτεΐνη κωδικοποίησης γονιδίων που βασίζεται στη λογοτεχνία εξόρυξης

από το σύνολο των MIBC που σχετίζεται με τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, κάθε σύμβολο γονιδίου αξιολογήθηκε για να είναι μέλος του συνόλου οδού MIBC. Η απόδειξη της πανομοιότυπες οδούς και εξάγεται γονίδια που εμπλέκονται στην MIBC εκτιμήθηκε με βάση το επίπεδο του βάθους σχολιασμού, ορίζεται ως ο αριθμός των μεμονωμένων μελετών ταυτοποίηση αυτών των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην MIBC. Συγκεκριμένα, όπως αποδεικτικά στοιχεία που προέρχονται από τα μεταδεδομένα διαθέσιμα σε PubMed. Gene-2-PubMed χρησιμοποιήθηκε για τη σύνδεση των μορίων που περιέχονται στην επαγόμενη υπογράφο να δημοσιεύσεις που σχετίζονται με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μυών εισβολή. Η ποιότητα των δημοσιεύσεων που λαμβάνονται για κάθε μόριο αξιολογήθηκε με βάση το εγχειρίδιο επανεξέταση. Μόνο τα έγγραφα όπου αποδεικνύεται ότι υπάρχει άμεσος σύνδεσμος του μορίου με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μυών εισβολή διατηρήθηκαν. Για το πλήρες σύνολο οδού, η αναλογία μεταξύ του αριθμού των μορίων που συνδέονται προς ένα τουλάχιστον ουροδόχου δημοσίευση νεόπλασμα της ουροδόχου κύστης και ο αριθμός των χαρακτηριστικών στην οδό υπολογίστηκε και χρησιμοποιήθηκε για συνάφεια κατάταξης. Για τα μεμονωμένα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που προσδιορίζονται στην βιβλιογραφία, ο αριθμός των συνδεδεμένων δημοσιεύσεις νεόπλασμα της ουροδόχου κύστης χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο κατάταξης ενδιαφέρον.

Αποτελέσματα

Εξόρυξη Δεδομένων

Εξόρυξη δημοσιευμένων άρθρων και omics αποθετήρια οδήγησε σε μια συλλογή από 285 αναφορές μετά τη χειροκίνητη διαλογή (Εικ. 1). Αυτή η εξέταση έγινε για να απορρίψετε διπλές μελέτες που ανακτώνται από τις ποικίλες αποθετήρια, καθώς και αντικείμενα που δεν επικεντρώνονται ρητά στο καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης μυών-επεμβατική. Όλα τα μοριακά χαρακτηριστικά μετατράπηκαν σε επίσημο σύμβολο του γονιδίου τους από τη χρήση της υπηρεσίας χαρτογράφησης UniProt ID [37]. Η προκύπτουσα σύνολο των αναφορών απέδωσε συνολικά 1.279 πρωτεΐνες από τις οποίες 1.054 ήταν μοναδικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχετίζονται με MIBC (S1 πίνακα). Ειδικά για τη συλλογή των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην MIBC, είμαστε σε περαιτέρω διαλογή αυτά τα 285 άρθρα με τις λέξεις-κλειδιά ( «μοριακή και βιοδεικτών») για να ανακτήσετε 122 πρωτεΐνες που είχε μια ετικέτα «βιοδεικτών» αναφέρονται σε αυτά τα άρθρα (S2 Πίνακας). Ο περιορισμός αυτός βοήθησε στην απόρριψη γενικά άρθρα που περιέχουν σύμβολα γονίδιο που δεν συνδέονται με το διηθητικό φαινότυπο. Το ίδιο σύνολο των 285 άρθρα χρησιμοποιήθηκε για να συλλέξει όλα τα μονοπάτια που συνδέονται με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Έτσι, 11 μονοπάτια που αναφέρονται στη βιβλιογραφία για να συνδέεται με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης ελήφθησαν (S3 πίνακα).

Ο μεγαλύτερος αριθμός των χαρακτηριστικών που σχετίζονται με MIBC προέκυψαν από transcriptomics με συνολικά 716 σύμβολα γονιδίου. Μεταβολίτες χαρτογραφήθηκαν σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες με τη χρήση της βάσης δεδομένων του Ανθρώπου μεταβολιτών (HMDB) [38] και υπό την προϋπόθεση 329 χαρακτήρες γονίδιο. Τα miRNAs από τις μελέτες transcriptomics χαρτογραφήθηκαν με τους αντίστοιχους στόχους γονιδίων τους, χρησιμοποιώντας την υπηρεσία από miRbase [39, 40]. Επιπλέον, μελέτες DNA-μεθυλίωση προβλέπονται 77 σύμβολα γονιδίου αντίστοιχα. μελέτες DNA-μετάλλαξη αναφερθεί 35 χαρακτήρων γονίδιο. Επιστημονική ανάλυση λογοτεχνία παρέχονται 178 γονίδια κωδικοποίησης πρωτεΐνης, εκ των οποίων 122 περαιτέρω περιγράφονται ως δείκτες της διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Οι λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με όλα τα διαφορικά εκφρασμένων μοριακά χαρακτηριστικά είναι διαθέσιμα στο S2 και S4-S8 πίνακες.

Πηγή δεδομένων Επικάλυψη

Όσον αφορά τη δυνατότητα που επικαλύπτονται, 52 χαρακτήρες γονίδιο εντοπίστηκαν σε δύο, εξόρυξης βιβλιογραφία και των μεμονωμένων υπογραφών omics (S1 πίνακα). Από τις 1054 μοναδικά σύμβολα γονιδίου, 716 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες ήταν από μελέτες transcriptomics, 13 από αυτά βρέθηκαν σε επίπεδο DNA-μεθυλίωση, 13 στο επίπεδο του DNA η μετάλλαξη, και 19 στο επίπεδο συλλογής μεταβολιτών (Εικ. 2α). Αυτή η σχετικά μικρή αλληλοεπικάλυψη στο επίπεδο των ατομικών χαρακτηριστικών, ωστόσο, είναι ένα συχνό εύρημα σε cross-Γονιδιωματική ενοποίησης δεδομένων, εν μέρει, οι οποίες προκύπτουν από τους περιορισμούς των εφαρμοσμένων μεθόδων και διαφορετικές μήτρες δείγματος υπό διερεύνηση σε κάθε περίπτωση [41, 42].

Induced υπογράφημα

για να αυξήσετε αποδεικτικά στοιχεία σε σχέση με τη σύνδεση των μοριακών χαρακτηριστικών με MIBC συμπεριλάβαμε πληροφορίες πρωτεΐνης-αλληλεπίδρασης ως μηχανισμός φίλτρου, δηλαδή συνδυάζοντας στοιχεία από τη στατιστική ανάλυση με βιολογικά (αλληλεπίδραση) των δεδομένων. Για την ανάλυση αυτή, το σύνολο μοριακή λειτουργία μειώθηκε από 1.054 μοναδικά κωδικοποίησης πρωτεΐνης γονίδια σε 592 χαρακτήρες γονίδιο. Η μείωση στη λίστα πρωτεΐνη κυρίως προκαλείται επειδή τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συνδέονται έμμεσα από μεταβολισμική και miRNA προφίλ δεν ενσωματώθηκαν στην ανάλυση μονοπάτι λόγω της χαμηλής στοιχεία που συνδέουν με τους αντίστοιχους στόχους και ένζυμα. Περαιτέρω Μη τήρηση δεν διαθέτει δείχνει αλληλεπιδράσεις με άλλα μέλη του συνόλου MIBC οδήγησε σε 286 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εκπροσωπούνται στο μυ επεμβατική καρκίνου της ουροδόχου κύστης ειδικά υπογράφημα. Ο κατάλογος των αρχικών πρωτεϊνών 1.054, οι 592 πρωτεΐνες αγνοώντας μεταβολισμική δεδομένων και οθόνες miRNA, και τον κατάλογο των 286 πρωτεΐνες που σχηματίζουν τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης στον υπογράφο MIBC είναι διαθέσιμο στον πίνακα S9. Αυτό το σύνολο των γονιδίων που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη με ισχυρές ενδείξεις για συσχέτιση με MIBC και κρατώντας τις αλληλεπιδράσεις με άλλα τέτοια χαρακτηριστικά συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση μονοπατιού (Σχ. 2β).

Διαδρομή εμπλουτισμό

KEGG ανάλυση εμπλουτισμό της οδού του MIBC μοριακό σύνολο των χαρακτηριστικών που εκπροσωπούνται στην επαγόμενη υπογράφου χρησιμοποιώντας ClueGO και CluePedia οδήγησε σε 15 μοριακά μονοπάτια που επηρεάζονται σημαντικά στο πλαίσιο του καρκινώματος των μυών της ουροδόχου κύστης επεμβατική (Εικ. 3, S3 πίνακα). Αναλυτικά, 11 από αυτά τα μονοπάτια είχαν προηγουμένως εντοπιστεί στη λογοτεχνία, εκτός από 4 πιθανώς νέες οδούς που προέκυψαν από την ανάλυση interactome.

Οι κόμβοι σε πορτοκαλί μονοπάτια σημαίνουν προσδιορίζονται ως σχετικές τόσο τη λογοτεχνία και τον εμπλουτισμό ανάλυση, τους κόμβους μπλε απεικονίζει μονοπάτια του ενδιαφέρον, σύμφωνα με τον εμπλουτισμό ανάλυση. μέγεθος Κόμβος κλίμακες με τον αριθμό των συμβόλων γονιδίων που κωδικοποιούνται σε κάθε όρο οδό.

Η

Το δίκτυο στο Σχ. 3 αντιπροσωπεύει κάθε μονοπατιού ως μεμονωμένα κόμβο, ενώ οι ακμές μεταξύ των οδών χαρακτηρίζει μια προσέγγιση της βιολογικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των οδών με βάση το χαρακτηριστικό επικάλυψη cross-μονοπάτι. Αυτός ο χάρτης μονοπάτι επέτρεψε την αξιολόγηση της λειτουργικής πλαίσιο των 122 βιβλιογραφίας-εξορύσσεται υποψηφίων πρωτεΐνη στα πλαίσια της MIBC.

Το Σχ. 3 περιγράφει τους όρους της οδού εμπλουτίζεται με τη χρήση του MIBC ειδικών που προκαλείται υπογράφημα. Κατηγοριοποίηση των όρων της οδού σε γνωστές και νέες οδούς σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, λάβαμε 11 οδούς που αναφέρθηκαν στη βιβλιογραφία, δηλαδή Focal πρόσφυση που αποτελείται από γονίδια που κωδικοποιούν 40 πρωτεΐνη, ΜΑΡΚ μονοπάτι σηματοδότησης με 26, η αλληλεπίδραση ECM-υποδοχέα και του κυτταρικού κύκλου με 17 λειτουργίες το καθένα, p53 με 16, Tight διασταύρωση και διασταύρωση adherens με 15 χαρακτηριστικά η κάθε μία, η μετανάστευση λευκοκυττάρων διαενδοθηλιακής με 12, VEGF μονοπάτι σηματοδότησης με 11 και διασταύρωση Gap περιέχει 10 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (βλέπε S3 πίνακα). Η νέα σειρά των οδών που εμπλουτίστηκαν με την ανάλυση που περιέχεται 4 όρους μονοπάτι των οποίων 3 οδοί που στηρίζεται σε σημαντική συσχέτιση με τον φαινότυπο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης διηθητικό, δηλαδή τον κανονισμό της ακτίνης του κυτταροσκελετού που κατέχουν 18 κωδικοποιούν πρωτεΐνες γονίδια, Ενδοκυττάρωση με 16 και νευροτροφίνη σηματοδότησης με 13 (Πίνακας 1). Η υψηλότερη επικάλυψη με σύμβολα γονίδιο βρέθηκε μεταξύ της ρύθμισης της ακτίνης οδού κυτταροσκελετού και σεροτονεργικών συνάψεων περιέχουν Araf, HRAS, RAF1 και MAPK1, νευροτροφινών μονοπάτι σηματοδότησης και ρύθμιση της ακτίνης οδού κυτταροσκελετού, που περιέχει MAPK1, RAF1 και HRAS. Η επικάλυψη των συμβόλων γονιδίων μεταξύ ενδοκύττωση και ρύθμιση του μονοπατιού κυτταροσκελετού ακτίνης ήταν FGFR3, EGFR και HRAS, ενώ εκείνοι μεταξύ των νευροτροφινών μονοπάτι σηματοδότησης και σεροτονεργικών συνάψεων ήταν HRAS, RAF1 και MAPK1. Το λιγότερο επικάλυψη των συμβόλων γονιδίου μεταξύ οδών παρατηρήθηκε για νευροτροφινών μονοπατιού σηματοδότησης και ενδοκύτωση, μόνο που μοιράζονται HRAS. Στη συνέχεια, δεν υπήρχε κωδικοποιεί την πρωτεΐνη του γονιδίου επικαλυπτόμενες για ενδοκύττωση και σεροτονεργικών συνάψεων.

Η

Πραγματοποιήσαμε μια πρόσθετη ανάλυση εμπλουτισμού μονοπάτι που εμπλέκεται ένα εναλλακτικό σύνολο συμβόλων γονιδίου. Από το σύνολο των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (707 μόρια εξαιρουμένων μεταβολίτη και miRNA στοχευμένες σύμβολα γονιδίων), που περιορίζεται στα μέλη να είναι παρούσα σε περισσότερα από ένα είδος μελέτης (π.χ. ΕΚΒΒ2 βρέθηκε στην πρωτεομική, mRNA και εξόρυξη βιβλιογραφία). Αυτός ο περιορισμός οδήγησε σε 72 χαρακτήρες γονίδιο, και πάλι διαβιβάστηκε στην οδό εμπλουτισμό ανάλυση. Σύκο. 4 στοιχεία οδός όρους εμπλουτίζεται χρησιμοποιώντας αυτό το μειωμένο σύνολο των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Επτά όροι μονοπάτι εμπλουτίστηκαν σε αυτή την ανάλυση. Κατηγοριοποίηση αυτών των όρων οδού σε γνωστές από τη βιβλιογραφία και τα νέα μονοπάτια, 5 όρους οδός αναφέρθηκαν στη λογοτεχνία και 2 μονοπάτια ήταν τα νέα ευρήματα. Τα 5 προηγουμένως γνωστά όροι μονοπάτι περιλαμβάνονται Focal πρόσφυσης, κυτταρικού κύκλου, και οδού σηματοδότησης ρ53, αλληλεπίδραση ECM-υποδοχέα, και ErbB σηματοδότηση (S10 πίνακα). Όσον αφορά τα 2 νέα μονοπάτια που εμπλουτίστηκαν από αυτή την ανάλυση, οι όροι οδός ήταν Τ κυτταρικού υποδοχέα οδό σηματοδότησης και σηματοδότηση GnRH. Πίνακας 2 λεπτομέρειες όλες οι οδοί με επικάλυψη σύμβολα γονιδίων τους που προέρχονται από αυτή την ανάλυση. Όσον αφορά μονοπάτια με τη λογοτεχνία αποδείξεις ο εμπλουτισμός που στηρίζεται πάνω στα σύμβολα του γονιδίου 72 είχαν μια πλήρη επικάλυψη με τους 15 όρους της οδού ανακτηθεί χρησιμοποιώντας την επαγόμενη υπογράφημα MIBC σύνολο χαρακτηριστικών γνωρισμάτων. Τα 2 μονοπάτια που δεν δείχνουν επικάλυψη ήταν τα νέα μονοπάτια που στηρίζεται πάνω στο δεύτερο γονίδιο που ήτοι Τ σηματοδότηση του υποδοχέα των κυττάρων και GnRH σηματοδότησης (Εικ. 4, S3 και S10 πίνακες).

Κόμβοι με πορτοκαλί χρώμα δηλώνουν οδούς που εντοπίστηκαν ως σχετικές τόσο τη λογοτεχνία και τον εμπλουτισμό ανάλυση? κόμβους σε μπλε απεικονίζουν πορείες που παρουσιάζουν ενδιαφέρον, σύμφωνα με τον εμπλουτισμό ανάλυση. Το μέγεθος του κάθε κλίμακες μεγέθους κόμβου με τον αριθμό των συμβόλων γονιδίων που κωδικοποιούνται σε κάθε όρο οδό.

Η

Συζήτηση

Η κατανόηση της μοριακής παθοφυσιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης μυών-επεμβατική και αποκαλύπτοντας το δίκτυο των μονοπατιών που εμπλέκονται στην μυϊκή εισβολή θα μπορούσε να οδηγήσει σε στοχευμένη θεραπεία. Επιπλέον, αντιμετώπιση ειδικών δυσ-ρύθμιση οδούς που συνδέονται με την προοδευτική ασθένεια κρατά την υπόσχεση του υποστηρίζει μια βελτιωμένη, βιοδεικτών που βασίζεται σε αξιολόγηση του κινδύνου που ακολουθείται από στρωματοποιημένη κλινική παρέμβαση [2]. πλατφόρμες διαλογής υψηλής απόδοσης έχουν δώσει έναν πλούτο των πληροφοριών που περιγράφουν τη μοριακή κατάσταση αντανακλά μια κλινικό φαινότυπο, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος της ουροδόχου κύστης [43, 44]. Πειράματα με βάση προφίλ έκφρασης χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες και τεχνικές κλασματοποίησης σε συνδυασμό με φασματομετρία μάζας χρησιμοποιώντας ιστό και στα ούρα ως μήτρα του δείγματος υποστήριξαν μοριακού μονοπατιού που βασίζονται σε ανακάλυψη της μυϊκής κύστη επεμβατική νεοπλάσματα [12, 45]. Η παρούσα μελέτη προορίζεται να χαρακτηρίσει μυών διηθητικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης, με την ενσωμάτωση επιστημονική εξέταση της βιβλιογραφίας και των υπογραφών από omics διαμόρφωση της γενικής εικόνας περαιτέρω συνδεδεμένη σε ένα αλληλεπιδραστικό πλαίσιο, με αποτέλεσμα ένα σύνολο 286 γονιδίων που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη. Μια τέτοια ανάλυση στο επίπεδο των δικτύων και των οδών επελέγη με την προσδοκία ότι miscellaneously βρέθηκαν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά παγίωση σε επίπεδο οδού, υπό την προϋπόθεση ότι συνδέονται λειτουργικά και συλλογικά επηρεάζουν τον φαινότυπο της νόσου.

υψηλής απόδοσης DNA αλληλουχίας μπορεί να δώσει λανθασμένα στοιχεία [46]. MS πρωτεομική με βάση πειράματα που δημιουργούν τεράστια σύνολα δεδομένων που πρέπει να αξιολογηθούν με προσοχή [47].

Βιολογικές βάσεις της οδού διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στην επισημείωση γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που προκύπτουν από υψηλής απόδοσης προφίλ προσεγγίσεις. Υπάρχουν περίπου 547 διαθέσιμες πηγές δεδομένων μονοπάτι που απαριθμούνται στο οδηγός διαδρομής (https://www.pathguide.org/). Αν και υπάρχουν πολλά καλά επιμελημένες και αξιόπιστη πόρων της βάσης δεδομένων οδού, όπως περιγράφεται επίσης από την ομάδα μας [48], έχουν ληφθεί σημαντικές προσπάθειες για την επέκταση βιολογικού κάλυψη μονοπάτι πέρα ​​από κάθε μεμονωμένη πηγή δεδομένων μονοπάτι. Αυτό συχνά πραγματοποιείται με την ενσωμάτωση διαφορετικές πηγές, προκειμένου για την κατασκευή υψηλής ποιότητας ενοποιητική μοντέλα οδού, χωρίς να θυσιάζουν την ποιότητα των δεδομένων. Ωστόσο, η ενσωμάτωση βιολογικών δεδομένων από ετερογενείς πηγές ήταν δύσκολο λόγω της μεταβλητότητας στο συντακτικό και σημασιολογικό επίπεδο. Συντακτική μεταβλητότητα οφείλεται στην ετερογένεια των μοριακών χαρακτηριστικών και μορφές δεδομένων μονοπάτι, σχήματα αναπαράστασης και μεθόδων ανάκτησης. Σημασιολογική μεταβλητότητα οφείλεται σε ασυμβίβαστο ονόματα οδού, σηματοδότηση παραστάσεις εκδήλωση και μοριακής αναγνώρισης. Για παράδειγμα, διαφορετικές βάσεις δεδομένων οδός μπορεί να επιλέξει να παράσχει πληροφορίες για τη μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν μέσα σε ένα συγκρότημα, ή κυτταρική θέση. Ως εκ τούτου, όλοι αυτοί οι περιορισμοί έχουν ανέστειλε την ανάπτυξη υψηλής ποιότητας ενοποιητική μοντέλα οδό [49-51].

Ένα άλλο ζήτημα που προκύπτει όταν με στόχο την ενσωμάτωση δεδομένων από διαφορετικές πλατφόρμες omics είναι ότι μπορεί να ληφθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα. Για παράδειγμα, σε ορισμένες μυϊκές επιθετικοί όγκοι που παρουσιάζεται στο [52], η ανάλυση transcriptomics απέδειξε ότι το επίπεδο του mRNA του EGFR ρυθμίζεται προς τα πάνω, ενώ πρωτεομική ανάλυση δεν έδειξε διαφορική έκφραση στο επίπεδο της πρωτεΐνης. Μια εξήγηση για τέτοια διαφορά μπορεί να είναι μεταφραστική ρύθμιση.

Σε KEGG, βιολογικής οδού κατηγοριοποίηση είναι προς το παρόν διαθέσιμη για πολλά ανθρώπινα βασικές κυτταρικές διεργασίες [13]. Χαρτογράφηση MIBC-ειδικά χαρακτηριστικά (διορθωμένη για το επίπεδο της επαγόμενης υπογράφου αξιοποιώντας πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης) για να KEGG και την εκτέλεση ανάλυσης εμπλουτισμό χορήγησε συνολικά 15 μονοπάτια (4 μυθιστόρημα και 11 που αναφέρονται στις δημοσιευμένες μελέτες). 68 από 122 λογοτεχνίας-εξορύσσεται πρωτεΐνη υποψήφιοι που παρουσιάζουν ενδιαφέρον σε διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης αναγνωρίστηκαν ως μέλη των πανομοιότυπες οδούς. Αυτό επέτρεψε να ταξινομήσει συνολικά οδούς που επιτρέπουν την προεπιλογή που όρων συζητείται ξεχωριστά στο ειδικό πλαίσιο της MIBC.

Είμαστε επικεντρώθηκε στην επέκταση της γνώσης μας για μυϊκή επεμβατική ουροφόρων νεόπλασμα επηρεάζονται σε μοριακό επίπεδο από συνολικά χαρτογράφηση διαθέσιμα μοριακά σύνολα δεδομένων για να μονοπάτια για να οικοδομήσουμε ένα δίκτυο interactome αξιοποιώντας πηγές δεδομένων του δημόσιου τομέα. Με τη διαφοροποίηση των οδών βασίζονται σε περιγράφηκε προηγουμένως μονοπάτια και τα νέα αυτά μας δόθηκαν 11 μονάδες που ήταν γνωστά στο πλαίσιο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης μυών-εισβολή και 4 νέα μονοπάτια. Σε σχέση με τα προηγουμένως γνωστά μονοπάτια καρκίνωμα διηθητικό ουροθηλιακό κύστη, η ανάλυση μας ανακτάται οδούς όπως ΜΑΡΚ σηματοδοτική οδό, ErbB μονοπάτι, οδούς κυτταρικού κύκλου και VEGF σηματοδότησης οδό σηματοδότησης, ως εκ τούτου επιβεβαιώνοντας την προσέγγιση συστήματα επιπέδου για το συγκεκριμένο φαινότυπο [3 , 12, 53, 54].

από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα interactome ανακτώνται επίσης σημαντικές οδούς που αποτελείται από μονοπάτια σηματοδότησης, κυτταροσκελετού αναδιαμόρφωση μονοπάτια και νευρομυϊκές συνάψεις. Τρεις μοριακές οδοί ήταν εξαιρετικά σημαντική από την ανάλυση, δηλαδή ρύθμιση του ακτίνης του κυτταροσκελετού, νευροτροφίνης μονοπάτι και ενδοκυττάρωση σηματοδότησης.

Οι νευροτροφίνες είναι μια τάξη στενά σχετιζόμενων πρωτεϊνών που ελέγχουν τη λειτουργία, την ανάπτυξη και την επιβίωση των νευρώνων και έχουν τη δυνατότητα για να ενεργοποιήσετε tropomyosin που σχετίζονται με την κινάση (Trk) της οικογένειας των υποδοχέων και ρυθμίζουν προς τα κάτω παράγοντας υπερ νέκρωσης όγκων (p75NTR), μέσω του οποίου PI3K /Akt, Ras /Raf /MAP κινάση, NF-kappa B και Jun κινάση μονοπάτια σηματοδότησης ενεργοποιούνται. Οι Trk υποδοχείς με συνδέτες νευροτροφίνης έχουν ταυτοποιηθεί ως την έναρξη της προόδου των όγκων, και η οδός σηματοδότησης νευροτροφίνες-Trk έχει αναφερθεί ως ένας στόχος για θεραπευτική παρέμβαση σε ορμόνες ανθεκτικό καρκίνο προστάτη (HRPC) και στην ανθρώπινη αστροκυτώματα, και ενδεχομένως θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα ρόλο σε ουροθηλιακά καρκίνωμα [55-58]. Ενδοκυτταρικές διαδρομές αντιπροσωπεύουν πολλαπλές εκτροπές σε ανθρώπινα νεοπλάσματα με το να είναι σφιχτά και αμφίδρομα συνδεδεμένη με οδούς σηματοδότησης που θα μπορούσαν να υποδεικνύουν κακοήθεις μετασχηματισμούς των όγκων. Ένας από τους ρυθμιστές της, DAB2, έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι εμφανής σε προχωρημένα στάδια της ουροθηλιακά καρκίνων, όπου θα μπορούσε να παρατηρηθεί μια μειωμένη έκφραση του μορίου σε μεταστατικό στάδιο και έχει συνδεθεί με υψηλή πιθανότητες θνησιμότητας καρκίνωμα επανάληψης και της ουροδόχου κύστης [59 -61]. Απορρύθμιση της δεσμεύονται ακτίνης πρωτεϊνών, δηλαδή ρ38β, ATF3 και Rho οικογένεια μικρών GTPases οι οποίες εμπλέκονται στην κυτταροσκελετική αναδιαμόρφωση, προκαλεί παρεκκλίνουσα κινητικότητα κυττάρου που οδηγεί στις διηθητικό και μεταστατικό καρκίνο φαινοτύπων σε [62-65]. Η ανάλυσή μας υπογραμμίζει το ρόλο του κυτταροσκελετού οδού αναδιαμόρφωση που περιέχει ιντεγκρίνες, καντερίνες και πρωτεΐνες προσκόλλησης. Τα αντίστοιχα μοριακά μονοπάτια που συζητήθηκαν παραπάνω ανοίγουν νέες λεωφόρους για την περαιτέρω διερεύνηση των ουροφόρων διηθητικό καρκίνωμα. Ένα εμπλουτισμένο μονοπάτι που δεν έδειξε οποιαδήποτε άμεση σχέση με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης ήταν σεροτονεργικών συνάψεων που περιείχε 12 μόρια πρωτεΐνης (S3 Πίνακας).

Οι βιοπληροφορική προσεγγίζουν αναφέρονται εδώ εμπλέκεται ενσωμάτωση των διαθέσιμων συνόλων δεδομένων του δημόσιου τομέα στο πλαίσιο της muscle- της ουροδόχου κύστης διηθητικό καρκίνωμα σε ένα δίκτυο αλληλεπίδρασης, και την περαιτέρω χαρτογράφηση τους σε βιολογικές πηγές μονοπάτι για να αποκαλύψει τις 15 οδούς ως επηρεάζεται σε προοδευτική ασθένεια. Έντεκα από αυτά τα μονοπάτια συζητήθηκαν προηγουμένως στο πλαίσιο της MIBC. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι κατά τη χρήση τέτοιων υπολογιστικών τεχνικών για την ενσωμάτωση μοριακές υπογραφές από διάφορους πόρους, πρέπει να εξεταστούν ορισμένα τεχνικά θέματα σχετικά με τη χρήση των κατάλληλων παγκόσμιας αναγνώρισης.