Αφηρημένο

Ιστορικό

Τρεις πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs) ανέφεραν ότι τρεις SNPs (rs4072037, rs13361707 και rs2274223) βρίσκεται σε γονίδια που σχετίζονται με φιλοξενήσει φλεγμονώδη απόκριση είναι σημαντικά συνδεδεμένες με ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου (GC) στην κινεζική πληθυσμούς.

Helicobacter pylori

μόλυνση είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για GC μέσω προκαλώντας φλεγμονώδη απόκριση στον γαστρικό βλεννογόνο. Ωστόσο, καμία μελέτη δεν έχει καθοριστεί αν υπάρχουν πιθανές αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος μεταξύ αυτών των γενετικών παραλλαγών και

H. pylori

λοίμωξη με τον κίνδυνο της GC.

Μέθοδοι

γονότυπος τρεις πολυμορφισμούς (rs4072037 στο 1q22, rs13361707 στο 5p13, και rs2274223 στο 10q23) σε 335 Κινέζους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα στομάχου και 334 ελέγχους.

Η. pylori

ορολογικό έλεγχο εξετάστηκε από ανοσοπροσροφητική δοκιμασία συνδεδεμένη με ένζυμο. Πολυπαραγοντική μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των μεταβλητών και τον κίνδυνο GC.

Αποτελέσματα

Εμείς επιβεβαίωσε ότι οι τρεις SNPs (rs4072037, rs13361707 και rs2274223) ήταν σημαντικά σχετίζονται με την ευαισθησία GC.

Η. πυλωρού

λοίμωξη, επίσης, αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της GC. Επιπλέον, υπήρχαν κοινές επιδράσεις μεταξύ

H. pylori

μόλυνση και οι τρεις SNPs στον κίνδυνο της GC. Η πιο αυξημένο κίνδυνο GC βρέθηκε σε άτομα με

H. pylori

οροθετικότητας και ΑΑ γονότυπους για την αναλογία rs4072037 [πιθανοτήτων (OR), 3,95? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 2,29 – 6,79],

H. pylori

οροθετικότητας και CT /CC γονότυπους για rs13361707 (OR, 2.68? 95% CI, 1,62 – 4,43),

H. pylori

οροθετικότητας και AG /GG γονότυπους για rs2274223 (Ή, 2,45? 95% CI, 1,55 έως 3,88) σε σύγκριση με εκείνους με

H. pylori

ορο-αρνητική και άλλους γονότυπους του κάθε SNP. Σημαντικές αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και οι τρεις SNPs (όλα

P

G × E 404212.53410.240–6020460.920461.1 608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body δείκτης μάζας (Kg /m

2) 0.806 & lt? 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2

H. pylori

infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI ή II9628.7III ή IV23971.3Table 1. Κατανομή των επιλεγμένων μεταβλητών σε ασθενείς με GC και του καρκίνου χωρίς ελέγχους.

aχ

2 τεστ για τη διανομή μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων. CSV Λήψη CSV

Σύλλογος rs4072037, rs2274223 rs13361707 και με κίνδυνο της GC

Οι κατανομές γονότυπου αυτών των παραλλαγών μεταξύ των ελέγχων ήταν όλοι συνεπείς με Hardy-Weinberg ισορροπία (

P

= 0,242 για rs4072037,

P

= 0,985 για rs13361707 και

P

= 0,184 για rs2274223). Οι γονότυπος και οι συχνότητες αλληλίου των τριών SNPs μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων και τη σύνδεση με κίνδυνο GC φαίνονται στον Πίνακα 2. Τα άτομα με κάθε παραλλαγή αλληλόμορφου των τριών SNPs συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με αλλοιωμένη κίνδυνο GC μετά την προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία , BMI, το κάπνισμα και το καθεστώς πόσιμο, και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις σε αλληλομόρφων επίπεδα (προσαρμογή OR = 0.51, 95% CI: 0,37 – 0,69 για rs4072037? προσαρμογή OR = 1,46, 95% CI: 1,17 – 1,82 για r13361707? και προσαρμογή OR = 1,31, 95% CI: 1,00 -1,71 για rs2274223). Ωστόσο, σύμφωνα με τα κυρίαρχα μοντέλα στα οποία γονότυποι με ένα ή δύο παραλλαγή αλληλόμορφα υποτίθεται για να προσδώσουν τον ίδιο κίνδυνο ασθενειών όπως γονότυπους ευρείας τύπου, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ rs2274223 και του κινδύνου GC (προσαρμογή OR = 1.33, 95% CI : 0,97 – 1,84?

P

= 0.079). Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας με στρωματοποίηση από το site του όγκου ιδρύθηκε για να αξιολογήσει τη συσχέτιση των γενετικών παραλλαγών των τριών SNPs με κίνδυνο υποτύπου GC (Πίνακας S1). Σύμφωνα με τα κυρίαρχα μοντέλα, G φορείς rs4072037 συσχετίστηκαν σταθερά με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο GC τόσο μεταξύ των δύο υποομάδες, ενώ οι μεταφορείς rs13361707-C που συνδέεται μόνο με ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μη καρδιακή GC (προσαρμογή OR = 1.74, 95% CI: 1,17 – 2,57?

P

= 0.006) και οι μεταφορείς rs2274223-G συνδέθηκαν μόνο με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή GC (προσαρμογή OR = 2.28, 95% CI: 1,38 – 3,80?

P

= 0,001).

SNPs

Γονότυπους

Controls (

n

= 334)

περιπτώσεις (

n

= 335)

P

αξίας

α

ρυθμιστεί ή

με (95% CI)

Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) ΟΕ98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37 – 0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10

-4 b0.50 (0,35 – 0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10

-5 c0.51 (0,37 – 0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007

b1.64 (1,14 – 2,34) AlleleT369 (55.2) 309 (46.1) 1.00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0.001

c1.46 (1,17 – 1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079

b1.33 (0,97 – 1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0.047

c1.31 (1,00 έως 1,71) Πίνακας 2. Κατανομή των γονοτύπων και αλληλόμορφα των τριών SNPs (rs4072037, rs13361707 και rs2274223) και την ένωσή τους με τον κίνδυνο GC.

aAdjusted για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση ποτό, και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις σε λογιστική παλινδρόμηση model.bfor κυρίαρχη επίπεδα αλληλομόρφων γενετική models.cat. CSV Λήψη CSV

Κοινή δράση του

H. pylori

οροθετικότητας και τις παραλλαγές του rs4072037, rs2274223 rs13361707 και στον κίνδυνο της GC

Εμείς ως στόχο να αποσαφηνίσει τις επιπτώσεις των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ παραλλαγές των τριών SNPs και

H. pylori

οροθετικότητας για τον κίνδυνο της GC (Πίνακας 3). Ο κίνδυνος για GC ήταν σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με

H. pylori

λοίμωξη (OR, 1,75? 95% CI: 1,28 – 2,40) προσαρμοσμένο για το φύλο, την ηλικία, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση πόσιμο (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Σε σύγκριση με τα άτομα με rs4072037 AG /γονότυπους GG και

H. pylori

ορο-αρνητική, τα άτομα με γονότυπους ΑΑ και

H. pylori

ορο-αρνητική βρέθηκαν να έχουν μια Ή 2,46 (95% CI, 1,42 έως 4,27) για τον κίνδυνο GC, τα άτομα με γονότυπους AG /GG και

H. pylori

οροθετικότητας συνδέθηκαν με OR 2,30 (95% CI, 01.23 – 04.31) και τα άτομα με γονότυπους ΑΑ και

H. pylori

οροθετικότητας συνδέθηκαν με OR 3,95 (95% CI, 2,29 έως 6,79). Ομοίως, σε σύγκριση με τα άτομα με rs13361707 γονότυπους ΤΤ και

H. pylori

ορο-αρνητική, ο κίνδυνος GC αυξήθηκε μεταξύ εκείνων με TC γονότυπους /CC και

H. pylori

ορο-αρνητική (Ή, 1,50? 95% CI, 0,90 – 2,50), και γονότυπους ΤΤ και

H. pylori

οροθετικότητας (Ή, 1,51? 95% CI, 0,81 έως 2,80). Ο κίνδυνος ήταν μόνο σημαντικά αυξημένα στην ομάδα με TC γονότυπους /CC και

H. pylori

οροθετικότητας (Ή, 2,68? 95% CI, 1,62 έως 4,43). Επιπλέον, σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους ΑΑ rs2274223 και

H. pylori

ορο-αρνητική, άτομα με γονότυπους AG /GG και

H. pylori

ορο-αρνητική είχαν σχεδόν αμετάβλητη κίνδυνο GC (Ή, 1,01? 95% CI, 0,63 έως 1,62), ενώ ο κίνδυνος GC αυξήθηκε μεταξύ αυτών με τους γονότυπους ΑΑ και

H. pylori

οροθετικότητας (Ή, 1,44? 95% CI, 0,97 – 2,14), και γονότυπους AG /GG και

H. pylori

οροθετικότητας (Ή, 2,45? 95% CI, 1,55 έως 3,88). Ο Πίνακας 3 δείχνει ότι η πιο αυξημένο κίνδυνο GC βρέθηκε σε άτομα με

H. pylori

οροθετικότητας και του κινδύνου γονότυπους για κάθε μία από τις τρεις SNPs.

H. pylori

κατάσταση

Γονότυπους

Controls (n = 334)

Η Περιπτώσεις (n = 335)

ρυθμιστεί ή (95% CI)

α

P

γ

αξίας

α

η

n

η%

η

n

%

Η Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (αναφ.) – AA11534.410932.52.46 (1,42 – 4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4.31) 0.017 + AA10531.415746.93.95 (2,29 – 6,79) 6.5 × 10

-6G × E1.95 (1,41 – 2,69) 4.9 × 10

-5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90 – 2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81 – 2,80) 0.218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62 – 4,43) 5.4 × 10

-4G × Ε1 0,95 (1,42 – 2,69) 3.9 × 10

-5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) – ΑΓ /GG6820.45014.91.01 (0,63 – 1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97 – 2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55 – 3,88) 3.7 × 10

-4G × E2.09 (1,41 – 3,10) 2.5 × 10

-4 bTable 3. κοινή δράση του

Η . pylori

οροθετικότητας και παραλλαγές των τριών SNPs σε κίνδυνο GC.

μια

αξίες P

διορθωθεί με τη μέθοδο Benjamini και Hochberg και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου στη λογιστική παλινδρόμηση model.b

P

τιμές για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γονότυπων των τριών πολυμορφισμών και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου. G × E: γονίδιο × περιβάλλον. CSV Λήψη CSV

Το αποτέλεσμα τροποποίηση υποδηλώνει σημαντικά πολλαπλασιαστικά αλληλεπιδράσεις μεταξύ των

H. pylori

οροθετικότητας και παραλλαγές των τριών SNPs (OR = 1,95, 95% CI, 1,41 έως 2,69 για rs4072037? OR = 1.95, 95% CI, 1,42 έως 2,69 για rs13361707? και OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 για rs2274223). Επιπλέον, ο έλεγχος για αλληλεπιδράσεις παρέμειναν σημαντικές (όλα

P

G × E & lt? 0,05) για τις τρεις SNPs και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις.

Κοινή δράση του

H. pylori

οροθετικότητας και σε συνδυασμό παραλλαγές των τριών SNPs σε κίνδυνο GC

Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι τρεις SNPs ήταν όλα τα σχετικά για να φιλοξενήσει ανοσολογική απόκριση, ερευνήσαμε περαιτέρω την κοινή δράση των συνδυασμένων γονότυπους των τριών SNPs και

H. pylori

μόλυνση με τον κίνδυνο της GC. Όλα τα άτομα περαιτέρω ομαδοποιούνται με βάση τον αριθμό των γονότυπων κινδύνου, ως εξής: (α) ομάδα χαμηλού κινδύνου (γονότυπος 0 ή 1 κινδύνου)? (Β) ομάδα μέσου κινδύνου (δύο γονότυπους κινδύνου)? και (γ) ομάδα υψηλού κινδύνου (τρεις γονότυπους κινδύνου), όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Οι γενότυποι κινδύνου για GC σε αυτή τη μελέτη ήταν ΑΑ του rs4072037, CT /CC της rs13361707 και AG /GG του rs2274223. Σε σύγκριση με εκείνους στην ομάδα χαμηλού κινδύνου με

H. pylori

ορο-αρνητική, άτομα σε άλλες ομάδες όλα είχαν αυξημένο κίνδυνο για GC, αλλά ένας σημαντικός κίνδυνος GC βρέθηκε μόνο για εκείνους στην ομάδα υψηλού κινδύνου με

H. pylori

ορο-αρνητική (OR = 2,40? 95% CI, 1,26 – 4,63), της ομάδας μεσαίου κινδύνου με

H. pylori

οροθετικότητας (OR = 2,91? 95% CI, 1,75 – 4,84), και η ομάδα υψηλού κινδύνου με

H. pylori

οροθετικότητας (OR = 4,70? 95% CI, 2,49 έως 8,86).

H. pylori

κατάσταση

συνδυασμό τρεις SNPs

ένα

Controls (

n

= 334)

Η Περιπτώσεις (

n

= 335)

P

γ

αξίας

β

ρυθμιστεί ή (95% CI)

β

Η

n

%

Η n

%

Η group7221.63510.41.00 -Low κινδύνου (ref.) – group7723.16419.10.0861.63 μεσαίου κινδύνου (0,96 – 2,77) -Υψηλή -Κίνδυνος group298.7339.90.0132.40 (1,26 – 4,63) + group60184513.40.1941.46 χαμηλού κινδύνου (0,83 – 2,57) + group7221.610330.71.0 μεσαίου κινδύνου × 10

-42.91 (1,75 – 4,84) + Υψηλής group247.25516.49.0 κινδύνου × 10

-64.70 (2,49 έως 8,86) Πίνακας 4. κοινή δράση του

H. pylori

οροθετικότητας και σε συνδυασμό παραλλαγές των τριών SNPs σε κίνδυνο GC

ομάδα alow κινδύνου (γονότυπος 0 ή 1 κινδύνου).? ομάδας μεσαίου κινδύνου (2 γονότυπους κινδύνου)? ομάδα υψηλού κινδύνου (3 γονότυπους κινδύνου)? οι γονότυποι κίνδυνος ήταν ΑΑ του rs4072037, CT /CC της rs13361707, και AG /GG της rs2274223.b

αξίες P

διορθωθεί με τη μέθοδο Benjamini και Hochberg και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. CSV Λήψη CSV

Επίδραση των αλληλεπιδράσεων των

H. pylori

οροθετικότητας και παραλλαγές τρεις SNPs στον κίνδυνο GC στρωματοποιημένη κατά ΤΝΜ στάδιο

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδων στρωματοποιημένη κατά το στάδιο του όγκου TNM για την αξιολόγηση των τροποποίησης επιπτώσεις των παραλλαγών των τριών πολυμορφισμών για τη σύνδεση μεταξύ του

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις και τον κίνδυνο της GC (Πίνακας 5). Σημαντικές αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και οι τρεις SNPs και οι δύο στην πρώιμη (Ι ή ΙΙ) και αργά (III ή IV) στάδιο GC (όλα

P

G × E & lt? 0,05). Τα τροποποίηση αποτελέσματα των παραλλαγών του rs4072037 και rs2274223 σχετικά με τον κίνδυνο που συνδέεται με

H. pylori

οροθετικότητας ήταν εντονότερη για το στάδιο Ι ή ΙΙ σε σχέση με το στάδιο ΙΙΙ ή IV GC. Ωστόσο, για rs13361707, η επίδραση τροποποίησης δεν ήταν σημαντικά μεταβληθεί μεταξύ πρώιμο και όψιμο στάδιο GC.

H. pylori

κατάσταση

Γονότυπους

Ι ή ΙΙ σταδίου

Η ΙΙΙ ή IV σταδίου

Η

Ca /Co (96/334)

P

γ

αξίας

α

προσαρμογή OR (95% CI)

α

η Ca /Co (239/334)

P

γ

αξίας

α

προσαρμογή OR (95% CI)

α

rs4072037-AG /GG4 /631.00 (αναφ.) 19 /631.00 (ref.) – AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10

-43.32 (1,85 – 5,94) G × E

b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571.00 (αναφ.) 26 /571.00 (αναφ.) – CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07 – 8,51) 24 /450.8051.14 (0,57 – 2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E

b0.0071.91 (01.19 – 03.06) 1,7 × 10

-41.94 (1,38 – 2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (αναφ.) 60 /1101.00 (αναφ.) – ΑΓ /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070.2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E

Β3.2 × 10

-42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Πίνακας 5. κοινή δράση του

H. pylori

οροθετικότητας και παραλλαγές τρεις SNPs στον κίνδυνο GC στρωματοποιημένη κατά το στάδιο TNM.

μια

P

τιμές διορθώνονται με τη μέθοδο Benjamini και Hochberg και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και το καθεστώς πόσιμο, και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Ca: περιπτώσεις? Συνεργασία: controls.bInteractions μεταξύ τους γονότυπους των τριών πολυμορφισμών και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου. G × E: γονίδιο × περιβάλλον. CSV Λήψη CSV

Συζήτηση

Επιβεβαιώσαμε τη σύνδεση των τριών GWAS-προσδιορίζονται SNPs (rs4072037, rs13361707 και rs2274223) με ευαισθησία GC μετά την προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία, το ΒΜΙ, το κάπνισμα και το ποτό κατάσταση, και

H. pylori

ορολογικές εξετάσεις σε μια ανεξάρτητη μελέτη ασθενών-μαρτύρων των 335 περιπτώσεων GC και 334 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με την ένωση των τριών GWASs [7-9] και άλλες πρόσφατα δημοσιευμένες ανεξάρτητες μελέτες αναπαραγωγής στην Κίνα [19-21]. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές όλα τα έλειπε στοιχεία για

H. pylori

λοίμωξη, και δεν ήταν σε θέση να προσαρμοστεί για την πιθανή επίδραση του

H. pylori

λοίμωξη. Επιπλέον, η μελέτη μας πιστεύεται ότι είναι η πρώτη ανεξάρτητη αντιγραφή για να επιβεβαιωθεί η σχέση μεταξύ rs13361707 και του κινδύνου GC. Εκτός αυτού, η ανάλυση διαστρωμάτωση της θέσης του όγκου έδειξε γενετικές παραλλαγές rs13361707 συνδέθηκαν μόνο με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μη καρδιακή GC, ενώ γενετικές παραλλαγές του rs2274223 ήταν ειδικά σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιακή GC στην παρούσα μελέτη.

Ένα άλλο νέο εύρημα στη μελέτη μας ήταν η αναγνώριση των σημαντικά πολλαπλασιαστικά αλληλεπιδράσεις μεταξύ των τριών SNPs και

H. pylori

λοίμωξη με τον κίνδυνο της GC. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη ένωση GWAS-προσδιορίζονται γενετικούς τόπους για τον κίνδυνο GC λαμβάνοντας υπόψη

H. pylori

λοίμωξη. Βρήκαμε ότι οι τρεις SNPs που σχετίζονται με φλεγμονή (rs4072037, rs13361707 και rs2274223) στο GWAS synergized με

H. pylori

οροθετικότητας τείνει προς την ανάπτυξη του GC. Η επίδειξη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των τριών γενετικών παραλλαγών και

H. pylori

λοίμωξη μας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος για την GC θα είναι μεγαλύτερη για τα άτομα με γονότυπους υψηλού κινδύνου και

H. pylori

οροθετικότητας. Τα άτομα με γονότυπους υψηλού κινδύνου θα πρέπει να είναι περισσότερο σε εγρήγορση για την αποφυγή και την εξάλειψη

H. pylori

λοίμωξη. Περαιτέρω διαστρωμάτωση διεξήχθη για κάθε πολυμορφισμό από το στάδιο του όγκου TNM και βρήκαμε ότι οι κοινές επιδράσεις των

H. pylori

οροθετικότητας και παραλλαγές των τριών SNPs στον κίνδυνο της GC φάνηκε να είναι πιο εμφανής σε πρώιμο στάδιο της GC για rs4072037 και rs2274223 από προχωρημένου σταδίου GC, αλλά δεν ήταν σημαντικά μεταβληθεί για rs13361707. Αυτό υποδηλώνει ότι τα άτομα με τους γονότυπους κινδύνου των δύο SNPs (rs4072037 και rs2274223) και

H. pylori

μόλυνση θα μπορούσε να είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν σε πρώιμο στάδιο GC.

Σε αυτό τον πληθυσμό της επαρχίας Hubei, Κίνα,

H. pylori

ποσοστό λοίμωξης ήταν 60,6% μεταξύ των περιπτώσεων και 47,7% μεταξύ των ελέγχων, καθώς και μια θετική συσχέτιση προσδιορίστηκε μεταξύ

H. pylori

μόλυνσης και κινδύνου GC.

Η. pylori

θα μπορούσε να επηρεάσει την ογκογένεση μέσω πολλών οδών, συμπεριλαμβανομένων του γαστρικού επιθηλίου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την απόπτωση, και της φλεγμονώδους απόκρισης. Στην φλεγμονώδη απόκριση,

H. pylori

δεν είναι μόνο σε θέση να ενεργοποιήσει ένζυμα προφλεγμονώδεις COX, ειδικά COX2, που καταλύουν τα βασικά βήματα στο σχηματισμό των φλεγμονωδών προσταγλανδινών [22], αλλά επίσης και για την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2, ένα ένζυμο που καταλύει το σχηματισμό της προσταγλανδίνης προδρόμου αραχιδονικού οξέος [23,24]. Η φλεγμονώδης αντίδραση που προκαλείται από

H. pylori

οδηγεί στην παραγωγή των μεταλλαξιογόνων ουσιών, όπως διεγέρσιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου, η οποία επάγει ROS ή αντιδραστικά είδη αζώτου που προκαλούν βλάβη του DNA στα γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα [25,26]. Έχει δειχθεί ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου αρκετών φλεγμονωδών παραγόντων, όπως η ιντερλευκίνη (IL) -1β [15], παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) -α και IL-10 [16], να επηρεάσει τα επίπεδα της έκφρασης της πρωτεΐνης και συνδέονται με ένα αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υποχλωρυδρία, γαστρική ατροφία, και γαστρικό αδενοκαρκίνωμα που σχετίζονται με

H. pylori

. Εκτός αυτού, πολλές μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών ή χημειοκίνης γονίδια (π.χ., IL-1β, ΤΝΡ-α, IL-10 και IL-8) και την έμφυτη γονίδια ανοσοαπόκρισης (π.χ., ΤοΙΙ υποδοχέα και mannose- δεσμευτική lectin2) ανταποκρίθηκαν στο

H. pylori

λοίμωξη, συνδέονται με την ευαισθησία GC [27-30].

αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος είναι πολύπλοκες, ως εκ τούτου, ο ακριβής μηχανισμός που ρυθμίζει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των τριών γενετικών παραλλαγών και

H. πυλωρού

λοίμωξη είναι ακόμα ασαφής. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι τρεις GWAS πιστοποιηθέν πολυμορφισμούς στο 1q22, 5p13 και 10q23 είναι όλα σχετίζονται με τα γονίδια που είναι σημαντικά στις ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή. Πρώτον, rs4072037 σε MUC1 είναι γνωστό για να καθορίσουν μια θέση αποδέκτη ματίσματος στην περιοχή πεπτιδίου σήματος [31], και έχει ένα αποτέλεσμα επί της δραστικότητας MUC1 υποκινητή στο γαστρικό επιθήλιο [10]. Επιπλέον, MUC1 είναι ένας υποδοχέας για

H. pylori

[32,33] και παρέχει ένα προστατευτικό φράγμα, που περιορίζει τόσο την οξεία και χρόνια αποικισμό από

H. pylori

, καθώς και τον περιορισμό της φλεγμονής που προκαλείται από

H. pylori

μόλυνση [33]. Άλλα ευρήματα έχουν δείξει ότι η MUC1 μήκος αλληλόμορφο σχετίζεται με την ευαισθησία σε

H. pylori

γαστρίτιδα και GC [34,35] και ποντίκια με ανεπάρκεια σε MUC1 είναι πιο επιρρεπή σε

H. pylori γαστρίτιδας

[33]. Δεύτερον, η rs13361707 SNP βρίσκεται στο πρώτο ιντρόνιο του PRKAA1 (που κωδικοποιεί την κινάση πρωτεΐνης, AMP-ενεργοποιημένη, α 1 καταλυτική υπομονάδα) σε 5p13.1. Αρκετές SNPs σε όλη την περιοχή που συνδέεται με 5p13.1 ευαισθησία GC και τα σήματα κορυφής συνέβη στο SNP δείκτη rs13361707 στην GWAS [9]. Libioulle et al. [36] βρήκαν ότι γενετικές παραλλαγές στην περιοχή 5p13.1 βρίσκονται κοντά στο γονίδιο PTGER4, που βρίσκεται 270 kb μακριά στην κατεύθυνση του κεντρομερίδιο, και συσχετίζονται με ποσοτικά επίπεδα έκφρασης του PTGER4.