Αφηρημένο

Ιστορικό

Μετάλλαξη του

BRAF

είναι μια κυρίαρχη εκδήλωση σε καρκίνους με κακή πρόγνωση, όπως το μελάνωμα και καρκίνο του παχέος εντέρου.

BRAF

μετάλλαξη οδηγεί σε συστατική ενεργοποίηση της ενεργοποιημένης από μιτογόνο κινάσης πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την εξέλιξη του όγκου. Παρά τις τεράστιες προσπάθειες που καταβάλλονται με στόχο BRAF για τη θεραπεία του καρκίνου, η συσχέτιση μεταξύ των

BRAF

μετάλλαξη και την επιβίωση των ασθενών εξακολουθεί να είναι ένα θέμα της διαμάχης.

Μέθοδοι /Κύρια Ευρήματα

Οι κλινικές μελέτες σχετικά με την συσχέτιση μεταξύ των

BRAF

μετάλλαξης και ασθενή επιβίωση ανακτήθηκαν από MEDLINE και EMBASE βάσεις δεδομένων μεταξύ Ιουνίου 2002 και Δεκεμβρίου 2011. εκατόν είκοσι σχετικές μελέτες πλήρες κείμενο κατηγοριοποιήθηκαν με βάση το σχεδιασμό της μελέτης και τον τύπο του καρκίνου. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε για κάθε κατηγορία και συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου (HR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τυχαία ή σταθερό αποτέλεσμα μετα-ανάλυση με βάση το ποσοστό της ετερογένειας. Είκοσι έξι μελέτες για καρκίνο του παχέος εντέρου (11.773 ασθενείς) και τέσσερις μελέτες για το μελάνωμα (674 ασθενείς) περιλήφθηκαν στην τελική μας μετα-ανάλυση. Η μέση επικράτηση του

BRAF

μετάλλαξη ήταν 9,6% σε καρκίνο του παχέος εντέρου, και 47,8% στις εκθέσεις του μελανώματος. Βρήκαμε ότι

BRAF

μετάλλαξη αυξάνει τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο για περισσότερο από δύο φορές? HR = 2.25 (95% CI, 1,82 έως 2,83). Επιπλέον, αποκάλυψε ότι

BRAF

μετάλλαξη αυξάνει επίσης τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με μελάνωμα κατά 1,7 φορές (95% CI, 1,37 έως 2,12).

Συμπεράσματα

αποκάλυψε ότι

BRAF

μετάλλαξη είναι μια απόλυτη παράγοντας κινδύνου για την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και του μελανώματος

Παράθεση:. Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, Saeedi Α, Li G (2012) η προγνωστική αξία του

BRAF

Μετάλλαξη στον Καρκίνο του παχέος εντέρου και μελάνωμα: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (10): e47054. doi: 10.1371 /journal.pone.0047054

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 Ιουλ 2012? Δεκτές: 7 Σεπτεμβρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 9 Οκτωβρίου, 2012

Copyright: © Safaee Ardekani et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την καναδική Ινστιτούτα Ερευνών Υγείας (MOP-93810, MOP-110974 και CCI-117 958) και του Καναδά Ίδρυμα Δερματολογίας στο GL? Καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας – Skin Research Training Award Ειδικευόμενος Κέντρο (GSA, SMJ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση (ΜΑΡΚ) είναι ένα από τα πιο κρίσιμα οδούς στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και την επιβίωση [1]. Συστατική ενεργοποίηση του μονοπατιού ΜΑΡΚ σε καρκίνους έχει συχνά παρατηρηθεί σε διάφορες κακοήθειες που συνήθως οφείλεται σε ενεργοποίηση μεταλλάξεων στο ανάντη παράγοντες όπως RAS και RAF [2]. Κατά συνέπεια, οι μεταλλάξεις σε

BRAF

αναφέρονται σε ποσοστό έως 70% των καρκινικών κυτταρικών σειρών [3] και είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στις πιο κοινούς καρκίνους με κακή πρόγνωση, όπως κακόηθες μελάνωμα [3], [4]. Μεταλλάξεις σε

BRAF

έχουν αναφερθεί σε έως και 60% των περιπτώσεων μελανώματος, μεταξύ 40 έως 70% των καρκινωμάτων του θυρεοειδούς, και έως 18% των καρκίνων του παχέος [3], [5].

Μέχρι στιγμής, πάνω από 50 ξεχωριστές μεταλλάξεις έχουν ταυτοποιηθεί στο

BRAF

γονίδιο, τα οποία βρίσκονται είτε στην πλούσιες σε γλυκίνη P-βρόχο του Ν λοβού ή το τμήμα ενεργοποίησης στην περιοχή εξόνιο 15 [6 ]. Οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις αυξάνουν δραστικότητα BRAF κατά 1,5 έως 700 πτυχώσεις ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης [6]. Από όλες

BRAF

μεταλλάξεις ενεργοποίησης, μια μεταβατική μετάλλαξη σε νουκλεοτιδική 1799 (Τ-Α), επίσης γνωστή ως

BRAF

-V600E, είναι η πιο κοινή αλλαγή. Στην πραγματικότητα, αυτή η μετάλλαξη αυξάνει δραματικά δραστηριότητα BRAF και αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 80% του συνόλου ανέφεραν

BRAF

μεταλλάξεις στους όγκους [3], [6]. Αυτή η σημειακή μετάλλαξη οδηγεί σε μια βαλίνη στην υποκατάσταση γλουταμινικό οξύ, που εκθέτει τη δραστική θέση (κανονικά σφραγισμένα σε ένα υδρόφοβο θύλακα) και εμπλέκει τον συστατική ενεργοποίηση του BRAF. Ως αποτέλεσμα, τα κακοήθη κύτταρα με μετάλλαξη V600E πολλαπλασιάζονται κατά τρόπο αυξητικού παράγοντα-ανεξάρτητος σε καλλιέργεια όπως επίσης και σε όγκους σε ζωικά μοντέλα [7]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι

BRAF

μετάλλαξη εμπλέκεται ιδιαίτερα στον κύρια στάδια της ανάπτυξης και της εξέλιξης του καρκίνου [8]. Μαζί, αυτές οι εκθέσεις ορίσει το

BRAF

-V600E μετάλλαξη ως ένα πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο στο

BRAF

μεταλλαγμένων μορφών καρκίνου. Μέχρι στιγμής, αναστολέας BRAF PLX4032 είναι ένα από τα λίγα μόνο υποσχόμενη θεραπεία για κακόηθες μελάνωμα έχει εγκριθεί από την αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων.

Αν και υπάρχουν πολλές αναφορές για την συσχέτιση των

BRAF

μετάλλαξη με μια ποικιλία των βημάτων εξέλιξης του καρκίνου, ο συσχετισμός μεταξύ της

BRAF

μετάλλαξη και τον καρκίνο του ασθενούς επιβίωσης εξακολουθεί να είναι ένα θέμα διαμάχης σε διάφορες εκθέσεις [9] – [15]. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ως η πιο αξιόπιστη προσέγγιση για να διερευνήσει κατά πόσον

BRAF-

μετάλλαξη V600E συνδέεται με την έκβαση των ασθενών. Μια ομάδα μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 2002 και 2011, για τη σύνδεση μεταξύ του

BRAF

-V600E μετάλλαξη και την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, του κακοήθους μελανώματος και θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς εξετάστηκαν και αναλύθηκαν για την παρούσα μελέτη. Βρήκαμε ότι

BRAF

μετάλλαξη αυξάνει τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου κατά περισσότερο από δύο φορές. Επιπλέον, αποκάλυψε ότι

BRAF

–

V600E

μετάλλαξη αυξάνει επίσης τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με μελάνωμα κατά 1,7 φορές, ενώ η επίδρασή της στην θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς εξακολουθεί να απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση

.

Μέθοδοι

στρατηγική Αναζήτηση και Κριτήρια επιλογής

Πραγματοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη αναζήτηση της ιατρικής βιβλιογραφίας σχετικά με μελέτες που αξιολογούν την επίδραση του

BRAF

-V600E μετάλλαξη για τον καρκίνο επιβίωση των ασθενών. Ψάξαμε MEDLINE και EMBASE χρησιμοποιώντας τους όρους «

BRAF

«, «

BRAF

μετάλλαξη», «

BRAF

V600E», «καρκίνος», «η επιβίωση του ασθενούς», » καρκίνο του παχέος εντέρου »,« μελάνωμα », και« θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς «σε διαφορετικούς συνδυασμούς από τον Ιούνιο του 2002 έως τον Δεκέμβριο του 2011. αρχικά περιορίστηκε αναζήτησης με βάση τον τίτλο της έρευνας που ακολουθείται από την αφηρημένη και τελικά πλήρη κείμενα αναθεωρήθηκαν εάν είχαν κατηγοριοποιηθεί ως σχετικές εκθέσεις. Εμείς δεν περιορίζουν τη γλώσσα στην έρευνά μας. Όλες οι αναφορές από τα έγγραφα αναθεώρηση και πρωτότυπες εκθέσεις ελέγχθηκαν για περαιτέρω σχετικές μελέτες στη συστηματική ανασκόπηση.

Οι μελέτες αποκλείονταν αν δεν περιείχε κλινικοπαθολογική δεδομένων, ανάλυση επιβίωσης, ή καμία σύγκριση μεταξύ άγριου τύπου και των μεταλλαγμένων

BRAF

. Επιπλέον, μελέτες που ανέφεραν μόνο την επιβίωση χωρίς εξέλιξη, καθώς και

επίσης αποκλείεται in vitro

και ζωικών εκθέσεις. Για περισσότερες πληροφορίες αναλυτικά ανατρέξτε στη λίστα ελέγχου PRISMA (Πίνακας S1).

Εξαγωγή δεδομένων και Μελέτη

Δύο ανεξάρτητους κριτές (GSA και LT) αναθεωρούνται κάθε πλήρες κείμενο της έκθεσης κείμενο για την επιλεξιμότητα και εξάγεται απαιτείται δεδομένα. Για κάθε μελέτη τα στοιχεία για τον αριθμό των ασθενών σε κάθε ομάδα, ο μέσος χρόνος επιβίωσης, αναλογία κινδύνου και η μέση εξέλιξη δωρεάν χρόνο επιβίωσης για τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT), ελήφθησαν τύπο του καρκίνου και το σχεδιασμό της μελέτης και συναίνεση επιτεύχθηκε σε όλα τα στοιχεία. Στις περιπτώσεις ατελούς απαιτούμενες πληροφορίες, συγγραφείς ήρθαν σε επαφή για περισσότερες πληροφορίες που προστέθηκε όσο το δυνατόν καλύτερα. Επικάλυψη των δεδομένων αποφεύχθηκε που ταιριάζουν με το όνομα του συγγραφέα και το όνομα των ερευνητικών κέντρων.

Στατιστική Ανάλυση

Ξεκινήσαμε συνοψίζει την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη -V600E σε ασθενή επιβίωση ξεχωριστά με βάση τη μελέτη σχεδιασμού RCT έναντι ομάδα και τον τύπο του καρκίνου. Αξιολογήσαμε την προκατάληψη δημοσίευση χρησιμοποιώντας ανάλυση οικόπεδο χοάνη. Εκτιμήσαμε επίσης την ετερογένεια των μελετών χρησιμοποιώντας chi-square test της ετερογένειας και I

2 μέτρο της ασυνέπειας. Σημαντική ετερογένεια ορίστηκε ως Chi-square test

P

αξία των & lt? 0.10 ή ως I

2 μέτρα & gt? 50%. Εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου (HR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας αναλογία πιθανοτήτων και διάστημα εμπιστοσύνης σε μελέτες όπου HR δεν ήταν διαθέσιμο. Ελλείψει HRs ετερογένειας και ΚΠ υπολογίστηκαν σύμφωνα με ένα σταθερό πρότυπο [16], η οποία υποθέτει ότι τα αποτελέσματα σε όλες τις μελέτες διαφέρουν μόνο από το σφάλμα δειγματοληψίας. Σε αυτές τις μελέτες, όπου μόνο η καμπύλη επιβίωσης ήταν διαθέσιμο με κανένα άλλο αναλυτικές πληροφορίες, τα ποσοστά επιβίωσης εξήχθησαν σε πολλαπλές χρονικές περιόδους, προκειμένου να ανακατασκευάσει ΥΕ και διακύμανση της με την παραδοχή ότι το ποσοστό λογοκρισία ασθενής ήταν σταθερή κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης. Αυτή η μέθοδος έχει περιγραφεί προηγουμένως από τους Parmar

et al.

[17] για την εξαγωγή συνοπτικά στατιστικά στοιχεία για μετα-ανάλυση. Μια HR & gt? 1 θεωρήθηκε ως παράγοντας κινδύνου για την χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με θετικό

BRAF

μετάλλαξη. Στο τέλος θα χρησιμοποιείται μια αναλογία κινδύνου καταγραφής στα συγκεντρωτικά δεδομένα για την τελική ανάλυση με τη χρήση του λογισμικού Ε (2011, Το Ίδρυμα R για στατιστικούς υπολογισμούς). Ο αντίκτυπος των

BRAF

μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για τις μεμονωμένες ή συνολικό ΥΕ καταγραφής δεν συμπίπτουν μηδέν.

Αποτελέσματα

Αριθμός Σπουδών

Ένα σύνολο από 565 μελέτες που ανασύρθηκαν από το ηλεκτρονικό μας αναζήτηση. Από αυτά, τα 120 αποσπάσματα θεωρήθηκαν συναφή και πλήρη κείμενα εξετάστηκαν λεπτομερώς. Μέχρι το τέλος της αναθεώρησης 26 μελετών σχετικά με τον ορθοκολικό καρκίνο (5 τυχαιοποιημένες μελέτες και 21 ομάδες? 11.773 ασθενείς) πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας για την μετα-ανάλυση. Επιπλέον, τέσσερις μελέτες για το μελάνωμα (1 RCT και 3 ομάδες? 674 ασθενείς) συμπεριλαμβανομένης μίας μελέτης που δημοσιεύθηκε κατά τη στιγμή της στατιστικής ανάλυσης [18], είχαν ενσωματωθεί στην τελική μας μετα-ανάλυση (Σχήμα 1). Παρακαλούμε ανατρέξτε επίσης να ολοκληρώσει το διάγραμμα ροής PRISMA (Σχήμα S1) για περισσότερες πληροφορίες. Ήμασταν σε θέση να εξαγάγει τη συνολική επιβίωση πληροφορίες από δύο μελέτες για θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς [19], [20]. Ωστόσο, δεν εκτελεί μετα-ανάλυση για θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς που υπόκεινται λόγω του μικρού αριθμού των μελετών (Πίνακας 1). Το οικόπεδο χοάνη για καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά όχι για μελέτες μελάνωμα έδειξε μια προκατάληψη δημοσίευση στην συλλογή των δεδομένων μας.

Η

Επιπτώσεις του

BRAF-V600E

Μετάλλαξη για καρκίνο του παχέος εντέρου επιβίωση των ασθενών

Σε συγκεντρωτικά δεδομένα μας για καρκίνο του παχέος εντέρου μόνο ένα χαρτί ανέφερε ένα προστατευτικό HR (λιγότερο από ένα) για

BRAF

μετάλλαξη. Κατά συνέπεια, Zlobec

et al

[13] παρατήρησε ένα προστατευτικό HR 0,53 (0,3 – 1,3) για τον καρκίνο του παχέος εντέρου αριστερή πλευρά. Ωστόσο, ανέφεραν υψηλότερο HR 2,82 (01.05 – 05.05) για

BRAF

μετάλλαξη ως παράγοντας κινδύνου για την δεξιά πλευρά καρκίνο του παχέος εντέρου στην ίδια έκθεση. Θεωρήσαμε αυτές τις δύο αναλύσεις ως ξεχωριστές εκθέσεις στην τελική μας ανάλυση. Η συγκεντρωτική καταγραφής HR του

BRAF

αποτέλεσμα μετάλλαξης στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου για μελέτες κοόρτης και RCT ήταν 0,88 (0,60 – 1,16) και 0,61 (0,28 – 0,94), αντίστοιχα. Το τελικό HR καταγραφής για όλες τις μελέτες σχετικά με τον ορθοκολικό καρκίνο ήταν 0,81 (0,60 – 1,03), η οποία αντιστοιχεί σε μία HR 2,24 (1,82 – 2,83, 95% CI). Η ετερογένεια των δεδομένων για καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν σημαντική (

P

& lt? 0.0001). Και I

2 εκτίμηση της διακύμανσης μεταξύ ανέλυσε τις μελέτες ήταν 74,3% (Σχήμα 2)

Ένα LogHR & lt ? 0 συνεπάγεται ένα όφελος επιβίωσης για ασθενείς με

BRAF

μετάλλαξη. Το τετραγωνικό μέγεθος υποδεικνύει την ισχύ κάθε μελέτη σε μετα-ανάλυση με βάση τον αριθμό των ασθενών σε αυτή τη μελέτη. Το κέντρο της σχήμα διαμαντιού με το χαμηλότερο μέρος δείχνει τη συνδυασμένη LogHR για μετα-ανάλυση και στα άκρα του, το διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Επιπτώσεις του

BRAF-V600E

μετάλλαξη μελάνωμα ασθενούς επιβίωση

Μια μελέτη RCT [21] σε σύγκριση

BRAF

μετάλλαξη σε επίπεδο ορό των ασθενών με δείγματα όγκων, αλλά δεν είχε στοιχεία για τις άγριου τύπου

BRAF

κατάσταση. Δύο άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες αξιολογούνται επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) είτε με καμία συνολική πληροφορίες επιβίωσης [22] και μη σημαντικές PFS ή όχι δεδομένων συνολικής επιβίωσης σε άγριου τύπου

BRAF

Ομάδα [23]. Μια μελέτη κοόρτης που χρησιμοποιούνται ηλικίας & lt? 55 χρόνια ως υποκατάστατος δείκτης για

BRAF

μετάλλαξη, ενώ άλλα είναι είτε η αναφερόμενη PFS ή μη σημαντική διαφορά χωρίς λεπτομερή διαγράμματα των πληροφοριών ή την επιβίωση καμπύλη (Πίνακας 1). Συγκεντρωτικά καταγραφής HR για

BRAF

αποτέλεσμα μετάλλαξης στην επιβίωση των ασθενών με μελάνωμα για μελέτες κοόρτης ήταν 0,57 (0,35-0,80) και την τελική συγκεντρωτική ΥΕ καταγραφής των οποίων το ένα RCT ήταν 0,53 (0,32 – 0,75) που αντιστοιχεί σε HR 1,70 (1,37 – 2,12, 95% CI). Η ετερογένεια των δεδομένων δεν ήταν σημαντική (

P

= 0.467) και I

2 εκτίμηση της διακύμανσης μεταξύ ανέλυσε τις μελέτες ήταν 0,0% (Σχήμα 3)

Ένα LogHR & lt?. 0 συνεπάγεται όφελος επιβίωσης για ασθενείς με

BRAF

μετάλλαξη. Το τετραγωνικό μέγεθος υποδεικνύει την ισχύ κάθε μελέτη σε μετα-ανάλυση με βάση τον αριθμό των ασθενών σε αυτή τη μελέτη. Το κέντρο της σχήμα διαμαντιού με το χαμηλότερο μέρος δείχνει τη συνδυασμένη LogHR για μετα-ανάλυση και στα άκρα του, το διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Επιπτώσεις του

BRAF-V600E

Μετάλλαξη στο θηλώδες Θυρεοειδούς καρκίνωμα του ασθενούς επιβίωσης

Μια μελέτη [24] δεν ανέφεραν το θάνατο σε άγριου τύπου

BRAF

ομάδα μετά από σχεδόν 221 μήνες παρακολούθησης. Μια άλλη μελέτη [20] ανέφερε μόνο ένας θάνατος σε άγριου τύπου

BRAF

ομάδα μετά από 20 χρόνια παρακολούθησης με αναλογία πιθανοτήτων 14,63 (1,28 έως 167,29) για μεταλλαγμένο

BRAF

. Η μελέτη από Musholt

et al

[19] ανέφεραν καμία διαφορά στη συνολική επιβίωση (HR = 1,04), ενώ οι δύο άλλες εκθέσεις [10], [25] έδειξε καμία διαφορά στην επιβίωση ελεύθερη νόσου μεταξύ των μεταλλαγμένων και των άγριων -τύπου

BRAF

ασθενείς. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη από Abubaker

et al

[26] βρέθηκε

BRAF

μετάλλαξη ως παράγοντας κινδύνου για τη νόσο επιβίωση ελεύθερη και Κόστα

et al

[27] ανέφερε ότι

BRAF

μετάλλαξη θα μπορούσε να επηρεάσει την επιβίωση του ασθενούς μόνο εάν θεωρηθεί σε συνδυασμό με άλλες μεταλλάξεις, αλλά όχι μόνο. Επιπλέον, ο Wang

et al

[28] ανέφεραν ότι οι ασθενείς με σύγχρονη διμερείς θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς, οι οποίες φιλοξενούν περισσότερα

BRAF

μετάλλαξη, έχουν χειρότερη επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους που έχουν μονομερή θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς ( Πίνακας 2).

η

Συζήτηση

BRAF

μετάλλαξη έχει γίνει ένα σημαντικό θέμα έρευνας στη βιολογία του καρκίνου από την αρχική παρατήρηση, με τον Davies

et al

[3] το 2002. αποκάλυψε ότι η υψηλή συχνότητα

BRAF

μετάλλαξη είναι ένα κοινό φαινόμενο σε πολλούς τύπους καρκίνων. Από τότε, πολλές μελέτες διερευνήθηκε ο ρόλος του

BRAF

μετάλλαξη στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου. Σε μηχανιστική άποψη,

BRAF

-V600E μετάλλαξη, ως η πιο διαδεδομένη

BRAF

μετάλλαξη, αλλάζει την ανενεργό διαμόρφωση του BRAF κινάσης σε μια πολύ ενεργή κατάσταση [6]. Αυτή η απλή σημειακή μετάλλαξη οδηγεί σε συστατική ενεργοποίηση του μονοπατιού ολόκληρο ΜΑΡΚ, που μεσολαβεί στη σήματα ανάπτυξης κυτταρικής επιφάνειας προς μεταγραφική δραστικότητα ρυθμιστικών γονιδίων του κυτταρικού κύκλου. Το βασικό ρυθμιστικό ρόλο του

BRAF

μετάλλαξη στην ενεργοποίηση ΜΑΡΚ ιδιαίτερα σε μελάνωμα δημιουργείται μια τεράστια ερευνητική προσπάθεια για να εμποδίσει αυτό το σηματοδοτικό μονοπάτι για τη θεραπεία του καρκίνου. Η χρήση των πιο διαθέσιμος αναστολέας πολλαπλών κινασών εκείνη τη στιγμή, sorafenib, ήταν το πρώτο βήμα προς την στοχευμένη αναστολή BRAF. Παρά τα πρώτα ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε μελέτες κυτταρικής καλλιέργειας και των ζώων, sorafenib βρέθηκε να είναι ανεπιτυχής σε θεραπεία ασθενείς με μελάνωμα ακόμη και μεταξύ εκείνων που φιλοξενούν μεταλλαγμένο

BRAF

[29], [30]. Ένας αριθμός άλλων αναστολέων μικρών μορίων έχουν δοκιμαστεί για στοχευμένη αναστολή BRAF? Ωστόσο, μέχρι στιγμής μόνο PLX4032 και GSK2118436 έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε κλινικά στάδια [31], [32]. Λαμβάνοντας πάντα υπόψη, ο κύριος στόχος στη θεραπεία του καρκίνου είναι η αύξηση της επιβίωσης των ασθενών, ενώ η ιδέα για το αν

BRAF

μετάλλαξη per se επηρεάζει πραγματικά την επιβίωση των ασθενών ήταν ένα θέμα συζήτησης. Σε αυτή τη μελέτη, με τη διεξαγωγή μετα-ανάλυση των δεδομένων που αναφέρθηκαν σε 30 ανεξάρτητες μελέτες, αξιολογήσαμε την επίδραση της

BRAF

-V600E μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και του μελανώματος. Εξετάσαμε, επίσης, άλλα 10 ανεξάρτητες μελέτες για θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς στην οποία

BRAF

μετάλλαξη είναι διαδεδομένη.

Σε έναν πληθυσμό 11.773 ασθενείς από 26 ανεξάρτητες μελέτες, διαπιστώσαμε ότι ο κίνδυνος θνησιμότητας σε ορθοκολικό ασθενείς με καρκίνο που φιλοξενούν

BRAF

μετάλλαξη -V600E είναι περισσότερο από δύο φορές υψηλότερα από εκείνα με άγριου τύπου

BRAF

. Έχουμε, επίσης, έδειξε ότι οι ασθενείς με μελάνωμα με

BRAF

μετάλλαξης έχουν ένα 1,7 φορές υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας σε σύγκριση με τους ομολόγους τους, χωρίς να

BRAF

μετάλλαξης σε έναν πληθυσμό 674 ασθενών από τη συγκεντρωτική αποτέλεσμα των 4 μελετών . Στην πραγματικότητα, αυτή η σημαντική αναλογία κινδύνου για το

BRAF

μετάλλαξη στη μελέτη μας μπορεί να εξηγήσει έμμεσα το έχουν αναφερθεί στο παρελθόν πολλά υποσχόμενη βελτίωση του μελανώματος επιβίωσης των ασθενών που φέρουν

BRAF

μετάλλαξη μετά από θεραπείες εκλεκτικός αναστολέας BRAF [32] – [ ,,,0],34]. Ωστόσο, σύντομο χρονικό διάστημα χωρίς συμπτώματα επιβίωση και αντίσταση σε θεραπεία με το φάρμακο είναι νέα αναδυόμενα προβλήματα στο BRAF θεραπείες ειδικός αναστολέας σε ασθενείς με μελάνωμα. Παρά το γεγονός ότι τα προκαταρκτικά αποτελέσματα για θεραπείες αναστολέα BRAF ήταν ελπιδοφόρα, αντίσταση στη φαρμακευτική αγωγή συνήθως εμφανίζεται σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις [23], [35]. Συνήθως, μια επαναδραστηριοποίηση του ΜΑΡΚ μονοπατιού συμβαίνει σε ανθεκτικές περιπτώσεις μέσω άλλων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων RAS ή MEK1 μεταλλάξεις, COT υπερέκφραση ή BRAF αποκοπής [36] – [39]. Παρ ‘όλα αυτά, το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου φέρουν

BRAF

-V600E μετάλλαξη σε θεραπεία με αναστολείς BRAF είναι πολύ χαμηλότερη από ό, τι οι ασθενείς με μελάνωμα [40], [41]. Στην πραγματικότητα, πάνω από ενεργοποίηση και αλληλοπαρεμβολών παράλληλων οδών, όπως φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (ΡΙ3 κινάση) – ΑΚΤ με ΜΑΡΚ σε ορθοκολικό καρκίνο παίζει ένα κύριο ρόλο στην παρατηρούμενη διαφορετική απόκριση σε θεραπείες αναστολέα BRAF σε ορθοκολικό καρκίνο. Ομοίως, μια πολύ πρόσφατη μελέτη από Prahallad

κ.ά.

[42] αποκάλυψε το σημαντικό ρόλο των επιδερμικού υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR) ενεργοποίηση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, καθώς και. Έδειξαν ότι η ενεργοποίηση ανάδρασης του EGFR συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου μετά από

BRAF

-V600E αναστολή πολύ γρήγορα. Στην πραγματικότητα, αυτή η ενεργοποίηση ανατροφοδότηση του EGFR σε καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου οδηγεί σε μια συνεχή πολλαπλασιασμό κακόηθες κύτταρο, ακόμη και με την παρουσία του

BRAF

αναστολή -V600E. Ωστόσο, ο μηχανισμός αυτός δεν θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε κύτταρα μελανώματος που εκφράζουν ένα πολύ χαμηλό επίπεδο του EGFR [42].

BRAF

μετάλλαξη στο θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς αναφέρθηκε να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για χειρότερη επιβίωση σε δύο μελέτες [20], [24]. Παρά την ιδιαίτερα μακροπρόθεσμη παρακολούθηση των ασθενών για 18 έως 20 χρόνια σε αυτές τις μελέτες από την Αυστραλία και την Ιταλία, οι συγγραφείς είτε δεν τήρησε καμία θάνατο [24] ή μόνο ένας θάνατος [20] στο

BRAF

άγρια -τύπου ομάδα ασθενών. Συγγραφείς ανέφεραν μόνο ένα θάνατο σε ένα πληθυσμό 64 ή καθόλου θανάτου μεταξύ των 41 άγριου τύπου

BRAF

ασθενείς, ενώ Τυποποιημένα Θάνατος Τιμή γενικού πληθυσμού στην Αυστραλία βρέθηκε να είναι 6,9 και 4,7 ανά 1000 πρότυπο πληθυσμούς για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα (https://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/Lookup/by+Subject/4125.0∼Jul+2011∼Main+Features∼Death+rate∼3210). Επίσης, με βάση την έκθεση από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, την ηλικία συγκεκριμένο ποσοστό θνησιμότητας για κανονικό πληθυσμό εντός της ίδιας ηλικιακής ομάδας, όπως οι ασθενείς σε αυτές τις δύο μελέτες (45-54 ετών) είναι 420,9 ανά 100.000 πληθυσμού (http: //www.cdc.gov/nchs/nvss/mortality_tables.htm). Συνολικά, φαίνεται ότι οι περισσότερες μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος που απαιτείται για να προσδιοριστεί η σημασία του

BRAF

αποτέλεσμα μετάλλαξης -V600E στο θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς επιβίωση των ασθενών.

Ο αριθμός των μελετών που συγκρίνουν μοριακών και κλινικοπαθολογοανατομικές διαφορά μεταξύ δεξιού και αριστερού καρκίνους πλευρά του παχέος εντέρου έχουν αυξηθεί κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών. Για παράδειγμα, μια υψηλότερη συχνότητα αστάθεια μικροδορυφόρου, η οποία είναι μια φτωχή προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, έχει αναφερθεί ότι είναι περισσότερο διαδεδομένη σε δεξιά σε σχέση με τον καρκίνο του παχέος εντέρου αριστερή πλευρά [43], [44]. Ένας αριθμός μελετών ανέφεραν επίσης πιο διαδεδομένες

BRAF

μεταλλάξεις στο δεξί του καρκίνου του παχέος εντέρου πλευρά [13], [45]. Παρά το γεγονός ότι έχουν διαφορετικές βιολογικές και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά έχουν περιγραφεί για δεξιά και αριστερή πλευρά καρκίνο του παχέος εντέρου, το ζήτημα αυτό εξακολουθεί να είναι ένα θέμα της διαμάχης. Κατά συνέπεια, ερευνά ένα μεγάλο αριθμό ασθενών (29,568) σε μια πρόσφατη μελέτη, Benedix et al [46] απεκάλυψε μία αξιοσημείωτη κλινικοπαθολογοανατομικές παραλλαγή μεταξύ κολονική δευτερεύουσες τοποθεσίες ανεξάρτητα από την πλευρά του όγκου (δεξιά έναντι αριστερά). Έδειξαν ότι οι διαφορές αυτές σχετίζονται περισσότερο με την ανατομική θέση της προέλευσης του καρκίνου και όχι μια απλή δεξιά και αριστερά κατηγοριοποίηση [46], [47]. Παρά τον αριθμό των περιγραφικών εκθέσεων σχετικά με την επικράτηση του

BRAF

μετάλλαξη και η συσχέτισή της με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, δεν έχει υπάρξει ολοκληρωμένη σύγκριση σχετικά με την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών σε ξεχωριστές ομάδες δεξιά και αριστερή πλευρά των καρκίνων του παχέος εντέρου. Κατά συνέπεια, μια αμφιλεγόμενη ευνοϊκό αποτέλεσμα για

BRAF

μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών στην αριστερή πλευρά του καρκίνου του παχέος εντέρου (

P

= 0.084) έχει αναφερθεί από Zlobec

et al

[13] , ενώ στην ίδια μελέτη που παρατηρείται σημαντική αρνητική επίδραση των

BRAF

μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών για το δικαίωμα του καρκίνου του παχέος εντέρου πλευρά (

P

= 0,01). Έκαναν παρατηρούμε μια σημαντική προστατευτική δράση για

BRAF

μετάλλαξη για τον καρκίνο του παχέος εντέρου αριστερή πλευρά υπόψη άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση (HR, 0,53?

P

= 0.109). Ωστόσο, η αρνητική επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη στη δεξιά πλευρά καρκίνο του παχέος εντέρου επιβίωση των ασθενών ήταν επίμονα σημαντική στην πολυπαραγοντική ανάλυση (HR, 2,82?

P

= 0,002) [13]. Μια σειρά από άλλους ερευνητές από το σύνολο των μελετών μας παρατηρήθηκε επίσης μια σημαντική μείωση στην επιβίωση των ασθενών με

BRAF

μετάλλαξη σε σύγκριση με το αγρίου τύπου

BRAF

? Ωστόσο, ο ειδικός HR για άγριου τύπου ή μεταλλαγμένου BRAF δεν προσδιορίστηκε [9], [45], [48], [49]. Με βάση την πολύ κακή επιβίωση των ασθενών στα μεταλλαγμένα

BRAF

ομάδας σε αυτές τις μελέτες σύμφωνα με τις καμπύλες επιβίωσης και ανέφερε επιβίωση διαφορά χρόνου, υπολογίσαμε την ΥΕ των μεταλλαγμένων

BRAF

σε μας μετα-ανάλυση.

Όσον αφορά τις εκθέσεις σχετικά με το μελάνωμα, Ellerhorst

et al

[50] ανέφεραν καμία διαφορά στην επιβίωση των ασθενών ανάμεσα σε μια ομάδα ασθενών είτε με

BRAF

μετάλλαξη (109 περιπτώσεις) ή

NRAS

μετάλλαξη (31 περιπτώσεις) και άγριου τύπου

BRAF /NRAS

ομάδα (80 περιπτώσεις). Ήταν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη και μόνο για την επιβίωση των ασθενών σε αυτή την έκθεση. Σε μια παρόμοια μελέτη, Houben

et al

[51] αξιολόγησε την επίδραση της συνδυασμένης μετάλλαξης του

BRAF

και

NRAS

μετάλλαξη σε 200 ασθενείς και ανέφερε κακή συνολική επιβίωση πρόγνωση για το μεταστατικό δείγματα τα οποία φιλοξενούν είτε

BRAF

ή

NRAS

μετάλλαξη. Ωστόσο, δεν παρατηρούμε το ίδιο μοτίβο σε ασθενείς με πρωτοπαθή μελάνωμα. Δεδομένου ότι αυτές οι δύο εκθέσεις δεν παρέχει καμία πληροφορία σχετικά με την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη per se για την επιβίωση των ασθενών δεν είχαμε να συμπεριληφθούν στην τελική μας μετα-ανάλυση. Η ασυνέπεια των αποτελεσμάτων στις εν λόγω εκθέσεις θα μπορούσε να οφείλεται στο γεγονός ότι σε συνδυασμό

BRAF

και

NRAS

μετάλλαξη και ταξινομούνται σε αυτή την ομάδα των ασθενών μαζί. Επιπλέον, Akslen

et al

[14] και Chang

et al

[15] ανέφεραν καμία διαφορά στην επιβίωση των ασθενών σε 69 και 68 περιπτώσεις αντίστοιχα, σύμφωνα με τους

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επιβίωση των ασθενών έχουν παρασχεθεί σε αυτές τις εκθέσεις. Akslen

et al

[14] επικεντρώθηκε κυρίως στη διαφορετική

BRAF

και

NRAS

μεταλλάξεις και οι συνδυασμοί τους και η πιθανή συσχέτιση με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά. Ανέφεραν ότι

BRAF

και

NRAS

μεταλλάξεις αλληλοαποκλείονται, εκτός από μία περίπτωση, αλλά δεν βρήκαν καμία συσχέτιση με πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, πάχος ή αγγειακή εισβολή. Αν και ανέφεραν διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 76 μηνών για τους ασθενείς, δεν έγινε λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά μέσος χρόνος επιβίωσης σε κάθε σκέλος της μελέτης. Δεν υπήρξε καμία καμπύλη επιβίωσης διαθέσιμο σε αυτήν την έκθεση, είτε. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, Chang

et al

[15] παρατηρείται μια σημαντική τάση για μετάσταση στο ήπαρ και την τάση για μετάσταση πολλαπλών οργάνων στο

BRAF

ομάδα μεταλλαγμένου αλλά δεν ανιχνεύσει μια σημαντική διαφορά είτε κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά ή στην επιβίωση των ασθενών. Βασικά σε αυτή τη μελέτη οι συγγραφείς επέλεξαν ένα περιγραφικό τρόπο για να εξηγήσει την παρατήρηση τους και απλά ανέφερε ότι δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ της επιβίωσης των ασθενών και

BRAF

μετάλλαξη. Δυστυχώς, δεν υπάρχει πιο λεπτομερείς πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων μέσος χρόνος επιβίωσης σε κάθε ομάδα μελέτης ή ένα γράφημα επιβίωσης έχει παρασχεθεί από τους συγγραφείς. Η ανάγκη για μια οριστική μετα-ανάλυση για την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη στην επιβίωση των ασθενών με μελάνωμα έχει προκύψει λόγω των αμφιλεγόμενων εκθέσεις για το θέμα αυτό. Σε μας μετα-ανάλυση, συνδυάσαμε τα αποτελέσματα των τεσσάρων ανεξάρτητων μελετών και μετρήθηκε η συγκεντρωτική κίνδυνο

BRAF

μετάλλαξη στο μελάνωμα επιβίωση των ασθενών. Μέχρι στιγμής, η έκθεσή μας είναι η πρώτη μελέτη για το θέμα αυτό το οποίο αποδεικνύει τη συσχέτιση μεταξύ

BRAF

μετάλλαξη και φτωχών μελάνωμα επιβίωσης των ασθενών σε μια αξιόπιστη στατιστική άποψη. Ο αριθμός των αναφορών στο

BRAF

μετάλλαξη και του παχέος εντέρου ήταν αρκετά για να συγκεντρώσουν τα αποτελέσματα μαζί και να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση. Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας στα συγκεντρωτικά στοιχεία δείχνουν ότι με την επιτυχή αναστολή BRAF θα είμαστε σε θέση να αυξήσει την επιβίωση καρκίνου του παχέος εντέρου και ασθενείς με μελάνωμα που φέρουν

BRAF

μετάλλαξη.

BRAF διαδραματίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου. Μετάλλαξη του

BRAF

ανιχνεύεται σε όλα τα στάδια της μελαγχρωματικών βλαβών, συμπεριλαμβανομένων σπίλων, πρωτογενούς και μεταστατικού μελανώματος. Είναι γνωστό ότι εμπλέκεται σε πολλαπλές φάσεις προόδου των όγκων, όπως του κυτταρικού πολλαπλασιασμού [52] και εισβολή [8]. Είναι ενδιαφέρον, BRAF έχει επίσης δειχθεί ότι εμπλέκεται στην εξέλιξη της μελανώματος προς μετάσταση ενισχύοντας τη μετανάστευση του [53]. Ωστόσο, ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη ασθένεια με πολλαπλούς δείκτες που εμπλέκονται στο σχηματισμό και την εξέλιξη της. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη μελέτη των άλλων παραγόντων που εμπλέκονται στο δίκτυο BRAF είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση του ρόλου της στον καρκίνο. Για παράδειγμα, η συνεργασία μεταξύ των

BRAF

μετάλλαξη και την απώλεια PTEN στην εξέλιξη του μελανώματος έχει εντοπιστεί [54]. Δεδομένου ότι η βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών είναι ο κύριος στόχος στη θεραπεία του καρκίνου, η περαιτέρω αξιολόγηση μετα-ανάλυση για το συνδυασμό των δεικτών που εμπλέκονται σε αυτή την κρίσιμη δικτύου, συμπεριλαμβανομένων των

RAS

και

PTEN

με

BRAF

φαίνεται απαραίτητο για το μελλοντικό σχεδιασμό στη θεραπεία του καρκίνου και την ανάπτυξη φαρμάκων.

με λίγα λόγια, χρησιμοποιήσαμε συστηματική ανασκόπηση και η προσέγγιση μετα-ανάλυση για να διερευνήσει πιθανή συσχέτιση μεταξύ του

BRAF

-V600E μετάλλαξη και τον καρκίνο επιβίωση των ασθενών . Βρήκαμε ότι

BRAF

-V600E μετάλλαξη αυξάνει τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος για περισσότερο από δύο φορές. Επιπλέον, αποκάλυψε ότι

BRAF

μετάλλαξη -V600E επίσης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με μελάνωμα. Τα δεδομένα αυτά υπογραμμίζει το σημαντικό ρόλο των μεταλλαγμένων

BRAF

στην επιβίωση των ασθενών και δείχνουν ότι με την επιτυχή αναστολή BRAF μπορεί να είμαστε σε θέση να αυξήσει την επιβίωση καρκίνου του παχέος εντέρου και ασθενείς με μελάνωμα που φέρουν

BRAF

μετάλλαξη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Πλήρης αναζήτηση PRISMA για Pubmed και EMBASE 2002-2011

doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s002

(DOC)