Αφηρημένο

Ιστορικό

Πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την αντι-νεοπλασματική δράση της apo (a), αλλά αρκετές κλινικές μελέτες έχουν αναφέρει αντιφατικά αποτελέσματα. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν μια χαμηλή λιποπρωτεΐνη (α) [Lp (a)] η συγκέντρωση σχετίζεται με τη θνησιμότητα από σημαντικές αιτίες θανάτου, ιδιαίτερα του καρκίνου.

Μέθοδοι

Τα θέματα ήταν 10.413 συμμετέχοντες (4.005 άνδρες και 6.408 γυναίκες) από μια πολυκεντρική μελέτη πληθυσμιακής ομάδας στην Ιαπωνία (Η μελέτη κοόρτης Jichi Ιατρική Σχολή). Η μέση ηλικία κατά την εγγραφή ήταν 55,0 χρόνια, και η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 4.559 ημέρες. Δεδομένου ότι η εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου ήταν υψηλό τόσο για τη χαμηλή και πολύ υψηλή Lp (a) επίπεδα, ορίσαμε δύο Lp (a) ομάδες: α χαμηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) & lt? 80 mg /L] και ένα μέσου προς υψηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) ≥80]. Εξετάστηκαν οι συμμετέχοντες που έχασαν τη ζωή τους από κακοήθη νεοπλάσματα (n = 316), καρδιαγγειακής νόσου (202), ή άλλες αιτίες (312) κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης.

Αποτελέσματα

Αθροιστική οικόπεδα συχνότητα έδειξε υψηλότερη αθροιστική τα ποσοστά θανάτου για τη χαμηλή Lp (a) ομάδα από ό, τι για την ομάδα ενδιάμεσο έως υψηλό Lp (a) για κάθε αίτιο, θάνατοι από καρκίνο, και διάφορα αίτια (p & lt? 0.001, p = 0,03 και p = 0,03, αντίστοιχα ). Αναλογικών κινδύνων κατά Cox αναλύσεις με το φύλο και την ηλικία των συμμετεχόντων, δείκτης μάζας σώματος, και ιστορίες κάπνισμα και το ποτό ως συμπαράγοντες έδειξαν ότι μια χαμηλή Lp (α) επίπεδο ήταν ένα σημαντικό κίνδυνο για όλα τα αίτια, τον καρκίνο, και οι θάνατοι διάφορα αίτια ( ρ & lt? 0.001, ρ = 0.003 και ρ = 0,01, αντίστοιχα). Η αναλογία κινδύνου (95% CI) [1,48, 1,15 – 1,92] χαμηλού Lp (α) επίπεδο για θανάτους από καρκίνο ήταν σχεδόν η ίδια με εκείνη για ένα αρσενικό φύλο (1,46, 1,00 – 2,13).

συμπεράσματα

Αυτή είναι η πρώτη έκθεση για να περιγράψει τη σχέση μεταξύ μιας χαμηλής Lp (a) επίπεδα και όλα τα αίτια ή θανάτου από καρκίνο, υποστηρίζουν την αντι-νεοπλασματική δράση της Lp (a). Περαιτέρω επιδημιολογικές μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα παρόντα αποτελέσματα

Παράθεση:. Sawabe Μ, Tanaka Ν, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba Κ, Nakahara Κ-i, et al. (2012) Χαμηλή λιποπρωτεΐνης (α) Συγκέντρωση συνδέεται με τον καρκίνο και All-Αιτία Θάνατοι: ένας πληθυσμός-Based Cohort Study (η μελέτη JMS Cohort). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10.1371 /journal.pone.0031954

Επιμέλεια: Γερμανικά Μάλαγα, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Περού

Ελήφθη: 6 Οκτ 2011? Αποδεκτές: 16 Γενάρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 2 Απριλίου του 2012

Copyright: © 2012 Sawabe et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τις επιχορηγήσεις # 10470113 στην ΚΚ? # 13470096, # 15390209 και 18390198 # στο SI (https://kaken.nii.ac.jp/en/) από το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας στην Ιαπωνία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η μεγάλης κλίμακας προοπτικές μελέτες κοόρτης και μετα-αναλύσεις τους, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης μας, έχουν δείξει ότι η υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) είναι ένας παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο και εγκεφαλικό επεισόδιο [1] – [4]. Για να μειωθεί ο κίνδυνος της υπερλιποπρωτεϊναιμίας (α), η ανάπτυξη της Lp (a) -Καθαίρεση θεραπειών έχει επιδιωχθεί, συμπεριλαμβανομένων των λιπιδίων αφαίρεση και τη χρήση του αντιπληροφοριακού ολιγονουκλεοτιδίου [5] – [7].

Εν τω μεταξύ, απολιποπρωτεΐνη (α) [αρο (α)] είναι μια μοναδική πρωτεΐνη που βρίσκεται μόνο σε παλαιού κόσμου πρωτεύοντα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπινων όντων και σκαντζόχοιρους. Παρά την καθιερωμένη συσχέτιση μεταξύ Lp (a) και της καρδιαγγειακής νόσου, την φυσιολογική λειτουργία και το μεταβολισμό των apo (a) και του συνδέσμου του αρο (α) με άλλες ασθένειες παραμένουν άγνωστα. Η apo (a) γονίδιο (

LPA

) και το μερίδιο γονίδιο του πλασμινογόνου ένας αριθμός χαρακτηριστικών επαναλαμβανόμενων περιοχών ονομάζονται Kringle. Η αγγειοστατίνη, ένα υποβαθμισμένο προϊόν του πλασμινογόνου, εξασκεί ένα αντι-νεοπλασματική δράση με αναστολή της αγγειογένεσης [8]. Μια μελέτη φάσης II σε αγγειοστατίνη έχει πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [9]. Ως

LPA

έχει επίσης δομές Kringle, apo (a) μπορεί επίσης να έχει μια αντι-νεοπλασματική δράση [10]. Μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη (LK68) του

LPA

Kringle τύπου IV και V πειραματικά κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου και πυκνότητα των τριχοειδών εντός των όγκων σε ποντικούς [11]. Η γονιδιακή θεραπεία επαγωγής μιας LK68 ανασυνδυασμένου γονιδίου κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου μεταμοσχευμένων ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε ποντικούς [12] και τη μετάσταση του ήπατος και περιτοναϊκή διάχυση σε ένα μοντέλο ποντικού καρκίνου του παχέος εντέρου [13], [14]. Η ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση επίσης κατέστειλε σε αρο (α) -transgenic ποντικούς [15]. Ένα 11-αμινοξέων βραχύ πεπτίδιο που συνάγεται από

LPA

Kringle τύπου V είχε επίσης μια αντι-νεοπλασματική επίδραση [16]. Όλες αυτές οι πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την αντι-νεοπλασματική επίδραση της apo (a), αλλά αρκετές κλινικές μελέτες έχουν αναφέρει αντιφατικά αποτελέσματα, με την Lp ορού (α) επίπεδο να είναι αυξημένα σε καρκίνο που φέρουν τους ασθενείς ή να μην είναι σημαντικά διαφορετική από εκείνη του μάρτυρα ομάδα [17] – [25]. Αυτές οι κλινικές μελέτες, ωστόσο, είχε αρκετούς περιορισμούς. Ο αριθμός των περιπτώσεων του καρκίνου ήταν γενικά μικρή, και μερικές μελέτες δεν περιελάμβαναν δεδομένα σχετικά με τον ιστολογικό τύπο ή το κλινικό στάδιο του καρκίνου ή την παρουσία ή απουσία μετάστασης στο ήπαρ, η οποία παράγει Lp (a). Δεν έχουν προοπτικές μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ της Lp (a) και του καρκίνου έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα.

Για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι μια χαμηλή Lp (a) η συγκέντρωση σχετίζεται με θανάτους από καρκίνο, αναλύσαμε τα δεδομένα από την Jichi Ιατρική Σχολή (JMS) μελέτη κοόρτης, μια μεγάλης κλίμακας, πολυκεντρική, βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη κοόρτης διεξήχθη στην Ιαπωνία. Προς έκπληξή μας, μια χαμηλή Lp (a) συγκέντρωση συνδέθηκε όχι μόνο με τους θανάτους από καρκίνο, αλλά και με όλες τις αιτίες και τους θανάτους διάφορα αίτια. Οι επιπτώσεις αυτών των ενδιαφέροντα αποτελέσματα συζητούνται επίσης σε αυτό το άρθρο.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Η επιτροπή δεοντολογίας Jichi Ιατρικό Πανεπιστήμιο ενέκρινε τη μελέτη, και κάθε θέμα που παρέχονται γραπτές τους επιγνώσει συναίνεση

Η μελέτη JMS Cohort

Η μελέτη κοόρτης JMS αποτελούνταν από 12 ομάδες του πληθυσμού με βάση το από το Tohoku να Kyusyu περιοχές στην Ιαπωνία.? Η μελέτη ξεκίνησε το 1992 για να αποσαφηνιστούν οι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και εγκεφαλικά μεταξύ του ιαπωνικού πληθυσμού. Οι κάτοικοι της περιοχής παρακολουθούν τακτικές ιατρικές εξετάσεις βασίζεται σε ένα νομικό σύστημα μαζικής διαλογής κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη μελέτη κοόρτης JMS [26]. Ένα σύνολο 12.490 κατοίκων καταγράφηκαν μεταξύ 1992 και 1995. Αυτές οι κάτοικοι περιλαμβάνονται 95 συμμετέχοντες οι οποίοι δεν συναινούν με τις μελέτες παρακολούθησης και 2 συμμετέχοντες, οι οποίοι απομακρύνθηκαν πριν από τη βασική μελέτη. Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν Ιάπωνες, σύμφωνα με τις πληροφορίες που ελήφθησαν από τα πιστοποιητικά διαμονής τους. Σε 10.692 από τους συμμετέχοντες (85,6%), η Lp ορού (α) επίπεδο μετρήθηκε κατά το χρόνο της εξέτασης βάσης χρησιμοποιώντας ένα κιτ ELISA (ΒϊοροοΙ, Ουψάλα, Σουηδία? Διαεκτελεστικό CV, 3.5) [27], [28]. Το χαμηλότερο όριο ανίχνευσης ήταν 10 mg /L, και το μη ανιχνεύσιμο επίπεδο θεωρήθηκε ότι είναι 5 mg /L για τη στατιστική ανάλυση. Ο κύριος λόγος για τη σχετικά υψηλό ποσοστό (14,4%) της Lp (a) -unmeasured υποκείμενα ήταν η έλλειψη ενός Lp (a) κιτ μέτρηση σε ορισμένες περιοχές. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της Lp (a) -unmeasured και της Lp (a) -μετρημένες θέματα. Μια ανάλυση επιβίωσης έδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (p = 0.66). Τα θέματα αυτής της μελέτης ήταν γενικά υγιείς και αποτελούνταν από 10.413 συμμετέχοντες, με εξαίρεση τα 279 συμμετέχοντες με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή κακόηθες νεόπλασμα κατά τη στιγμή της εξέτασης γραμμής βάσης.

Το πρώτο τεταρτημόριο, διάμεσος, και τρίτο τεταρτημόριο της περιόδου παρατήρησης ήταν 4.201 ημερών, 4559 ημερών, και 4.900 ημέρες, αντίστοιχα. Περισσότερο από το 90% των συμμετεχόντων ήταν υπό παρακολούθηση για περισσότερο από 3.837 ημέρες.

συνήθειες, το ιατρικό ιστορικό και τα διαγνωστικά κριτήρια

Οι συνήθειες και το ιατρικό ιστορικό του κάθε συμμετέχοντα ελήφθησαν με τη χρήση ενός ερωτηματολογίου που χορηγείται σε ο χρόνος της γραμμής βάσης εξέτασης [26]. Η ιστορία του καπνίσματος κάλυψε τόσο το παρελθόν και τις τρέχουσες συνήθειες καπνίσματος. Εάν ένας συμμετέχων καταναλώσει αλκοόλ περισσότερο από τρεις φορές την εβδομάδα, αυτός ή αυτή θεωρήθηκε ως μια συνήθης παρέα. Η ιστορία του πόσιμου κάλυψε τόσο το παρελθόν και τις τρέχουσες συνήθειες κατανάλωσης οινοπνεύματος. εγκρίθηκαν τα διαγνωστικά κριτήρια για το έμφραγμα του μυοκαρδίου ορίζεται στο σχέδιο MONICA της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας και τα διαγνωστικά κριτήρια για εγκεφαλικό επεισόδιο που ορίζονται από την ομάδα Yanagawa για εγκεφαλικό επεισόδιο έρευνα του Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας.

Ο θάνατος των συμμετεχόντων

Συνολικά, 830 συμμετέχοντες έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης? η αιτία του θανάτου λήφθηκε από πιστοποιητικό θανάτου του κάθε συμμετέχοντα. Οι συμμετέχοντες πέθαναν από κακοήθεις νεοπλασίες (316 συμμετέχοντες), εγκεφαλική αγγειακή νόσος (97), καρδιακή νόσο (92), διάφορα αγγειακή νόσο (13), άλλες ασθένειες ή αιτίες (311), και μια άγνωστη αιτία (1). Οι πρωτογενείς θέσεις των κακοηθών νεοπλασμάτων ήταν ως εξής: πνευμόνων (59), στομάχι (28), του παχέος εντέρου (19), το ήπαρ (18), χοληφόρου δένδρου (23), του παγκρέατος (21), αιμοποιητικών οργάνων (21), καθώς και άλλες όργανα (127).

η στατιστική ανάλυση

για να εκτιμηθεί η υπόθεση ότι μια χαμηλή Lp (a) η συγκέντρωση σχετίζεται με θανάτους από καρκίνο, εξετάσαμε για πρώτη φορά την πιθανή μη-γραμμική σχέση μεταξύ της Lp ( α) επίπεδο και ο χρόνος επιβίωσης, όπως η αναλογία κινδύνου για τη χαμηλή Lp (a) συγκέντρωση μη παραμετρικά αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας περιορίζεται κυβικά σφήνες [29]. Χρησιμοποιήσαμε το τεστ λόγου πιθανοτήτων για τη μη γραμμικότητα, συγκρίνοντας το μοντέλο μόνο με τη γραμμική ορίζοντα και ότι με τη γραμμική και κυβική άποψη spline. Ρύθμιση της Lp (a) το όριο σε 80 mg /L φαινόταν λογικό, λαμβάνοντας υπόψη το σχήματος U καμπύλη της εκτιμώμενης αναλογία κινδύνου έναντι της Lp (a) επίπεδο φαίνεται στο σχήμα 1. Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης αυτής και λαμβάνοντας υπόψη την αναλογία κινδύνου και ο αριθμός των περιπτώσεων σε κάθε ομάδα, ορίσαμε τα δύο Lp (a) ομάδες ως εξής: α χαμηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) & lt? 80 mg /L (25ο εκατοστημόριο)? n = 2.537], και ένα ενδιάμεσο-υψηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) ≥80 mg /L? n = 7.876]. Η ακριβής δοκιμή Fisher ή Mann-Whitney test χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η στατιστική σημασία των διαφορών στις μεταβλητές κατηγοριών ή συνεχείς μεταβλητές, αντίστοιχα, μεταξύ των ομάδων. Για κάθε ομάδα, αθροιστικές καμπύλες επίπτωση χρησιμοποιήθηκαν σε μια ρύθμιση που ανταγωνίζονται κινδύνου για τον υπολογισμό της πιθανότητας καρδιαγγειακών, του καρκίνου και της θνησιμότητας διάφορα αίτια για δύο Lp (a) ομάδες, αφού επιβεβαιώθηκε ότι οι λειτουργίες επικινδυνότητας ειδικού τύπου όχι το ήσαν ίδιο για όλους τους τύπους συμβάν (Σχήματα S1 και S2). Η δοκιμή Gray χρησιμοποιήθηκε για συγκρίσεις ομάδα αθροιστική συχνότητα [30]. Η συνολική επιβίωση ήταν υπολογίζονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για συγκρίσεις ομάδα συνολική επιβίωση. Η συσχέτιση της Lp (a) με τα αποτελέσματα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική ανάλυση, η χρήση ενός πολυμεταβλητή Cox αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης για την προσαρμογή για άλλα αποτελέσματα, και η χρήση του μοντέλου αναλογικού κινδύνου Καλών και Gray για την subdistribution ενός ανταγωνιστικού κινδύνου για άλλα αποτελέσματα [31]. Όλα τα μοντέλα προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος, και το κάπνισμα και η συνήθης ιστορίες πόσιμο. Για να επιβεβαιώσετε τη σκοπιμότητα αυτής της δύο ομαδοποίηση στην αιτία ειδικά θανάτους, πραγματοποιήσαμε μια ανάλογη ανάλυση κινδύνου Cox της λιποπρωτεΐνης ορού (α) τα επίπεδα χωρίζεται σε τεταρτημόρια. Ρύθμιση της Lp (a) το όριο σε 80 mg /L φαίνεται να είναι λογικό για την αιτία συγκεκριμένες θανάτων (Πίνακας S1). Η δύναμη της ανάλυσης υπολογίστηκε με βάση μια δοκιμασία log-rank να ανιχνεύσει μια αναλογία κινδύνου 1.4 για το τελικό σημείο μεταξύ της χαμηλής Lp (a) της ομάδας και της ομάδας μέσου έως υψηλού Lp (a) σε δύο όψεων συνολική επίπεδο σημαντικότητας 5%. Επιτρέποντας την παρακολούθηση απώλεια-σε-ποσοστό μικρότερο του 1% για όλες τις ομάδες, μια δύναμη 98,5% υπολογίστηκε για 12,5 χρόνια παρακολούθησης.

Σημείωση σχήμα U καμπύλη της εκτιμώμενης αναλογία κινδύνου, ειδικά η σημαντική αύξηση του λόγου κίνδυνο για λιποπρωτεΐνης (α) τα επίπεδα κάτω από 80 mg /L. Η τιμή αναφοράς για λιποπρωτεΐνης (α) ορίστηκε σε 270 mg /L.

Η

Όλες οι τιμές ρ ήταν διπλής όψης, και μια τιμή ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του συστήματος SAS για Windows (ver 9.1.3?. SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). Το αθροιστικό ποσοστό θανάτου αιτία ειδικές υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας R2.13.1.

Αποτελέσματα

Ορός Lp (a) το επίπεδο

Η Lp (a) επίπεδο κυμάνθηκε από 5 mg /L έως 2150 mg /L και έδειξε μία εξαιρετικά ασύμμετρη κατανομή προς τα χαμηλότερα επίπεδα. Η 25η, 50η και 75η εκατοστιαία ήταν 80, 150, και 270 mg /L, αντίστοιχα. Το ημερολόγιο-μετασχηματισμένα Lp (a) τιμές ακολούθησαν μια κανονική κατανομή (ρ & lt? 0,05).

Όπως αναφέρεται στην ενότητα Μέθοδοι, αξιολογήσαμε τη μη γραμμική σχέση μεταξύ του Lp (a) επίπεδο και ο χρόνος επιβίωσης . Το Σχήμα 1 δείχνει ένα σχήμα U καμπύλη για την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου έναντι του Lp (a) επίπεδο? η αναλογία κινδύνου σταδιακά μειώθηκε με την Lp (a) το επίπεδο 0 έως 270 mg /L και αυξήθηκαν απότομα στη συνέχεια. Το σχήμα των καμπυλών δεν εξαρτάται από το φύλο, και οι Lp (a) τα κατώτατα όρια για τα δύο φύλα ήταν η ίδια με αυτή για όλους τους συμμετέχοντες.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα βασικά δεδομένα των υποκειμένων σύμφωνα με δύο Lp (α) ομάδες. Η χαμηλή Lp (a) ομάδα χαρακτηρίζεται από ένα αρσενικό επικράτηση? νεαρότερη ηλικία κατά την εγγραφή? συχνότερα το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ συνήθειες? ένα μεγαλύτερο ύψος, το βάρος, και δείκτη μάζας σώματος? ένα υψηλότερο συνολικό επίπεδο χοληστερόλης? και ένα χαμηλότερο επίπεδο των τριγλυκεριδίων.

Μη-παραμετρική ανάλυση επιβίωσης

Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε υψηλότερα αθροιστικά ποσοστά θανάτου για τη χαμηλή Lp (a) ομάδα από ό, τι για το ενδιάμεσο-να-υψηλή Lp (a ) ομάδα για όλα τα αίτια θανάτου, θανάτου από καρκίνο, και διάφορα-αιτία θανάτου, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2. Τα υποκείμενα χωρίζονται σε τρεις Lp (a) ομάδες: α χαμηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) & lt? 80 mg /L (25ο εκατοστημόριο)? n = 2.537], ένα ενδιάμεσο Lp (a) ομάδα [80≤Lp (α) & lt? 550 mg /L (95ο εκατοστημόριο)? n = 7.332], και ένα πολύ υψηλό Lp (a) ομάδα [Lp (a) ≥550 mg /L? n = 544]. Το αθροιστικό ποσοστό θανάτου του πολύ υψηλού Lp (a) ομάδα δεν ήταν υψηλότερη από εκείνη του ενδιάμεσου Lp (a) για κάθε αιτία ή οποιαδήποτε αιτία ειδικές θανάτους (Σχήμα S3).

Τα αθροιστικά ποσοστά θανάτου της χαμηλής Lp (a) ομάδα ήταν σημαντικά υψηλότερα από εκείνα της ομάδας μέσου προς υψηλή Lp (a) για όλα τα αίτια, τον καρκίνο, και οι θάνατοι διάφορα αίτια.

η

Επιπλέον, έχουμε εκτιμάται τις καμπύλες επιβίωσης των πρωτογενών-site-specific θανάτων από καρκίνο (Σχήμα S4). Στην ομάδα χαμηλής Lp (a), τα αθροιστικά ποσοστά θανάτου ήταν σημαντικά υψηλότερες για το θάνατο του καρκίνου του ήπατος (n = 18). Τα αθροιστικά ποσοστά θανάτου δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των χαμηλών και ενδιάμεσων-υψηλή Lp (a) ομάδες για τους θανάτους που προκαλούνται από καρκίνους του πεπτικού συστήματος με εξαίρεση τον καρκίνο του ήπατος (n = 104), ο καρκίνος του πνεύμονα (n = 59), και άλλους καρκίνους ( n = 135).

η

αναλογικών κινδύνων κατά Cox ανάλυση

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της ανάλυσης των αναλογικών κινδύνων. Μια χαμηλή Lp (α) επίπεδο ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για όλους-αιτία των θανάτων (p & lt? 0.001), των θανάτων από καρκίνο (p = 0,003), και οι θάνατοι διάφορα αίτια (p = 0.01). Η αναλογία κινδύνου (95% CI), 1,48 (1,15 – 1,92), για μια χαμηλή Lp (α) επίπεδο για θανάτους από καρκίνο ήταν σχεδόν η ίδια με εκείνη (1,46, 1,00 – 2,13) ​​για ένα ανδρικό φύλο. Μια ανάλυση με βάση το φύλο δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά τους θανάτους από όλες τις αιτίες ή τους θανάτους συγκεκριμένη αιτία μεταξύ των δύο φύλων (Πίνακας S2). Εκτιμήσαμε επίσης τον κίνδυνο της χαμηλής Lp (a) επίπεδο για κάθε πρωτεύουσα θέση κακοήθεια (Πίνακας S3). Μια χαμηλή Lp (a) επίπεδο ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του ήπατος και των καρκίνων του πεπτικού συστήματος. Η αναλογία κινδύνου ήταν πολύ υψηλός (5,23? 95% CI, 2,01 έως 13,6) για θάνατο από καρκίνο του ήπατος. Ένα χαμηλό επίπεδο Lp (a) δεν ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για θάνατο από καρκίνο του πνεύμονα ή άλλων μορφών καρκίνου. Για να αποκλεισθεί η πιθανότητα αντίστροφης αιτιώδη συνάφεια, 20 ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (n = 2) ή καρκίνο του ήπατος (n = 18) αποκλείστηκαν από τα υποκείμενα. Μια επακόλουθη Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων έδειξε παρόμοια αποτελέσματα: η αναλογία κινδύνου (95% CI) ενός χαμηλού Lp (α) επίπεδο για θάνατο από καρκίνο ήταν 1,35 (1,03 – 1,77), p = 0,03. Αν τα 91 άτομα που έχασαν τη ζωή τους μέσα σε δύο έτη μετά την εγγραφή αποκλείστηκαν από τα θέματα, ελήφθησαν παρόμοια αποτελέσματα: η αναλογία κινδύνου για κάθε αιτία θανάτου ήταν 1,43 (95% CI, 1,21 – 1,70? P & lt? 0,0001). Όταν τα υποκείμενα χωρίστηκαν σε τρεις Lp (a) ομάδες, μια πολύ υψηλή Lp (a) το επίπεδο δεν ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για όλες τις αιτίες ή οποιαδήποτε αιτία ειδικές θανάτων (Πίνακας S4).

Η

συζήτηση

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η χαμηλή Lp (α) επίπεδο ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για όλα τα αίτια, τον καρκίνο, και οι θάνατοι διάφορα αίτια. Αυτή είναι η πρώτη έκθεση που περιγράφει την κλινική και επιδημιολογική σημασία ενός χαμηλού Lp (a) συγκέντρωση. Δεδομένου ότι δεν ορισμός μιας χαμηλής Lp (a) συγκέντρωση, αλλιώς περιγράφεται ως υπολιποπρωτεϊναιμία (α), υπάρχει, ορίσαμε ένα Lp (a) επίπεδο μικρότερο από 80 mg /L, όπως ένα χαμηλό Lp (a) συγκέντρωση στην παρούσα μελέτη. Περαιτέρω μελέτες επικύρωσης είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί το όριο των υπολιποπρωτεϊναιμία (α) σε άλλους πληθυσμούς.

Lp (a) και από όλα τα αίτια /καρδιαγγειακών θανάτων

Αν και υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) είναι μια καθιερωμένη κινδύνου παράγοντας για την έναρξη της αθηρωματικής νόσου, της νόσου ιδιαίτερα της στεφανιαίας αρτηρίας και τα εγκεφαλικά επεισόδια [1] – [4], μόνο μερικές αναφορές έχουν συζητήσει τις συσχετίσεις μεταξύ υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) και όλα τα αίτια ή καρδιαγγειακών θανάτων [32] – [34]. Μια μετα-ανάλυση πολλών μακροπρόθεσμες προοπτικές μελέτες του Καυκάσου θέματα αποκάλυψε ότι υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) είναι ένας παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία θανάτους, αλλά όχι για τους θανάτους από καρκίνο ή μη αγγειακό θανάτους εκτός από τον καρκίνο [33]. Το Chin-Shan μελέτη έδειξε ότι υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) ήταν ένας κίνδυνος για τους θανάτους από κάθε αίτιο σε μια μονοπαραγοντική ανάλυση, αλλά όχι σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση [34]. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι τόσο η χαμηλή και πολύ υψηλή Lp (a) το επίπεδο, είναι παράγοντες κινδύνου για τους θανάτους όλων των αιτιών. Ωστόσο, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες κοόρτης σχετικά υπολιποπρωτεϊναιμία (α) έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα.

Lp (a) και τη μακροζωία

Αρκετές εκθέσεις σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ της Lp (a) και η μακροζωία έχουν γίνει. Λαμβάνοντας υπόψη τον καρδιαγγειακό κίνδυνο που συνδέεται με υπερλιποπρωτεϊναιμία (α), πολύ ηλικιωμένα άτομα είχαν αρχικά αναμένεται να έχουν χαμηλή Lp (a) επίπεδο. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν επανειλημμένα ανέφεραν την παρουσία υψηλών Lp (a) επίπεδα μεταξύ αιωνόβιων [35] – [37]. Οι εκθέσεις αυτές είναι σύμφωνες με αποτέλεσμα μας ότι μια χαμηλή Lp (α) επίπεδο ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για όλες τις αιτίες θανάτου.

Από μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση εξακολουθεί να υφίσταται σε ηλικιωμένα άτομα, λόγω της εμφάνισης της αυτοανοσίας και της χρόνιας φλεγμονής του οι ανώτερου αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος, και ούτω καθεξής, τα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής, όπως η CRP, IL6, και TNFa είναι πιθανό να είναι αυξημένα [35], [38]. Όπως Lp (a) είναι ένα αντιδραστήριο οξείας φάσης [39], η υψηλή Lp (a) επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε αιωνόβιους θα μπορούσε να αποδοθεί σε σχετιζόμενη με την ηλικία χρόνιας φλεγμονής.

Lp (a) και των θανάτων από καρκίνο

Ως αντι-νεοπλασματική επίδραση της apo (a) έχει προταθεί, αρκετές περίπτωση ελεγχόμενες μελέτες έχουν διεξαχθεί σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της Lp (a) επίπεδο και τον καρκίνο. Οι ασθενείς με πνεύμονα ή του καρκίνου του μαστού εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα Lp (a) επίπεδα [17] – [20], ενώ η Lp (a) το επίπεδο ήταν σχετικά χαμηλή σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [21,22]. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην (α) επίπεδο Lp αναφέρθηκαν μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του προστάτη, καρκίνο των ωοθηκών, ή οξεία λεμφοβλαστική λέμφωμα [23] – [25]. Η παρούσα μελέτη δείχνει το ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου που σχετίζεται με χαμηλή Lp (α) επίπεδο για θανάτους από καρκίνο είναι συμβατή με τις προηγούμενες πειραματικές μελέτες.

Μια χαμηλή Lp (α) επίπεδο συσχετίστηκε με υψηλότερα αθροιστικά ποσοστά θανάτου από καρκίνο του ήπατος σε αυτή η μελέτη. Αναδρομικές μελέτες ατόμων που έχουν λάβει ιός της ηπατίτιδας C-μολυσμένων μετάγγιση αίματος έδειξαν ότι κίρρωση του ήπατος και καρκίνο του ήπατος είναι πιθανό να εμφανιστούν περίπου 20 και 30 χρόνια μετά την μετάγγιση, αντίστοιχα [40]. Περίπου το 90% των περιπτώσεων καρκίνου του ήπατος στην Ιαπωνία έχουν σχέση με μόλυνση με ηπατίτιδα C ή τον ιό Β [41]. Κίρρωση του ήπατος που σχετίζεται με τον καρκίνο του ήπατος μπορεί να μειώσει την Lp (a) επίπεδο ως αποτέλεσμα της δυσλειτουργίας του ήπατος. Έτσι, η αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια μπορεί να εξηγήσει κάποια μερίδα των αποτελεσμάτων? Ωστόσο, η χαμηλή Lp (a) το επίπεδο ήταν ακόμα ένας κίνδυνος για κάθε αιτία, του καρκίνου, ή θάνατοι διάφορα αίτια, ακόμη και μετά τον αποκλεισμό των ατόμων με καρκίνο του ήπατος ή κίρρωση του ήπατος ή του αποκλεισμού των ατόμων που έχασαν τη ζωή τους μέσα σε δύο χρόνια από την καταχώριση. Συνολικά, υποθέσαμε ότι η δυνατότητα αντιστροφής της αιτιώδους συνάφειας δεν ήταν μεγάλη.

Lp (a), οι θάνατοι διάφορα αίτια, και φλεγμονή

Η σχέση μεταξύ μιας χαμηλής Lp (a) επίπεδα και διάφορα -cause θάνατοι ήταν ένα απροσδόκητο αποτέλεσμα. Η πιο κοινή αιτία θανάτων από διάφορα αίτια ήταν φλεγμονώδη νόσο, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας. Περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της Lp (a) το επίπεδο και τη φλεγμονή.

Lp (a) είναι μία οξεία αντιδρώσα φάση [39]. Οι Lp (a) επίπεδο αυξάνεται κατά περίπου το διπλάσιο το επίπεδο αναφοράς και κορυφές σε 11 ημέρες μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε επτά ημέρες μετά μια λειτουργία, τότε επιστρέφει στο επίπεδο της βασικής γραμμής μετά από ένα μήνα [39]. Σε σύγκριση με άλλα αντιδραστήρια οξείας φάσης, όπως CRP, α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, α1-αντιτρυψίνη, ή απτοσφαιρίνης, η κορυφή της Lp (a) επίπεδο καθυστερήσει, γεγονός που υποδηλώνει ότι η Lp (a) μπορεί να παίζουν ένα ρόλο στην μείωση της φλεγμονής ή την προώθηση επισκευή των ιστών. Όπως apo (a) είναι immunolocalized σε μικρά αιμοφόρα αγγεία σε πληγές [39], [42], μπορεί να σχετίζεται με την αποκατάσταση τραύματος [43]. Ένα πειραματικό μοντέλο περιτονίτιδας χρησιμοποιώντας apo (a) διαγονιδιακούς ποντικούς έδειξαν ότι apo (a) κατέστειλε την φλεγμονώδη απόκριση μέσω της αναστολής πρόσληψης ουδετερόφιλων, γεγονός που υποδηλώνει ότι apo (a) είναι ένα κύτταρο-ειδικά κατασταλτικά της φλεγμονώδους απόκρισης [44]. Μια κλινική μελέτη του εμφράγματος του μυοκαρδίου ανέφερε ότι υπερλιποπρωτεϊναιμία (α) συνδέθηκε με μια μείωση στην στεφανιαία παράπλευρη κυκλοφορία [45]. Έτσι, Lp (a) μπορεί επίσης να καταστείλει την αγγειογένεση σε περιπτώσεις με φλεγμονή. Όλες αυτές οι αναφορές υποστηρίζουν τον ρόλο της Lp (a) στην επισκευή των ιστών και η καταστολή της υπερβολικής φλεγμονής μέσω της αναστολής της αγγειογένεσης ή στρατολόγηση ουδετερόφιλων. Αυτή η αντι-φλεγμονώδη και πληγή-επισκευή επίδραση της Lp (a) είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα μας σχετικά με τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ ενός χαμηλού Lp (a) επίπεδα και διάφορα-αιτία θανάτων. Σε κάθε περίπτωση, λίγα είναι γνωστά για τη σχέση μεταξύ Lp (a) και φλεγμονή, και το μέλλον πειραματικές μελέτες απαιτούνται.

Περιορισμοί της μελέτης αυτής

Η συμβολή της Lp (a) σε καρδιαγγειακές ασθένειες διαφέρει μεταξύ των φυλών [46], [47], αλλά διαστρωμάτωση ήταν ελάχιστη ανησυχία στην παρούσα μελέτη, επειδή όλα τα θέματα ήταν Ιάπωνες.

Αν και η ανάλυση της χαμηλής Lp (a) συγκέντρωση είχε επαρκή στατιστική δύναμη, ο σχετικά μικρός αριθμός των θανάτων (1.072 συμμετέχοντες) μεταξύ των θεμάτων που φάνηκε να περιοριστεί η στατιστική ισχύς για την ανίχνευση της αναλογία κινδύνου ενός πολύ υψηλού Lp (a) συγκέντρωση ή πρωτογενή site-specific θανάτων από καρκίνο.

από ορού Lp είναι (α) τα επίπεδα που δεν επηρεάζεται σημαντικά από εξωτερικούς παράγοντες, όπως η διατροφή, το κάπνισμα, το καθεστώς πόσιμο, ή η χρήση των ναρκωτικών [48] και είναι γνωστό ότι παραμένουν αμετάβλητες κατά τη διάρκεια μεγάλων περιόδων της ζωής (12 έτη ή περισσότερο από 20 χρόνια ) [33, 49], υποθέσαμε ότι η Lp (a) τα δεδομένα που μετράται κατά την εξέταση βασικής γραμμής θα είναι εκπρόσωπος της Lp (a) τη διάρκεια της μελέτης.

Συμπεράσματα

Αυτή είναι η πρώτη έκθεση της επιδημιολογικής σημασίας χαμηλή Lp (α) επίπεδο για όλους-αιτία ή των θανάτων από καρκίνο. Περαιτέρω επιδημιολογικές μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά μας. Η παρούσα μελέτη φάνηκε να υποστηρίζει μια αντι-νεοπλασματική δράση της apo (a).

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Σύνδεση-log οικόπεδο επιβίωσης για τρεις αιτίες θανάτου. Οι καμπύλες για την καρδιαγγειακή τους θανάτους και τους θανάτους διάφορα αίτια είναι πολύ υψηλότερο από ότι για τους θανάτους από καρκίνο, όταν ο χρόνος παρατήρησης είναι σχετικά μικρή (πρόωρο θάνατο)? Ωστόσο, όπως ήταν αναμενόμενο, η καμπύλη για θανάτους από καρκίνο γίνεται μεγαλύτερη από τις άλλες δύο καμπύλες κατά τη διάρκεια της μετέπειτα χρόνια. Η στενή προσέγγιση των τριών καμπυλών κατά τη διάρκεια της μετέπειτα χρόνια παρέχει στοιχεία σε βάρος της υπόθεσης της αναλογικότητας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s001

(PPTX)

Εικόνα S2.

Smoothed κινδύνους λειτουργεί με πυρήνα εξομάλυνσης ανάμεσα σε τρεις αιτίες θανάτου. Οι εξομαλύνεται λειτουργίες κίνδυνο για τους θανάτους διάφορα αίτια και καρδιαγγειακών θανάτων είναι παρόμοια? Ωστόσο, αυτή η ομοιότητα χάνεται σε οκτώ έως εννέα έτη μετά την εγγραφή. Η απότομη αύξηση του κινδύνου για τους θανάτους διάφορα αίτια μετά από οκτώ έως εννέα χρόνια θα μπορούσε αναμφισβήτητα να μη ληφθεί υπόψη, διότι τα τυπικά σφάλματα αυξάνουν για αργότερα χρόνους παρατήρησης. Όπως ήταν αναμενόμενο, ο κίνδυνος για τους θανάτους από καρκίνο είναι πολύ υψηλότερη από εκείνη για την καρδιαγγειακών θανάτων, και σταδιακά να αυξάνεται με το χρόνο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s002

(PPTX)

Εικόνα S3.

αθροιστικά ποσοστά θανάτου για κάθε αιτία και προκαλούν συγκεκριμένες θανάτους μεταξύ των τριών λιποπρωτεΐνη (α) [Lp (a)] ομάδων. Τα αθροιστικά ποσοστά θανάτου της χαμηλής Lp (a) της ομάδας είναι σημαντικά υψηλότερες από αυτές του ενδιάμεσου Lp (a) ομάδα για κάθε αιτία, του καρκίνου και των θανάτων διάφορα αίτια. Το αθροιστικό ποσοστό θανάτου του πολύ υψηλού Lp (a) ομάδα δεν είναι υψηλότερη από εκείνη του ενδιάμεσου Lp (a)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s003

(PPTX)

Εικόνα S4.

αθροιστικά ποσοστά θανάτου για την πρωτοβάθμια site-specific θανάτων από καρκίνο μεταξύ των δύο λιποπρωτεΐνη (α) [Lp (a)] ομάδων. Η αθροιστική θνησιμότητα της χαμηλής Lp (a) ομάδα [Lp (a) & lt? 80 mg /L] είναι σημαντικά υψηλότερη από εκείνη του μέσου προς υψηλή Lp (a) ομάδα [Lp (a) ≥80 mg /L] σε καρκίνο του ήπατος και noncancerous αιτίες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s004

(PPTX)

πίνακα S1.

Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων των λιποπρωτεϊνών του ορού (α) τα επίπεδα για να προκαλέσει ειδικά θανάτους.

doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s005

(DOC)

Πίνακας S2.

Φύλο ειδικά Cox αναλογικό ανάλυσης κινδύνου χαμηλής λιποπρωτεϊναιμία (α) για κάθε αιτία και προκαλούν συγκεκριμένες θανάτους.

doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s006

(DOC)

Πίνακα S3.

Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων του χαμηλού λιποπρωτεϊναιμία (α) για την πρωτοβάθμια site-specific θανάτων από καρκίνο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s007

(DOC)

Πίνακας S4.

Cox ανάλογη ανάλυση κινδύνου των λιποπρωτεϊναιμία (α) για κάθε αιτία και προκαλούν συγκεκριμένες θανάτους [τρεις τάξεις του λιποπρωτεϊναιμία (α)].

doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s008

(DOC)