Αφηρημένο

Ιστορικό

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, ένας αυξανόμενος αριθμός των ενοποιητική μελέτες για τον καρκίνο που σχετίζονται με γονίδια έχουν δημοσιευθεί. Ολοκληρωμένες αναλύσεις ως στόχο να ξεπεράσει τον περιορισμό ενός μόνο τύπου δεδομένων, και να παρέχουν μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα της καρκινογένεσης. Η συντριπτική πλειοψηφία αυτών των μελετών που χρησιμοποιούνται δείγματα δεδομένων αντιστοίχιση της γονιδιακής έκφρασης και του αριθμού αντιγράφων να διερευνηθεί η επίδραση του αριθμού αντιγράφων μεταβολή στην έκφραση γονιδίου και να προβλέψουμε και την ιεράρχηση υποψήφια ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια. Ωστόσο, οι συσχετίσεις μεταξύ γονιδίων είχαν παραμεληθεί σε αυτές τις μελέτες. Η δουλειά μας με στόχο να αξιολογηθεί η συν-αλλοίωση του αριθμού αντιγράφων, μεθυλίωση και της έκφρασης, που μας επιτρέπει να εντοπίσει γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο και τις βασικές λειτουργικές ενότητες στον καρκίνο.

Αποτελέσματα

Χτίσαμε το Ολοκληρωμένο Co δικτύου -alteration (ICAN) βασίζεται σε δεδομένα πολλαπλών -ωματικής, και ανέλυσε το δίκτυο για να αποκαλύψει τα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο. Μετά από σύγκριση με τυχαία δίκτυα, εντοπίσαμε 155 ωοθηκών γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων των γνωστών (

TP53

,

BRCA1

,

RB1 ​​

και

PTEN

), αλλά και νέα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως

PDPN

και

EphA2

. Συγκρίναμε τα αποτελέσματα με μια συμβατική μέθοδο: CNAmet, και έλαβε σημαντικά καλύτερη περιοχή κάτω από την τιμή της καμπύλης (ICAN: 0,8179, CNAmet: 0,5183)

Συμπέρασμα

Σε αυτή την εργασία, περιγράφουμε. ένα πλαίσιο για να βρουν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο βασίζεται σε ένα ολοκληρωμένο δίκτυο Co-αλλοίωση. Τα αποτελέσματά μας απέδειξαν ότι ICAN μπορούσαν να προσδιορίσουν επακριβώς υποψήφια γονίδια του καρκίνου και να παρέχει αυξημένη μηχανιστική κατανόηση της καρκινογένεσης. Το έργο αυτό προτείνεται μια νέα έρευνα κατεύθυνση για τη βιολογική δικτύου αναλύσεις που αφορούν τα δεδομένα πολλαπλών omics

Παράθεση:. Zhou Υ, Liu Υ, Li Κ, Zhang R, Qiu F, Zhao Ν, et al. (2015) ICAN: Ένα Ολοκληρωμένο Δίκτυο Συνεργασίας Τροποποίηση για τον εντοπισμό των ωοθηκών σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια. PLoS ONE 10 (3): e0116095. doi: 10.1371 /journal.pone.0116095

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Lars Kaderali, Technische Universität Dresden, Ιατρική Σχολή, Γερμανία

Ελήφθη: 14 Ιουλίου 2014? Αποδεκτές: 4 Δεκέμβρη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 24, Μάρ του 2015

Copyright: © 2015 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλο τον καρκίνο των ωοθηκών σύνολα δεδομένων ελήφθησαν από τον καρκίνο Γονιδιώματος πρόσβαση, και είναι διαθέσιμες στο κοινό από την ιστοσελίδα TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/)

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81372492), και εν μέρει από την επιστημονική Ταμείο Έρευνας του τμήματος επαρχιακού Παιδείας Heilongjiang (No.12541278) και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Heilongjiang (Grant Νο D201116). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Με τη ραγδαία ανάπτυξη των τεχνολογιών υψηλής απόδοσης, βάσεις δεδομένων όπως το έργο του καρκίνου Γονιδιώματος Atlas (TCGA) [1] και το καρκινικό κύτταρο Γραμμή Εγκυκλοπαίδεια (CCLE) [2], έδωσαν πολλές υψηλής ανάλυσης μοριακού προφίλ της τα ίδια δείγματα του καρκίνου, με τη συμμετοχή της γονιδιακής έκφρασης, αντιγράψτε τον αριθμό, μεθυλίωση και τα δεδομένα έκφρασης των miRNAs. Οι αναλύσεις αυτές σύνολα δεδομένων ενεργοποιήσετε την ολοκληρωμένη επίκεντρο την ταυτοποίηση των γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο. Ανθρώπινα ογκογένεση και την εξέλιξη οδηγούνται από την παρεκκλίνουσα λειτουργία των γονιδίων που ρυθμίζουν τις πτυχές του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, την απόπτωση, τη σταθερότητα του γονιδιώματος, αγγειογένεση, εισβολή και μετάσταση [3]. Μια σημαντική πρόκληση είναι να εντοπισθούν τα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο, ειδικά εκείνων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου. Ο εντοπισμός αυτών των γονιδίων θα συμβάλει στην περαιτέρω ανάπτυξη της εξατομικευμένης ιατρικής [4].

Κατά την τελευταία δεκαετία, αρκετές μεθοδολογίες έχουν προταθεί για την ένταξη της γονιδιακής έκφρασης και να αντιγράψετε τα δεδομένα αριθμό. Αυτές οι μέθοδοι μπορούν να διαιρεθούν σε δύο κατηγορίες: τμηματική ολοκλήρωση και κοινές μεθοδολογίες [3]. . Για παράδειγμα, Akavia et al [5] ανέπτυξε το «γενωμική αποτύπωμα» της θεωρίας, όπου εξάγονται τα γονίδια του οδηγού με μια μέθοδο που βασίζεται σε ένα Bayesian δίκτυο? Ωστόσο, παραμέλησαν τη συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων που είναι ταυτόχρονα μεταβάλλεται σε πολλαπλά επίπεδα. Bicciato et al. [6] ανέπτυξε μια κλιμακωτή μέθοδο που ονομάζεται Η σημαντική επικάλυψη των διαφορικά εκφρασμένων και Γονιδιωματική Ανισορροπία Περιφερειών (SODEGIR) για τον εντοπισμό διακριτών περιοχές του γονιδιώματος με συντονισμένη αριθμό αντιγράφων μετατροπές και αλλαγές σε μεταγραφικό επίπεδο. Salari et al. [7] ανέπτυξαν ένα πακέτο R ονομάζεται DRI για τον εντοπισμό mRNAs με συγκλίνουσες αριθμό αντιγράφων σε σχέση έκφραση. Υπήρξαν επίσης ενοποιητικές προσεγγίσεις με βάση την κανονική ανάλυση συσχέτισης που στοχεύουν να προσδιοριστεί ποσοτικά η σχέση μεταξύ του αριθμού αντιγράφων και της έκφρασης [8, 9]. Σε γενικές γραμμές, οι μέθοδοι αυτές αντιπροσωπεύει μια διαδικασία βιοπληροφορικής για την ενοποιητική, γονίδιο-θέση με βάση την ανάλυση των CN και GE δεδομένα που επιτρέπουν την ταυτοποίηση των διακριτών περιοχών των χρωμοσωμάτων ή γονιδίων των συντονισμένων αριθμός μεταβολών αντιγράφων και τις αλλαγές στην μεταγραφική επίπεδα. Εκτός από αυτές τις μεθόδους, Louhimo et al. [10] εκτέλεσε μια ενοποιητική ανάλυση του αριθμού αντιγράφων, τα δεδομένα μεθυλίωσης του DNA και γονιδιακή έκφραση, χρησιμοποιώντας CNAmet, για την ταυτοποίηση γονιδίων που είναι συντονισμένα ενισχύεται, μεθυλιωμένος και ρυθμίζεται προς τα πάνω, ή συντονισμένα διαγραφεί, υπερμεθυλίωση και μειωτικά . Αν και το έργο τους ολοκληρωμένο πολλαπλών τύπων δεδομένων, διαπιστώσαμε ότι ήταν ακριβώς επικεντρώθηκε στις περιφέρειες ή τα γονίδια με ταυτόχρονη αλλοίωση ΣΟ /GE. και δεν ερευνούν την άμεση ή έμμεση σχέση μεταξύ μεταβληθεί γονιδίων.

Ωστόσο, κυτταρικές λειτουργίες σπάνια προσδιορίζονται από ένα μόνο γονίδιο, αλλά μάλλον από πολλά γονίδια σε συνδυασμό με τη μορφή δικτύων ή συνεργατικών σχηματισμών. Περισσότερες από μία γονίδιο μεταβάλλεται στην εξέλιξη του καρκίνου, ακολούθησαν διαφορετικά πρότυπα της διακοπής, και συνεργάσθηκε να συμβάλλουν στην φαινότυπο όγκου [11]. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι RSF1 ρυθμίζει γονίδια που εμπλέκονται στη φοροδιαφυγή απόπτωσης (

CFLAR

,

ΧΙΑΡ

,

BCL2

και

BCL2L1

) και ρυθμίζει μια φλεγμονώδη γονίδιο (

PTGS2

) [12]. Επίσης, μελέτες έχουν παρατηρήσει ότι οι μεταβολές στον καρκίνο τείνουν να συμβαίνουν σε στενά συνδεόμενες ενότητες και τις κοινότητες [13]. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ληφθούν συσχετίσεις σε πολλά επίπεδα σοβαρά υπόψη. Οι μελέτες που αναφέρονται παραπάνω δεν αποδίδουν σημασία στο γονίδιο γονίδιο συσχετίσεις. Κάποιες άλλες μελέτες έχουν εξετάσει αυτές τις συσχετίσεις σε διάφορα επίπεδα? Ωστόσο, οι μηχανισμοί ενεργοποίησης /καταστολής όγκων αποκάλυψαν περιορίστηκαν σε ένα μόνο επίπεδο. Δεν εξετάζει διεξοδικά τη συμβολή στην ανάπτυξη του καρκίνου με γονιδιωματική και Γενετικής χαρακτηριστικά. Θα διερευνηθεί μόνο κινητήρια δύναμη ενός γονιδίου σε ένα μόνο επίπεδο για την πρόοδο του καρκίνου. Για παράδειγμα, η συνέκφραση είναι ο πιο κοινός τύπος συσχέτισης. Το 2005, ο Sean et al. [14] ανακάλυψε τη σχέση μεταξύ του υψηλού επιπέδου συν-έκφραση του

JAG1

και

Notch1

και η κακή πρόγνωση του καρκίνου του μαστού. Επιπλέον, η επίδραση της συν-μεταλλάξεων μεταξύ των γονιδίων μελετήθηκε επίσης σε σχέση με τη νόσο. . Το 2010, Yunyan et al [15] εξέτασε τη λειτουργική σχέση μεταξύ συν-μεταλλαγμένα γονίδια? τα αποτελέσματά τους παρέχονται νέες γνώσεις σχετικά με τους πολύπλοκους μηχανισμούς συντονιστικού των μοριακών διαδικασιών. Πρόσφατα, για να αυξηθεί η ακρίβεια της ανίχνευσης υποψηφίου γονιδίου, μερικοί ερευνητές περιλαμβάνονται επίσης δεδομένα έκφρασης mRNA και της πρωτεΐνης αλληλεπιδράσεις. Bashashati etβί. [16] ανέπτυξε τον αλγόριθμο DriverNet, η οποία βασίζεται στην αλληλεπίδραση γονιδίου και καθορίζει τις σπάνιες μεταλλάξεις υποψήφιος οδηγός που μπορεί να διαταράξει μεταγραφική δίκτυα. Παρά τις προσπάθειες αυτές, υπάρχει ακόμα περιθώριο για βελτίωση. Ενσωμάτωση δεδομένων πολλαπλών omics θα μας βοηθήσει να αναπτύξουμε σε μοντέλα silico που είναι πιο κοντά στην πραγματικότητα, τη βελτίωση της ακρίβειας του καρκίνου που σχετίζονται με την αναγνώριση του γονιδίου, και παρέχοντας μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της μοριακής παθολογίας του καρκίνου.

Σε αυτό το μελέτη, προτείναμε ένα πλαίσιο για την κατασκευή ενός δικτύου Ολοκληρωμένη Co-τροποποίηση (ICAN). Έχουμε ολοκληρωμένη πληροφορίες αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και τα ζεύγη δεδομένων του αριθμού αντιγράφων, μεθυλίωση DNA και γονιδιακή έκφραση σε 574 ωοθηκών δείγματα. Η Canonical ανάλυση συσχέτισης (CCA) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των συσχετισμών σε ολόκληρη την γονιδιωματική, transcriptomic και επιγενετικές επίπεδα, η οποία είναι η βάση του δικτύου μας. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η προσέγγισή μας μπορούν όχι μόνο να εντοπίσει ζεύγη γονιδίων που είναι συν-μεταβληθεί σε ένα μόνο επίπεδο, αλλά και ζεύγη γονιδίων με πολυεπίπεδη συνεργασία αλλοίωση. Βρήκαμε ότι

CHEK1

,

IGF1R

,

ISG15

,

MSH3

και

PODXL

ήταν συν-μεταβληθεί σε αριθμό αντιγράφων , έκφραση και μεθυλίωση επίπεδα ταυτόχρονα. Ένα δίκτυο συνεργασίας αλλοίωση των γονιδίων μπορούν να αξιολογήσουν αποτελεσματικά την ισχύ της ένωσης μεταξύ των γονιδίων σε πολλαπλά επίπεδα. Τα γονίδια κόμβο στο δίκτυο αυτό προτείνω ενδοκυτταρική αλληλεπιδράσεις και σύνθετες λειτουργίες. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε λειτουργική ανάλυση και ανάλυση επιβίωσης για την επικύρωση υποψήφια γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο που προσδιορίζονται από τυχαία με τα πόδια. Μετά από πολλαπλές συσχετίσεις δοκιμές, λαμβάνεται τελικά 17 γονίδιο αλλοιώσεις με προγνωστική αξία.

Η μέθοδος κανονική ανάλυση συσχέτισης συνήθως χρησιμοποιούνται για την ανάλυση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των δύο ομάδων μεταβλητών. Σε αντίθεση με το συντελεστή συσχέτισης Pearson, CCA μπορεί να αποκαλύψει αποτελεσματικά τη γραμμική εξάρτηση των δύο ομάδων μεταβλητών, έτσι ώστε θα μπορούσαμε να μετρήσει συσχέτιση γονιδίων με τη χρήση πολλαπλών χαρακτηριστικά. Συγκρίναμε το δίκτυο συνεργασίας αλλοίωση με το δίκτυο ενιαίο συντελεστή συσχέτισης (δίκτυο συν-έκφρασης, συν-CNA δικτύου, συν-μεθυλίωση δικτύου) από τη σκοπιά των ενοτήτων, και βρήκε τα modules από την ολοκληρωμένη μέθοδος ήταν πιο συμπαγής και πιο σημαντική (p-value = 2.2e-16). Λειτουργική ανάλυση εμπλουτισμός των γονιδίων στις ενότητες έδειξε ότι είχαν εμπλουτιστεί για ορισμένες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής απόπτωσης, του κυτταρικού κύκλου και μονοπάτια του καρκίνου.

Με την έρευνα των γονιδίων του καρκίνου που σχετίζονται και μεταξύ τους σχέσεις, το έργο μας θα προσφέρει μια πολύτιμη σε επίπεδο συστήματος θεωρητική βάση για διάγνωση, θεραπεία και το σχεδιασμό φαρμάκων στον τομέα της βιοπληροφορικής. Η εργασία μας υπογραμμίζει τη σημασία της συστηματικής ενσωμάτωσης, και παρέχει στους ερευνητές κλινική με μια νέα εικόνα των μοριακών μηχανισμών ογκογένεσης και της προόδου.

Υλικά και Μέθοδοι

Δεδομένα

Το Επίπεδο 3 σύνολο δεδομένων της γονιδιακής έκφρασης, αριθμός αντιγράφων και μεθυλίωσης DNA για το ίδιο σύνολο των δειγμάτων του καρκίνου των ωοθηκών (Πίνακας 1) ελήφθησαν από την δημόσια ιστοσελίδα TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/). Gistic2.0 χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση του αριθμού αντιγράφων του συνόλου δεδομένων (επίπεδο 3) για την αναγνώριση των επαναλαμβανόμενων περιοχών του αριθμού αντιγράφων αλλοίωσης και του αριθμού αντιγράφων των γονιδίων. Οι τιμές βήτα της μεθυλίωσης του DNA είναι συνεχείς, που κυμαίνονται από 0 (μη μεθυλιωμένα) έως 1 (πλήρως μετουσιωμένο). Τα αναγνωριστικά καθετήρα χαρτογραφήθηκαν συμβόλων Gene με τον πίνακα σχολιασμό για την πλατφόρμα Illumina Ανθρώπου-Methylation27, η οποία ανιχνεύεται το επίπεδο μεθυλίωσης των 27.578 CpG θέσεις που βρίσκονται εντός των εγγύς περιοχών υποστηρικτής των θέσεων έναρξης της μεταγραφής των 14.495 γονίδια. Εάν υπήρχαν πολλαπλοί ανιχνευτές που αντιστοιχούν στο ίδιο γονίδιο, υιοθετήσαμε το μέσο όρο ένταση αυτών των ανιχνευτών ως τιμή βήτα του γονιδίου και απομακρύνθηκε των ανιχνευτών χωρίς αξία ή αντίστοιχο γονίδιο. Έχουμε επιλέξει μια Κ πλησιέστερου γείτονα μέθοδος που βασίζεται καταλογίζει τις τιμές που λείπουν στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης, η οποία τέθηκε σε εφαρμογή με ένα πακέτο R (καταλογίσει). Επιπλέον, έχουμε προσθέσει έναν κατάλογο των δειγμάτων σε συμπληρωματικό υλικό (βλ S1 πίνακα).

Η

Για την ενσωμάτωση HPRD [17], Reactome [18], τον καρκίνο MSKCC τηλέφωνα Χάρτης, και το NCI /φύση Database Διαδρομή αλληλεπίδραση [19], τα δεδομένα αλληλεπίδρασης Pathway και τα δεδομένα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστεί το αρχικό δίκτυο. σύνολα δεδομένων οδό για Reactome, η βάση δεδομένων Αλληλεπίδραση NCI /Φύση μονοπατιού, και ο καρκίνος MSKCC τηλέφωνα Χάρτης είχαν βρεθεί στα πιο απλή μορφή αλληλεπίδρασης (SIF) μορφή από μονοπάτι Commons, τα δεδομένα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης κατεβάσει από HPRD. Το Ανθρώπινο Δίκτυο Ιστορικό (HBN) ήταν το ενοποιημένο σύνολο των τεσσάρων δεδομένων. Ταυτόχρονα, περιττή άκρες και αυτο-συνδεδεμένη άκρη αφαιρέθηκαν (Πίνακας 2).

Η

Η HBN χτίσαμε αποτελείται από τα γονίδια και οι αλληλεπιδράσεις στις μορφές των κόμβων και των ακμών. Η αλληλεπίδραση αντανακλά τις λειτουργικές συσχετίσεις μεταξύ δύο γονιδίων, όπως μια φυσική αλληλεπίδραση, ή μια έμμεση αλληλεπίδραση μέσω της κοινής οδού.

Έχουμε αποκτήσει 973 γονίδια σπόρων (S2 Πίνακας) από τέσσερις καθιερωμένες καρκινογόνες και ασθένειες που σχετίζονται με το γονίδιο βάσεις δεδομένων: Κοσμική [20], GAD [21], ΟΜΙΜ [22] και phenopedia [23]. Ωοθηκών γονίδια σπόρος καρκίνος ορίστηκαν ως γνωστό ογκογονίδια ή γονίδια καταστολής όγκου που σχετίζεται με καρκίνο των γνωστών βάσεων δεδομένων. Η ροή εργασιών της προσέγγισής μας απεικονίζεται στο Σχ. Οι 1 και περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στην επόμενη ενότητα.

Η

ανάλυση Διαφορά γονιδίων σε ένα ενιαίο επίπεδο

Gistic2.0 [24] χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση του αριθμού αντιγράφων του συνόλου δεδομένων για τον εντοπισμό επαναλαμβανόμενες περιοχές του αριθμού αντιγράφων αλλοίωσης και του αριθμού αντιγράφων των γονιδίων. Εντοπίσαμε μια σειρά επαναλαμβανόμενων εστιακό αριθμό σωματικών αντίγραφο αλλοίωση (SCNA) γεγονότα, συμπεριλαμβανομένων των 55 σημαντικές ενισχύσεις και 48 κορυφές διαγραφή. Το SAM [25] αλγόριθμος εφαρμόστηκε σε δύο σύνολα δειγμάτων ωοθηκών (όγκος /φυσιολογικό) για τον εντοπισμό διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων: εντοπίσαμε 549 γονίδια υψηλής έκφρασης και 805 χαμηλής εκφρασμένα γονίδια που εκφράζονται διαφορικά σε καρκίνο (πάσο αλλαγή & gt? = 2 και ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) & lt? 0,05). Για τα δεδομένα της μεθυλίωσης του DNA, εντοπίσαμε ιδιαίτερα σημαντική (FDR & lt? 0.005) διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια σε δείγματα όγκων συγκριτικά με φυσιολογικά δείγματα χρησιμοποιώντας το τεστ Mann-Whitney-Wilcoxon, συμπεριλαμβανομένων 1445 υπερμεθυλιωμένων γονιδίων και 1219 μεθυλιωμένος γονίδια

Η κατασκευή. του ολοκληρωμένου σύγκριση δικτύου συν-αλλοίωση και την απόδοση

για να χρησιμοποιήσετε ταυτόχρονα πολλαπλές λειτουργίες των γονιδίων και να καθορίσει τη συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων στο γονιδίωμα, επιγονιδιώματος και το επίπεδο μεταγραφικό, σχεδιάσαμε ένα πλαίσιο με βάση CCA, μια στατιστική μέθοδος που χρησιμοποιείται για την ανάλυση του βαθμού συσχέτισης ανάμεσα σε δύο σύνολα των τυχαίων μεταβλητών. CCA μπορεί να μετατρέψει τη συνήθη συσχέτιση μεταξύ δύο μεταβλητών στην κανονική συσχέτιση μεταξύ δύο συνόλων μεταβλητών. Ο σκοπός του CCA είναι να επιδιώξει τη μεγιστοποίηση της συσχέτισης μεταξύ δύο γραμμικών συνδυασμών των μεταβλητών [26, 27]

Σε αυτή την εργασία, τα χαρακτηριστικά των γονιδίων θεωρήθηκαν ως τυχαίες μεταβλητές.? . Η δυνατότητα δύο γονιδίων είναι συν-μεταβάλλονται σε όλα τα επίπεδα στη συνέχεια μετρήθηκε με την ακόλουθη διαδικασία

Ορίσαμε δύο γονίδια: ζ

1, το g

2. Ας υποθέσουμε ότι

G

1 = [g

1

(1), ζ

1

(2) …, ζ

1

(p)]

T

,

g

2 = [g

2

(1), ζ

2

(2) …, ζ

2

(p)]

T

, και οι δύο φορείς αποτελούνται από

p

τύπους πληροφοριών της ζ

1 και g

2. Σε αυτή τη μελέτη, θέτουμε

p = 3

.Take

G

1

για παράδειγμα:

g

(1)

συμβολίζεται τις τιμές έκφραση g1 σε δείγματα,

g

1

(2)

συμβολίζεται ο αριθμός αντιγράφων τιμές g1 σε δείγματα, και

g

1

(3)

συμβολίζεται τις τιμές μεθυλίωση της G1 σε δείγματα. Ομοίως, μπορούμε να ορίσουμε

G

2

.

Ας,

Στη συνέχεια η μήτρα συνδιακύμανσης ορίζεται ως :, στο οποίο κάθε στοιχείο υπολογίζεται από τον τύπο (1).

(1)

Χρησιμοποιούμε τη συσχέτιση της γραμμικός συνδυασμός των διανυσμάτων (δηλαδή

TG

1, β

TG

2) για τη μέτρηση η γραμμική σχέση μεταξύ της G

1 και G

2.

η κατασκευή του ICAN υλοποιήθηκε επιδιώκοντας τη μέγιστη συντελεστής συσχέτισης μεταξύ των

U = α

Τ

G

1

και

V = β

T

G

2

η (2)

Λύσεις για το πρόβλημα βελτιστοποίησης (2) πληρούν τις προϋποθέσεις:

Var (α

TG

1) = 1, Var (β

TG

2) = 1

.

σκοπός μας ήταν να αναζητήσουν την πιο κατάλληλη

μια

και

β

τέτοιο ώστε

διορθ

(U, V) ήταν η μεγαλύτερη. Το πρώτο ζεύγος των γραμμικών συνδυασμών ονομαζόταν πρώτο ζεύγος κανονικών μεταβλητών? μεγαλύτερη συσχέτιση τους

ρ

(U

1, V

1) ονομαζόταν η πρώτη κανονική συσχέτιση. Στη συνέχεια, εάν υπάρχει

μια

k

και

β

k

έτσι ώστε οι πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις:

ήταν ασυσχέτιστες με τις μεταβλητές αρχικά Κ-1 ζευγάρι κανονικά?.

ο συντελεστής συσχέτισης μεταξύ και είναι η μεγαλύτερη

η κλήθηκαν το πρώτο ζεύγος Κ κανονικών μεταβλητών και

ρ (U

k, V

k)

ονομαζόταν η πρώτη K κανονική συσχέτιση. Σε αυτή τη μελέτη, θέτουμε K = 3. Η μήτρα πηλίκο Rayleigh :.

Το πρώτο συντελεστής συσχέτισης είναι ίση με την τετραγωνική ρίζα της μεγαλύτερης ιδιοτιμής

λ

1

του R. μήτρας Ομοίως, ο πρώτος συντελεστής Κ συσχέτισης είναι ίσο με την τετραγωνική ρίζα της μεγαλύτερης ιδιοτιμής

λ

k

της μήτρας

R

. Μετά από αυτό, ο γραμμικός συντελεστής συσχέτισης (

ρ

1,

ρ

2

ρ

3) υπολογίστηκε ανάμεσα σε κάθε ζεύγος γονιδίων στο σύνολο δεδομένων

Canonical συσχέτιση είναι μια επέκταση της συνήθους συσχέτισης.? μπορεί να μετρηθεί η συσχέτιση μεταξύ των δύο συνόλων των μεταβλητών [28]. Σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο τύπου δεδομένων, έδειξε μεγαλύτερη ακρίβεια στην ποσοτικοποίηση των γραμμικών σχέσεων μεταξύ γονιδίων χρησιμοποιώντας διαφορετικά χαρακτηριστικά τους [29]. Στη συνέχεια, παρόμοια με τα προηγούμενα έργα [29], χρησιμοποιήσαμε το τεστ chi-τετράγωνο για να εκτιμηθεί αν η κανονική συντελεστής συσχέτισης (

ρ

1,

ρ

2

ρ

3) [30] ήταν σημαντική

Η μηδενική υπόθεση είναι H

0:.

λ

k

= … =

λ

p

= 0

Ας P

k είναι η

σ

-τιμή του K-ου στατιστικό τεστ

T

k

, με :, και

T

k

~ [29], όπου

η είναι

ο αριθμός των δειγμάτων. Τέλος, χρησιμοποιήσαμε ένα συνδυασμό των βαρών (3) για να εκχωρήσετε ένα βάρος στα άκρα συνδέει δύο γονίδια, (3) Σε περίπτωση που

Το τελικό βάρος,

ω

, η συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων περισσότερα ακριβώς.

ω

μέτρα η δυνατότητα δύο γονιδίων που συν-μεταβληθεί στο επίπεδο του αριθμού αντιγράφων, μεθυλίωση DNA και γονιδιακή έκφραση. Στη συνέχεια ανατεθεί το βάρος στο HBN και κατασκευάστηκε το ολοκληρωμένο δίκτυο συνεργασίας αλλοίωση αναφέρεται ως ICAN. Η μέθοδος μπορεί να μετρήσει τη δύναμη της σύνδεσης μεταξύ των γονιδίων σε πολλαπλά επίπεδα. Στην εργασία αυτή υλοποιείται το τεστ στατιστικής σημαντικότητας CCA μέθοδο και chi-square-βάση από τη βιβλιοθήκη «CCA» και «Chi-square test» στο στατιστικό λογισμικό Ε.

Εν τω μεταξύ, υπολογίσαμε το συντελεστή συσχέτισης Pearson των προφίλ έκφρασης (προφίλ αριθμό αντιγράφων και προφίλ μεθυλίωσης) μεταξύ κάθε ζεύγους των γονιδίων και δημιούργησε ένα δίκτυο συν-έκφραση (GCE), ένα δίκτυο συνεργασίας αντίγραφο αριθμό (GCC) και ένα δίκτυο συνεργασίας μεθυλίωσης (GCM). Η διαδικασία αυτή εφαρμόζεται επίσης στο λογισμικό στατιστικής R. Να αντανακλά καλύτερα την απόδοση του δικτύου μας, σε σύγκριση ICAN και CNAmet, καθώς και μεταξύ των τριών ενιαία δίκτυα δεδομένων.

Αναγνώριση υποψήφιος των ωοθηκών γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο

τυχαίου περιπάτου με επανεκκινήσεις [31] είναι μια διαλογή αλγόριθμο. Προσομοιώνει τη διαδικασία βήμα προς βήμα από κόμβους σπόρο για να κατευθύνει τους κόμβους γείτονα με τα πόδια? Οι κόμβοι του δικτύου ανάλογα με τις πιθανότητες επίτευξης του κόμβου. Υποθέτοντας ότι

W

είναι ο πίνακας γειτνίασης του ICAN και

P

t είναι ένα διάνυσμα του οποίου το i-οστό στοιχείο κατέχει την πιθανότητα να καταλήξει σε κόμβο

i

σε βήμα

t

, ο τυχαίος περίπατος υπολογίστηκε από

(4)

η κατανομή των τιμών των κόμβων σπόρων στο αρχικό διάνυσμα πιθανότητας

P

0 ορίστηκε ως ομοιόμορφη, με το άθροισμα των πιθανοτήτων ίση με 1?

r

αντιπροσωπεύει την πιθανότητα να κάνετε επανεκκίνηση σε κόμβους σπόρων, η οποία ορίστηκε σε 0,7. Μετά Ν βήματα, η πιθανότητα αυτή θα φτάσει σε μια σταθερή κατάσταση, η οποία καθορίζεται από τη διαφορά μεταξύ του

P

t και

P

t + 1. Πραγματοποιήσαμε την επανάληψη έως ότου ο κανόνας L1 μεταξύ τους έπεσε κάτω από 1E-10. Το Random Walk με πιθανότητα επανεκκινήσεις για όλα τα γονίδια στο δίκτυο υπολογίστηκε. Στη συνέχεια ανέλυσε τη διαφορική μεταβολή των κορυφαίων% γονίδια 20 στα διάφορα επίπεδα.

ανάλυση Kaplan-Meier επιβίωσης για υποψήφια γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο

εφαρμόστηκε μια μη-παραμετρική Kaplan-Meier εκτιμητή για να εκτιμηθεί η επίδραση των διαφόρων παραγόντων στο χρόνο επιβίωσης. Σε αυτό το έργο, να διερευνήσει την πιθανή προγνωστική αξία των προσδιορισμένων υποψήφια γονίδια, χρησιμοποιήσαμε το πακέτο «επιβίωσης» στο

R

λογισμικού στατιστικών. Ένα

σ

-τιμή & lt? 0.05 και FDR & lt? 0.25 χρησιμοποιήθηκαν ως αποκοπές για στατιστική σημασία με το τεστ log-rank.

Διερευνήθηκε η μεταβολή του κάθε γονιδίου στα δείγματα, και επιλύονται τα τρία σύνολα δεδομένων σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά των ογκογονιδίων και γονιδίων καταστολής όγκων, δηλαδή , ενίσχυση, η υπερέκφραση, υπομεθυλίωση? και το αντίστροφο: διαγραφή, χαμηλή έκφραση και υπερμεθυλίωση, αντίστοιχα. Για τα δεδομένα αριθμού αντιγράφων, υιοθετήσαμε τα αποτελέσματα της GISTIC2.0 αριθμό διακριτών αντίγραφο κλήσεις. Τα δείγματα ταξινομήθηκαν ως γονίδιο ομόζυγη διαγραφή (-2) ή ενίσχυση (1/2). Για τα δεδομένα της γονιδιακής έκφρασης, υπολογίσαμε τη μέση τιμή και τυπική απόκλιση (SD) για κάθε γονίδιο: τις τιμές που ήταν υψηλότερες από ό, τι σημαίνει + SD θεωρήθηκαν υπερέκφραση. Αντίθετα, οι τιμές που ήταν χαμηλότερες από το μέσο όρο-SD θεωρήθηκαν χαμηλή έκφραση. Για τα δεδομένα της μεθυλίωσης του DNA, θέσαμε το όριο με βάση την εμπειρική ανάλυση των κατανομών beta αξία: η αξία βήτα λιγότερο από 0,2 θεωρήθηκε ως υπομεθυλίωση? μια τιμή πάνω από 0,8 θεωρήθηκε ως υπερμεθυλίωση.

Αναγνώριση λειτουργικές ενότητες για ICAN

Εντοπίσαμε λειτουργικές ενότητες από ICAN και κατασκευάζονται τρία δίκτυα ενιαίο επίπεδο χρησιμοποιώντας MCODE [32]. Η χρήση των MCODE προτιμήθηκε για την ευκολότερη σύγκριση των ICAN και τα τρία δίκτυα μόνο παράγοντα, όπως οι ίδιες μονάδες εντοπίστηκαν από μη σταθμισμένης δίκτυο. Η διαδικασία ακμή-στάθμιση έγινε χωριστά για κάθε δίκτυο, και υπολογίστηκαν οι Μ βαθμολογίες της κάθε ενότητας σύμφωνα με έναν τύπο βαθμολόγησης (βλέπε συμπληρωματική αρχείο S4 πίνακα για λεπτομέρειες). Μια ανάλυση λειτουργική εμπλουτισμός διεξήχθη στο σχετίζονται με τον καρκίνο σύνολο υποψήφιο γονίδιο και τα γονίδια στο εσωτερικό της μονάδας, χρησιμοποιώντας το εργαλείο DAVID [33] (https://david.abcc.ncifcrf.gov/).

Αποτελέσματα

ICAN έχει τις ιδιότητες των πολύπλοκων δικτύων

Το ολοκληρωμένο δίκτυο συνεργασίας αλλοίωση παρουσιάζεται ως ένα μη-κατευθυνόμενο σταθμισμένη γράφημα, όπου οι κόμβοι αντιπροσωπεύουν γονίδια και τις ακμές που συνδέουν τους κόμβους αντιπροσωπεύουν τις συσχετίσεις των συν-μεταβολή μεταξύ των γονιδίων . Κατ ‘αρχάς, κάνοντας χρήση των δεδομένων για τον άνθρωπο αλληλεπίδραση και τη γνώση της οδού, ιδρύσαμε ένα HBN που περιελάμβανε 9.195 κόμβους και 65.720 άκρες.

Σε 574 δείγματα όγκων του καρκίνου των ωοθηκών, υπάρχουν 11.384 γονίδια που υπάρχουν σε όλα τα τρία προφίλ του αντιγράφου αριθμός, μεθυλίωση προαγωγού και έκφραση γονιδίου. Σύμφωνα με CCA, μπορούμε στη συνέχεια υπολογίζεται το βάρος μεταξύ κάθε δύο γονίδια για τη μέτρηση της γραμμικής τους συσχέτιση με τα τρία χαρακτηριστικά. Στη συνέχεια, οι άκρες του δικτύου αποδόθηκαν βάρη και απομακρύνθηκαν τα γονίδια που δεν περιέχονται στο μοριακό προφίλ. Τελικά, κατασκευάσαμε ICAN, η οποία περιελάμβανε 6.345 κόμβους και 40.125 άκρες. Όσο πιο κοντά

ω

είναι στο 1, τόσο υψηλότερη είναι η συσχέτιση μεταξύ των δύο γονιδίων. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε το συντελεστή συσχέτισης Pearson για τα επίπεδα της έκφρασης του γονιδίου, αριθμό αντιγράφων, και μεθυλίωση του DNA για την κατασκευή τριών ίδιο μεγέθους δίκτυα.

τοπολογία δικτύου παίζει σημαντικό ρόλο στις βιολογικές λειτουργίες και τη διαβίβαση πληροφοριών στο δίκτυο. Μετά την ανάλυση των ιδιοτήτων της τοπολογίας του δικτύου, βρήκαμε ότι ICAN έδειξε μια κλίμακα χωρίς δομή, με κατανομή ισχύος δικαίου των βαθμών των κόμβων. Αυτό σημαίνει ότι ICAN περιλαμβάνει μόνο ένα μικρό αριθμό κόμβων του οποίου ο βαθμός είναι υψηλός, γεγονός που υποδηλώνει τη σημασία των κόμβων πλήμνης. Στη συνέχεια εφαρμόστηκε η μέθοδος του σταθμισμένου τυχαία με τα πόδια για τον εντοπισμό κόμβους κόμβο. Αυτή η μέθοδος μπορεί να βελτιστοποιήσει αποτελεσματικά υποψήφια γονίδια της νόσου και να προβλέψει με ακρίβεια υποψήφιο κλειδί γονίδια του καρκίνου.

ICAN βελτιώνει την ακρίβεια της ιεράρχησης των υποψήφιων σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια

ICAN περιέχει 604 γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν ως πρότυπο χρυσού για να σχεδιάσετε δέκτη χειριστή χαρακτηριστικές καμπύλες, και για τον υπολογισμό της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC). Βασισμένο σε πενταπλάσια σταυρό επικύρωσης, επιλέξαμε το 80% των γονιδίων ως γονίδια σπόρος? το υπόλοιπο 20% ήταν επιφυλάχθηκε για την τελική επικύρωση. Για να αποδείξει την ακρίβεια της μεθόδου μας, χρησιμοποιώντας το ίδιο σύνολο δεδομένων, εφαρμόσαμε τη μέθοδο CNAmet να προβλέψει ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια, και σύγκριση των αποτελεσμάτων με τα αποτελέσματα ICAN. Ως αποτέλεσμα, η τιμή της AUC CNAmet ήταν σημαντικά μικρότερη από την τιμή της AUC ICAN (ICAN: τον Max AUC = 0,8179? CNAmet: AUC = 0,5183, p-value = 3.158e-14, τα δύο πρώτα φύλλα σε S5 πίνακα) (Εικ. 2). Η σημασία της διαφοράς της AUC για δύο καμπύλες ROC προσδιορίστηκε με δοκιμή DeLong στο «πακέτο Proc» [34].

Μαύρη γραμμή αντιπροσωπεύει ICAN, κόκκινη διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει CNAmet. Οριζόντιος άξονας είναι το ποσοστό ψευδώς θετικών, ο κάθετος άξονας είναι η αληθινή θετικό ρυθμό.

Η

Για να προβλέψει με μεγαλύτερη ακρίβεια τα σχετικά με τον καρκίνο γονιδίων στον καρκίνο των ωοθηκών, χρησιμοποιήσαμε μια σταθμισμένη μέθοδο της τυχαίας με τα πόδια για τον υπολογισμό της εγγύτητας μεταξύ άλλων κόμβων και γονίδια σπόρων για τον προσδιορισμό συσχετίσεων με ογκογονίδια. Η μέθοδος αυτή συχνά αναφέρεται ως η αρχή της «ενοχής-by-συνεχούς σύνδεσης», με την οποία τα γονίδια που σχετίζονται με τα γονίδια της νόσου τείνουν να έχουν παρόμοιες λειτουργίες. Εμείς επιλέξαμε τυχαία γονίδια σε ICAN ως γονίδια σπόρων, και τα συνέκριναν με τα αρχικά αποτελέσματα. Αυτή η διαδικασία επαναλήφθηκε 1000 φορές? ένα προσαρμοσμένο

σ

-τιμή κάτω από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική για τα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο. Από την άλλη πλευρά, συγκρίναμε την διαφορά στο βαθμό [35] και το μήκος του γονιδίου μεταξύ των υποψήφιων γονιδίων και τα άλλα γονίδια. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι ένα μεγαλύτερο μήκος γονίδιο συχνά οδηγεί σε περισσότερους τομείς στις μεταφρασμένες πρωτεΐνες, οδηγώντας έτσι σε μεγαλύτερη διαδραστικότητα, το οποίο σημαίνει μια μεγαλύτερη πιθανότητα του γονιδίου του καρκίνου γονίδιο είναι [36]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όχι μόνο υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο μήκος του γονιδίου υποψηφίων γονιδίων σχετιζόμενων με τον καρκίνο σε σύγκριση με τα άλλα γονίδια (

σ

-τιμή = 2.64E-02, Σχ. 3, S6 Πίνακα), αλλά επίσης, τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια από άποψη γονιδίων βαθμού (

σ

-τιμή = 6.176E-07).

στο Σχ. 3 (α), ανοιχτό πράσινο αντιπροσωπεύει υποψήφια γονίδια, γκρι αντιπροσωπεύει τα άλλα γονίδια σε ICAN, και ο κάθετος άξονας αναπαριστά το βαθμό γονιδίων. Στο Σχ. 3 (β), ανοιχτό πράσινο αντιπροσωπεύει υποψήφια γονίδια, γκρι αντιπροσωπεύει τα άλλα γονίδια σε ICAN, και ο κάθετος άξονας αναπαριστά το μήκος των γονιδίων.

Η

Τέλος, προσδιορίσαμε 155 υποψήφια γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο (S7 Πίνακας), και αναλύθηκαν τα συν-αλλοίωση εκδηλώσεις αυτών των γονιδίων σε λεπτομέρεια. CHEK1, IGF1R και MSH3 ήταν συν-μεταβληθεί σε κοινή και στα τρία επίπεδα? CHEK1, IGF1R, MSH3 και FANCA ήταν συν-μεταβληθεί στα επίπεδα αριθμό αντιγράφων και της έκφρασης? και CHEK1, FGF18, IGF1R, IGFBP1, IGFBP2, MSH3, Plau, RAD51 και EIF2AK2 ήταν συν-μεταβληθεί στο επίπεδο της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης.

CHEK1, FANCA και RAD51 εμπλέκονται στην επιθεώρηση των σημείων διακοπής στον η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και της διαδικασίας επισκευής, και παίζουν σημαντικό ρόλο είτε στην οδό σηματοδότησης ρ53 ή του μονοπατιού σηματοδότησης ΜΑΡΚ. Το μονοπάτι σηματοδότησης ΜΑΡΚ είναι ένα σημαντικό μονοπάτι καρκίνο? ενεργοποίηση αυτού του μονοπατιού μπορεί να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και την αγγειογένεση. Τα πρόσφατα παράγεται αιμοφόρα αγγεία θα μπορούσε να παρέχει περισσότερα θρεπτικά συστατικά στα κύτταρα του όγκου, την επιτάχυνση της ανάπτυξης του όγκου και την προώθηση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων [37]. MSH3 και IGF1R έχουν σημαντικούς ρόλους στην αντιγραφή του DNA, ανασυνδυασμό, και την επισκευή. Ανεπάρκεια αναντιστοιχία επισκευή, ειδικά απώλεια της έκφρασης των επτά κύρια γονίδια (MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 και PMS2), μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [38].

Επιπλέον, αναλύσαμε το διαφορικό ποσοστό από τα κορυφαία 20% των γονιδίων σε ICAN με τυχαία με τα πόδια. Σύκο. 4 δείχνει ότι το ποσοστό της διαφορικής μεθυλίωσης ήταν η υψηλότερη σε κάθε γραμμή μεταξύ των κορυφαίων 100? Ωστόσο, μόνο δύο γονίδια έχουν ταυτόχρονη διαφορική αλλαγές σε όλα τα τρία επίπεδα. Οι αριθμοί των γονιδίων με ένα μόνο είδος αλλοίωση (CNA, διαφορική μεθυλίωση ή διαφορικής έκφρασης) ήταν 13, 19 και 18, αντίστοιχα. Βρήκαμε ότι ο αριθμός των γονιδίων που διαφορικά μεταβληθεί σε πολλαπλά επίπεδα έτειναν να σταθεροποιηθούν μετά την κορυφή 600, η ​​οποία έδειξε ότι η πιθανότητα αυτών των γονιδίων είναι πολύ υψηλότερη, γεγονός που υποδηλώνει μια στενότερη σχέση με γνωστά γονίδια σπόρων.

επιλεγμένα TOP γονίδιο 20% σε ICAN από Random Walk, κάθε γραμμή αντιπροσωπεύει τον αριθμό των διαφορικών γονίδια αλλοίωση. GE αντιπροσωπεύει τα γονίδια που είχαν μόνο είχαν εκφράζονται διαφορικά σε δείγματα όγκων, ομοίως, CN αντιπροσωπεύει μεταβολή του αριθμού αντιγράφων γονιδίου? DM αντιπροσωπεύει μεθυλίωσης του DNA? GD αντιπροσωπεύει έκφραση γονιδίων και μεθυλίωσης DNA? GC αντιπροσωπεύει έκφραση γονιδίων και αριθμό αντιγράφων? CD αντιπροσωπεύει τον αριθμό αντιγράφων και μεθυλίωσης του DNA? GCD αντιπροσωπεύει τα γονίδια μεταβάλλονται σε τρία χαρακτηριστικά.

Η

Η αλλαγή ενός γονιδίου σε ένα μόνο επίπεδο αντιπροσώπευε ο αριθμός αντιτύπου ανωμαλία, η διαφορική έκφραση ή διαφορική μεθυλίωση, αντίστοιχα (S3 πίνακα, φύλλο 1-3).

Μυθιστόρημα σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια του καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση

για να εκτιμηθεί ο αντίκτυπος των υποψηφίων γονιδίων στην επιβίωση των ασθενών, και να αναζητήσουν γονιδιωματική και επιγενετικές γονιδιωματικής χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την πρόγνωση των ασθενών, εφαρμόσαμε ανάλυση επιβίωσης για να εκτιμηθεί η συμβολή του 6 χαρακτηριστικά για καθένα από τα 155 γονίδια (930 σύνολο χαρακτηριστικά) στο χρόνο επιβίωσης. Έχουμε εντοπίσει έξι σημαντικές ογκογόνους παράγοντες κινδύνου και 11 σημαντικούς παράγοντες ογκοκατασταλτικά (S8 Πίνακας).

Είναι ενδιαφέρον, ο αντίκτυπος της ομόζυγη διαγραφές των υποψηφίων γονιδίων για την επιβίωση δεν ήταν σημαντική. Εμείς Πιθανολογείται ότι μπορεί να προκύψουν από την ετερογένεια των δειγμάτων όγκου. Παρά το γεγονός ότι η υψηλή έκφραση του PDPN δεν έχουν ιδιαίτερα σημαντικές επιπτώσεις στην κακή πρόγνωση (

σ

-τιμή = 7.80E-04, FDR = 0.12, Εικ. 5). Τα καρκινικά κύτταρα με υψηλή έκφραση PDPN έχουν υψηλότερες κακοήθους δυναμικού λόγω της αυξημένης συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, η οποία προωθεί αλλοίωση της κινητικότητας των κυττάρων, μετάσταση και επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση [39]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση της PDPN σε ινοβλάστες σημαντικά συσχετίζεται με κακή πρόγνωση σε καρκίνωμα των ωοθηκών [40].

Στον αριστερό πίνακα, η κόκκινη γραμμή αντιπροσωπεύει τα δείγματα με PDPN υψηλής έκφρασης και της πράσινης γραμμής αντιπροσωπεύει το δείγμα χαλαρότητα του PDPN υψηλής έκφρασης.