Αφηρημένο

προφίλ γονιδιακής έκφρασης έχει εντοπίσει τον καρκίνο του προγνωστικά και προγνωστικά υπογραφές με ανώτερες επιδόσεις με τα συμβατικά ιστοπαθολογικές ή κλινικές παραμέτρους. Κατά συνέπεια, οι υπογραφές έχουν ενσωματωθεί στην κλινική πρακτική και θα επηρεάσει σύντομα τις καθημερινές αποφάσεις στην ογκολογία. Ωστόσο, η ελαφρά επικάλυψη στην ταυτότητα γονίδιο μεταξύ υπογραφές για τον ίδιο τύπο ή την κατάσταση του καρκίνου εγείρει ερωτήματα σχετικά με τις βιολογικές και κλινικές επιπτώσεις τους. Να αποσαφηνίσει αυτά τα ζητήματα, απαιτείται καλύτερη κατανόηση των μοριακών ιδιοτήτων και τις πιθανές αλληλεπιδράσεις υποκείμενες φαινομενικά ανόμοια υπογραφές. Εδώ, θα αξιολογηθεί αν πληρούνται οι υπογραφές των 24 ανεξάρτητων μελετών που αφορούν στα επίπεδα του γονιδιώματος, μεταγραφικό ή proteome. Σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν με συνέπεια σε αυτές τις μοριακές στρώματα, τα οποία υποδηλώνουν την ύπαρξη μιας κοινής φαινοτύπου καρκινικών κυττάρων. Η σύγκλιση επί του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και του θανάτου υποστηρίζει τον κεντρικό ρόλο των διαδικασιών αυτών σε πρόγνωση, μετάσταση και ανταπόκριση στη θεραπεία. Επιπλέον, λειτουργική και μοριακή ενώσεις ταυτοποιήθηκαν με την ανοσολογική απόκριση σε διάφορους τύπους καρκίνου και συνθήκες που συμπληρώνουν τη συμβολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και του θανάτου. Εξέτασης των συμπληρωματικών, ανεξάρτητων, σύνολα δεδομένων καρκίνου επιβεβαιώνονται οι παρατηρήσεις μας. Αυτή η μελέτη προτείνει μια ολοκληρωμένη στρατηγική για την ερμηνεία του καρκίνου υπογραφές που αποκαλύπτει κοινές αρχές σχεδιασμού και τις ιδιότητες των συστημάτων σε επίπεδο

Παράθεση:. Solé Χ, Bonifaci Ν, López-Bigas Ν, Berenguer Α, Hernández P, Reina O, et al. (2009) Βιολογική Σύγκλιση του Καρκίνου Υπογραφές. PLoS ONE 4 (2): e4544. doi: 10.1371 /journal.pone.0004544

Επιμέλεια: Gustavo Stolovitzky, η IBM Thomas J. Watson Research Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 7 Οκτ 2008? Αποδεκτές: 16, Ιανουαρίου του 2009? Δημοσιεύθηκε: 20 Φεβρουαρίου 2009

Copyright: © 2009 Sole et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το La Caixa Ίδρυμα BM επιχορήγηση 05/254 (MAP) και το Υπουργείο Υγείας της Ισπανίας χορηγεί FIS 05/1006 (VM) και 06/0545 (MAP), RCESP C03 /09 και C03 RTICCC /10 (VM και GC). CAM υποστηρίζεται από μια υποτροφία Beatriu de Pinos από τον οργανισμό AGAUR της καταλανικής κυβέρνησης, ΗΑ υποστηρίζεται από μια μεταδιδακτορικός υπότροφος του ισπανικού Υπουργείου Υγείας και MAP είναι ερευνητής Ramon y Cajal με το ισπανικό Υπουργείο Παιδείας και Επιστημών. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα τελευταία χρόνια έχουν δει την περιγραφή ενός μεγάλου αριθμού προφίλ γονιδιακής έκφρασης ή υπογραφές με κλινική αξία για την ακριβή προγνωστικό ή προγνωστική χαρακτηρισμό των ασθενών με καρκίνο ή όγκους. Ο καρκίνος του μαστού είναι ίσως το παράδειγμα των μελετών αυτών, με τουλάχιστον τρεις διαφορετικές υπογραφές δοκιμάζονται σήμερα σε κλινικές δοκιμές και εμπορικά διαθέσιμα για τη συνήθη κλινική πρακτική στην ογκολογία [1], [2]. Ωστόσο, η έλλειψη της επικάλυψης στα επιλεγμένα γονίδια έχει εγείρει θεμελιώδη ερωτήματα σχετικά με τις βιολογικές και κλινικές επιπτώσεις τους [3], [4]. Η κατάσταση αυτή δεν είναι μοναδική για την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού, και η περιγραφή του νέου προφίλ έκφρασης υποδηλώνει ότι είναι σύνηθες σε άλλους τύπους καρκίνου ή συνθήκες-δηλ. μεταστάσεις και θεραπείες [5]. Λόγοι για αυτό το παράδοξο μπορεί να είναι μεθοδολογικά ανισότητες [6] και στατιστική τους περιορισμούς που δημιουργούνται από τον μεγάλο αριθμό των γονιδίων που εξετάστηκαν σε σχέση με τον σχετικά μικρό αριθμό των δειγμάτων προφίλ [7] – [9]. Είναι σημαντικό, μια πρόσφατη μελέτη από το Περού και οι συνεργάτες του [10], θέσπισε την κοινή προγνωστική αξία ορισμένων υπογραφών καρκίνου του μαστού, παρά την έλλειψη της επικάλυψης στο γονίδιο ταυτότητες. Αυτή η παρατήρηση επιβεβαίωσε την κλινική σημασία των υπογραφών και πρότεινε ότι μπορεί να συλλάβει αποτελεσματικά ένα φαινότυπο κοινή όγκου των κυττάρων (s) [11]. Αυτό το υποτιθέμενο κοινό φαινότυπο για τον καρκίνο του μαστού και άλλων νεοπλασιών πρέπει να οριστεί, αν θέλουμε να κατανοήσουμε καλύτερα τη σημασία των υπογραφών.

Μερικές από τις πρώτες περιγραφές των υπογραφών σημείωσε την παρουσία ειδικών βιολογικών διεργασιών υπερεκπροσωπούνται στο αντίστοιχους καταλόγους γονίδιο. Μεταξύ αυτών των διαδικασιών, μεμονωμένα γονίδια που εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση τονίστηκαν (π.χ. [12], [13]). Πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με συνολικά πρόγνωση του καρκίνου του μαστού και που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μεταξύ άλλων διεργασιών ή πορείες [14] – [21]. Ωστόσο, εξακολουθεί να είναι σαφές πώς αυτή η απόδειξη χαρακτηρίζει διαφορετικά μοριακά επίπεδα και πως τα επίπεδα ενταχθούν σε ένα μοντέλο συστήματα επιπέδου που περιέχει αλληλεπιδράσεις γονίδιο ή /και πρωτεΐνης για τον καρκίνο του μαστού και για ανθρώπινα καρκινικά γενικά. Εδώ, χρησιμοποιήσαμε ένα ολοκληρωμένη προσέγγιση για τον προσδιορισμό της ύπαρξης ενός υποθετικού φαινότυπο (-α) κυττάρου κοινή όγκου συνδέονται με διάφορα είδη και συνθήκες καρκίνου. Η μελέτη εντόπισε κοινά μοριακές ιδιότητες και τις αλληλεπιδράσεις του δικτύου που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και του θανάτου, και αποκάλυψε ενώσεις με την ανοσολογική απόκριση. Τα αποτελέσματά μας υπογραμμίζουν τη σημασία της μελέτης υπογραφές από perpective συστήματα επιπέδου

Αποτελέσματα

Genomic ιδιότητες:. E2Fs και η οιστρογονικών υποδοχέων (ER)

Για την αναγνώριση των κοινών ιδιοτήτων μεταξύ των υπογραφές του καρκίνου που καταρτίζονται οι κατάλογοι γονίδιο λογοτεχνία από 24 μελέτες (Πίνακας S1). Αυτά αντιπροσωπεύουν 19 προγνωστική υπογραφές, δύο υπογραφές εστιάζεται κυρίως στην μετάσταση, και επτά πρόβλεψης υπογραφές ανταπόκριση στη θεραπεία. Όλες οι υπογραφές που χρησιμοποιούνται αντιστοιχούσε σε επικυρωμένες σύνολα γονιδίων στο ίδιο επίπεδο. Εξετάσαμε πρώτα τις μοριακές ιδιότητες ή τα χαρακτηριστικά τοπολογία του δικτύου των γονιδίων και /ή πρωτεϊνών σε αυτές τις υπογραφές στα επίπεδα του γονιδιώματος, μεταγραφικό και πρωτεώματος. Στη συνέχεια, οι προσδιορίζονται ιδιότητες και ενώσεις δικτύου επιβεβαιώθηκαν σε ανεξάρτητα σύνολα δεδομένων έκφρασης των διαφορετικών τύπων καρκίνου και συνθήκες (Εικ. 1).

Στρατηγική για τον καθορισμό των κοινών ιδιοτήτων και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ υπογραφές στο γονιδίωμα, μεταγραφικό και τα επίπεδα proteome και επικύρωσης σε ανεξάρτητη σύνολα δεδομένων.

η

Ακίνητα σε επίπεδο γονιδιώματος αξιολογήθηκαν από σχολαστικά τη σχετική εμπλουτισμός στα μοτίβα δέσμευσης ιστοσελίδα προέβλεψε μεταγραφικού παράγοντα στις υποκινητές των γονιδίων υπογραφής (βλέπε Μέθοδοι). Σε αυτές τις αναλύσεις οι κορυφαίες μοτίβα σε αρκετές υπογραφές ήταν από την E2F οικογένειας. Σημαντικές υπερεκπροσώπηση των E2F μοτίβων ταυτοποιήθηκε σε -45% (13/28) των υπογραφών που δοκιμάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των προγνωστικών (ουροδόχου κύστης, του μαστού και του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) των καρκίνων, και τρία πολυ-καρκίνος υπογραφές) και προγνωστική υπογραφές (docetaxel σε όγκους του μαστού, αναστολείς της τυροσίνης κινάσης του EGFR (TKIs) σε όγκους του πνεύμονα και πεμετρεξίδη σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους) (ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) -adjusted

P

τιμές & lt?. 0,05) (Σχήμα 2

A

). Σε αντίθεση, μόνο μία υπογραφή (η ανοσολογική απόκριση προγνωστική υπογραφή σε υποδοχέα οιστρογόνων (ER) -αρνητικοί καρκίνο του μαστού [22]) έδειξε υποεκπροσώπηση των E2F μοτίβα. Η παρατήρηση αυτή θα συζητηθεί στις επόμενες ενότητες.

Μια

, αναπαράσταση της E2F μοτίβα με βάση JASPAR και μήτρες TRANSFAC και την κατανομή Poisson, με το

P

τιμές προσαρμόζονται χρησιμοποιώντας η προσέγγιση FDR για τις αναλύσεις στήλες. Οι τιμές που εμφανίζονται, όπως αναφέρεται λεπτομερώς στο ένθετο: κόκκινο /πορτοκαλί δείχνει σημαντική υπερ-εκπροσώπηση και μπλε δείχνει σημαντική υποεκπροσώπηση. Το μοτίβο E2F1_Q6 αντιπροσωπεύει την υποτιθέμενη δράση του E2F1 και MYC.

Β

, την εκπροσώπηση της E2F1-AP2 και E2F4 τοποθεσίες από χρωματίνη ανοσοκατακρήμνιση (τσιπ) δοκιμασίες σύνδεσης χρησιμοποιώντας την ίδια στατιστική μεθοδολογία, όπως περιγράφεται παραπάνω. Τα δεδομένα E2F4 αντιστοιχούν στην κοινή ανάλυση των φάσεων του κυτταρικού κύκλου [23].

C

, η εκπροσώπηση των γονιδίων με περιοδική έκφραση μέσω του κυτταρικού κύκλου.

D

, την εκπροσώπηση της ρύθμισης ER μεταγραφικής από χρωματίνη δοκιμασίες ανοσοκατακρήμνισης ή μεταγραφική αλλαγές στα κύτταρα MCF7.

E

, η εκπροσώπηση των πρόσθετων μοτίβων υποστηρικτής χρησιμοποιώντας μήτρες TRANSFAC. Η υπογραφή απόκριση πληγή χωρίς γονίδια κύκλου που σχετίζεται με κύτταρο υποδεικνύεται από το επίθεμα «(-CC)», και το «συνολικό σετ» υπογραφή του ER-αρνητικό καρκίνο του μαστού περιλαμβάνει την ανοσολογική αντίδραση συν άλλες βιολογικές διεργασίες όπως του κυτταρικού κύκλου. Το dasatinib πρόβλεψης υπογραφής διαιρείται σε δύο σετ για την επίδραση στον προστάτη και του μαστού αντίστοιχα. Οι ορθοκολικό προγνωστική υπογραφές είναι όπως ορίζονται στον Πίνακα S1.

Η

Για την αξιολόγηση προβλέψεις μοτίβο στις αλληλουχίες υποκινητή των γονιδίων υπογραφή, εξετάσαμε πειραματικά δεδομένα από προσδιορισμούς ανοσοκαθίζησης χρωματίνης των παραγόντων μεταγραφής [23], [24] . Η ανάλυση αυτή επιβεβαιώνεται το σημαντικό ρόλο των προγραμμάτων της μεταγραφής E2F. Περίπου το 65% των υπογραφών που έδειξαν σημαντική υπερ-εκπροσώπηση των E2F1-AP2 ή /και E2F4 θέσεις πρόσδεσης (Εικ. 2

Β

). Τα ισχυρότερα πάνω-αναπαραστάσεις ανιχνεύθηκαν σε προγνωστικές-ιδιαίτερα του καρκίνου του μαστού και πρόβλεψης της ανταπόκρισης στη θεραπεία υπογραφές για χώρους E2F1-AP2. Παρ ‘όλα αυτά, ιδιαιτερότητες επίσης προταθεί για την ανοσολογική αντίδραση, η οποία έδειξε υποεκπροσώπηση των E2F1-AP2, και για πρόβλεψης υπογραφές που δεν δείχνουν διαφορική αναπαράσταση του E2F4 σε κάθε περίπτωση.

Οι E2Fs αποτελούν βασικούς ρυθμιστές της κυτταρικής πολλαπλασιασμό και θάνατο [25], [26], και την κοινή απορρύθμιση της E2F με τη μεσολάβηση μεταγραφικό προγράμματα είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της transcriptomes καρκίνου [27]. Η σύνδεση με τη δυνατότητα για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αξιολογήθηκε περαιτέρω με εξέταση μεταγραφές με περιοδική έκφραση μέσω του κυτταρικού κύκλου [28], η οποία δείχνει μια άμεση ή έμμεση ρόλο στην φάση (α) της κυτταρικής διαίρεσης, και αναλύοντας ER λειτουργική γενωμική δεδομένα [29 ]. Σημαντικές υπερ-εκπροσώπηση των περιοδικά εκφρασμένων γονιδίων παρατηρήθηκε σε ~ 45% των υπογραφών, οι περισσότεροι εκ των οποίων ήταν προγνωστική υπογραφές για διαφορετικούς τύπους καρκίνου (Εικ. 2

C

). Λεπτομερής εξέταση των φάσεων του κυτταρικού κύκλου έδειξε ειδική υπερεκπροσώπηση των γονιδίων με μια κορυφή έκφραση σε G2 και G2 /M, το οποίο είναι σε συμφωνία με το ρόλο τους στην κυτταρική διαίρεση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Επιπλέον, σύμφωνα με τη σχέση μεταξύ κυτταρικού πολλαπλασιασμού και οδού σηματοδότησης ER [30], σημαντικές υπερεκπροσώπηση θέσεις σύνδεσης ER και /ή ER-διαμεσολαβούμενη μεταγραφικής ρύθμισης αναγνωρίστηκε στις περισσότερες από τις υπογραφές (-90%), ανεξάρτητα από τύπο ή την κατάστασή τους (Εικ. 2

D

). Αυτή η υψηλή επικάλυψη με τον κανονισμό ER αντανακλά πιθανώς μια ισχυρή σχέση με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων πέρα ​​από τον καρκίνο ορμόνη-εξαρτήσεις.

Σε γενικές γραμμές, όλα εκτός από δύο από τις υπογραφές που εξετάζονται εδώ παρουσίασαν σημαντική υπερ-εκπροσώπηση ενός ή περισσοτέρων από τις μοριακές ενδείξεις που σχετίζονται με τη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του θανάτου. Οι εξαιρέσεις ήταν η υπογραφή ανοσολογική απόκριση, η οποία μπορεί να αντανακλά την εμπλοκή των διαφόρων βιολογικών διεργασιών και την υπογραφή πρόγνωση λέμφωμα Β-κυττάρου, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από την στατιστική ισχύ που απαιτείται για την ανίχνευση διαφορών στο μικρότερο σύνολο γονίδιο που εξετάστηκαν (

n

= 19). Ομοιότητες για αυτές τις υπογραφές σε επιπλέον μοριακό επίπεδο θα παρουσιαστεί στις επόμενες ενότητες.

Πρόσθετα προγράμματα του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, το θάνατο και την μετάσταση

Σε μια εξέταση για επιπλέον μηχανισμοί μεταγραφικής ρύθμισης των υπογραφών, μοτίβα της AHR, EGR1, ΜΥΒ και MYC βρέθηκαν να υπερεκπροσωπούνται σε μια δεύτερη θητεία. Αυτά τα υπερ-παραστάσεις δεν ήταν τόσο διαδεδομένη όσο για E2Fs ή ER, γεγονός που υποδηλώνει ότι παίζουν μόνο δευτερεύοντα ρόλο, αλλά συμπεριλήφθηκαν διαφορετικούς τύπους και τις προϋποθέσεις του καρκίνου: ένα μοτίβο EGR1 βρέθηκε να είναι υπερ-εκπροσωπούνται στο ΚΝΣ και του παχέος εντέρου και του β-κατενίνης multi-καρκίνου προγνωστική υπογραφές, ο καρκίνος του μαστού μετάσταση στους πνεύμονες υπογραφή και τα προγνωστικά υπογραφές της σισπλατίνης και dasatinib (FDR προσαρμοσμένο

P

τιμές & lt? 0,05) (Εικ. 2

E

) . Σε συμφωνία με αυτές τις παρατηρήσεις, βρήκαμε την υπογραφή μετάσταση στους πνεύμονες να περιέχει 22% (12/54) των γονιδίων προβλέψει αλλού να EGR1 μεταγραφική στόχοι [31] – [34] και η απάντηση πληγή στο παρελθόν φαίνεται να συντονίζονται με το

MYC

ενίσχυσης [35]. Επιπλέον, η υπερβολική αναπαράσταση ενός μοτίβου AHR είναι συνεπής με την ένωσή της με την ER για τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [36].

Στη συνέχεια, η σημασία των αναπαραστάσεων μοτίβο αξιολογήθηκε αναλύοντας συσχετίσεις γονιδιακή έκφραση σε αντιπροσωπευτικά σύνολα δεδομένων του καρκίνου. Έτσι, υπολογίζεται συσχετίσεις με τη χρήση του συντελεστή συσχέτισης Pearson (PCC) μεταξύ των επτά παράγοντες μεταγραφής που παρουσιάζονται παραπάνω και γονιδίων που σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού [12] ή με την ανταπόκριση στη θεραπεία docetaxel στον καρκίνο του μαστού [37], και τα συνέκριναν με γονίδια μη -differentially που εκφράζονται σε αυτές τις συνθήκες. Υψηλότερη απόλυτη ΕΚΣ μεταξύ μεταγραφικών παραγόντων και των γονιδίων που σχετίζονται με την πρόγνωση ή τη θεραπεία ανταπόκριση εντοπίστηκαν σε όλες τις περιπτώσεις για τις (test

P

τιμές Mann-Whitney (MW) & lt? 0.001) γονίδια ή /και ανιχνευτές μικροσυστοιχιών (Εικ. 3) . Το σύνολο δεδομένων πρόγνωση περιείχε ένα μόνο αντιπροσωπευτικό δείγμα των μικροσυστοιχιών για κάθε παράγοντα μεταγραφής, ως εκ τούτου, όλα αυτά έδειξαν σημαντικές διαφορές (Εικ. 3

Α

). Το σύνολο δεδομένων ανταπόκρισης στη θεραπεία περιείχε διάφορα ανιχνευτές για ορισμένους παράγοντες, οι οποίες αξιολογήθηκαν ξεχωριστά για τον προσδιορισμό της τεχνικής ή βιολογικές διαφορές. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων,

AHR

,

EGR1

και

HIF1A

είχαν κάθε εκπροσωπείται από ένα μόνο καθετήρα και όλοι τους έδειξαν σημαντικά υψηλότερες συσχετίσεις με την απάντηση (Εικ. 3 εμ

Β

).

E2F1

,

E2F4

,

MYC

και

ΜΥΒ

είχαν περισσότερους από έναν ανιχνευτή η κάθε μία, με αντικρουόμενα αποτελέσματα σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά με μέση ΕΚΣ σχετίζεται σημαντικά με απόκριση σε τρία από αυτά (Σχ. 3

B

), ενώ

E2F4

παρέμεινε αταξινόμητο ως δύο ανιχνευτές συσχετίζονταν σημαντικά και τα δύο δεν είχαν (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

A

, συσχετίσεις έκφραση μεταξύ επτά ονόματα μεταγραφή παράγοντες-γονιδίου δείχνεται στην κορυφή της κάθε γράφημα-και γονίδια που εκφράζονται διαφορικά για πρόγνωση του καρκίνου του μαστού που μετράται από τα γεγονότα μετάσταση έως 5 έτη (ροζ καμπύλες) σε σχέση με τις μη διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε αυτή την κατάσταση (καφέ καμπύλες). Τα γραφήματα δείχνουν απόλυτες τιμές PCC.

B

, ίδια ανάλυση για διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων μετά από θεραπεία docetaxel των ασθενών με καρκίνο του μαστού συγκριτικά με μη διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε αυτή την κατάσταση. Αποτελέσματα για

E2F1

,

E2F4

,

ΜΥΒ

και

MYC

είναι για μέσες τιμές όλων των ανιχνευτών μικροσυστοιχιών που εκπροσωπούν κάθε παράγοντα, ενώ τα ένθετα δείχνουν το αποτελέσματα για τα επιμέρους ανιχνευτών με σημαντικές διαφορές.

η

για να αξιολογηθεί περαιτέρω αυτές τις παρατηρήσεις, υπολογίσαμε συσχετίσεις μεταξύ των επτά παράγοντες μεταγραφής και 5.000 τυχαία επιλεγμένα σύνολα ισοδύναμο με το μέγεθος των διαφορικά εκφρασμένων σύνολα γονίδιο παραπάνω. Υψηλότερες PCCs παρατηρήθηκαν για τις περισσότερες παράγοντες μεταγραφής και στις δύο συνθήκες του καρκίνου, με την εξαίρεση του

E2F4

σε πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία (

P

τιμές που λαμβάνονται με χρήση της εμπειρικής κατανομής των τυχαίων ΚΕΣ (εμπειρική

P

τιμές) ήταν 0,16 και 0,11, αντίστοιχα). Συνολικά, η ταυτοποίηση των σημαντικές συσχετίσεις με τουλάχιστον έξι από τους επτά παράγοντες δοκιμάστηκαν υποστηρίζει τις προβλέψεις μοτίβο και υποδηλώνει την ύπαρξη κοινών μεταγραφικής προγράμματα που συγκλίνουν επί του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και του θανάτου, καθώς και μετάσταση όπως αποκαλύφθηκε από EGR1 [33].

η ανάλυση των μοτίβων και των συσχετισμών έκφρασης αποκάλυψε επίσης μια σύνδεση μεταξύ της φαινομενικά ανόμοια ανοσοποιητικό σύνολο απόκριση και διαφορετικές υπογραφές πρόγνωση. Παρά το γεγονός ότι υποεκπροσωπούνται μοτίβα E2F1, η ανοσολογική απόκριση κοινόχρηστο υπερεκπροσώπηση μιας ΜΥΒ μοτίβο με το 21-γονιδίου, του τραύματος του καρκίνου του μαστού απάντηση, και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης προγνωστική υπογραφές (Εικ. 2

E

). Πάνω-αναπαράσταση αυτού του παράγοντα στην ανοσολογική απόκριση είναι συνεπής με το ρόλο της στην αιμοποίηση [38], και την υπερ-αντιπροσώπευση του σε άλλες υπογραφές είναι συνεπής με την αναδυόμενη εμπλοκή της ανοσολογικής απόκρισης στην πρόγνωση των διαφόρων τύπων καρκίνου [39]. Οι υψηλές συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν στο Σχ. 3

Μια

μεταξύ

ΜΥΒ

και τα γονίδια σε παγκόσμιο επίπεδο που σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού (δηλαδή δεν περιορίζεται από το καθεστώς ER) υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Ενώσεις αυτής της υπογραφής σε άλλα μοριακά επίπεδα θα παρουσιαστεί στις επόμενες ενότητες.

Transcriptomic συσχετίσεις μεταξύ υπογραφές

Επειδή ο προσδιορισμός των κοινών μεταγραφική προγραμμάτων, παγκόσμια συσχετισμούς έκφρασης μεταξύ των υπογραφών θα πρέπει να είναι υψηλότερη από ό, τι αναμενόταν κατά τύχη. Χρησιμοποιώντας ένα σύνολο δεδομένων του καρκίνου του μαστού [40] και το μέσο PCC σε όλες ζεύγη ανιχνευτών μικροσυστοιχίας μεταξύ οποιωνδήποτε δύο υπογραφές, σημαντικές συν-έκφραση αναγνωρίστηκε σε περίπου το ήμισυ των αναλύσεων σε σύγκριση με 10.000 ισοδύναμο, τυχαία επιλεγμένα σύνολα γονιδίων (εμπειρική

P

τιμές & lt? 0,05) (Σχήμα 4

Α

).. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ύπαρξη λειτουργικών και μοριακών ενώσεων μεταξύ πολλών φαινομενικά ανόμοια υπογραφές, παρά το γεγονός ότι το σύνολο δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε είχε προφανή τεχνικά και βιολογικές ιδιαιτερότητες. Επιπλέον, το ανοσοποιητικό υπογραφή απόκρισης έδειξαν σημαντική συν-έκφραση με 15 των υπογραφών που μελετήθηκαν (τα δεδομένα δεν φαίνονται), το οποίο στηρίζει επίσης τη σύγκλιση σε αυτή τη διαδικασία.

A

, χάρτη θερμότητας του μέσου όρου PCCs μεταξύ υπογραφών του καρκίνου σε ένα σύνολο δεδομένων γονιδιακής έκφρασης του καρκίνου του μαστού [40]. Σημαντική συν-έκφραση (εμπειρική

P

τιμές & lt? 0.05) υποδεικνύεται από τελείες. Σημειώστε ότι η μήτρα δεν είναι συμμετρική, επειδή τα αποτελέσματα ήταν ανάλογα με το μέγεθος του κάθε σετ γονιδίων? Ως εκ τούτου, τα μεγαλύτερα σύνολα γονιδίου (π.χ. πληγής απόκριση ή διεισδυτικότητα) έδειξαν σημαντική συν-έκφραση με πολλές άλλες υπογραφές, ίσως εν μέρει λόγω του γεγονότος ότι είχαν μεγαλύτερη στατιστική δύναμη με την οποία για τον εντοπισμό τους. Κάθε κουκίδα αντιστοιχεί στη σύγκριση μεταξύ της υπογραφής στα αριστερά (προσομοίωση σετ) και μια υπογραφή στο κάτω μέρος. Τα σύνολα κυτταρικό θάνατο και Μίτωση τονίζεται σε ροζ χρώμα.

Β

, αριστερό πάνελ, κατάλογος των υπογραφών που έδειξε σημαντική συσχέτιση με τον κυτταρικό θάνατο ή Μίτωση σύνολα πλήρη GO. Δεξιό πίνακα, τον κατάλογο των υπογραφών που έδειξε σημαντική συσχέτιση με τον κυτταρικό θάνατο ή σύνολα Μίτωση, αλλά μόνο με κύρια συστατικά τους.

C

, παρατηρείται (ασυνεχής κόκκινη γραμμή) έναντι αναμένεται (μαύρη καμπύλη για 10.000 τυχαία επιλεγμένα σύνολα) μέση ΕΚΣ μεταξύ της Μίτωση που και το σύνολο 70-γονιδίου, το σύνολο κυτταρικό θάνατο, ή γονίδια με περιοδική έκφραση μέσα από το κυτταρικού κύκλου.

η

για την περαιτέρω δοκιμαστεί η σύνδεση με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και του θανάτου στο transcriptomic επίπεδο, και εκτός από

a priori

πληροφορίες σχετικά με τα επίπεδα έκφρασης ή τα προφίλ που θα μπορούσε να μεροληψία της ανάλυσης, που εξετάστηκαν οι συσχετίσεις με σύνολα γονίδιο που επιλέγεται χρησιμοποιώντας μόνο τα κριτήρια για την οντολογία γονιδίων (GO) όρους κυτταρικού θανάτου και Μίτωση. Αυτά τα σύνολα ορίστηκαν αποκλειστικά με την επιλογή γονιδίων Εηίτεζ σχολιασμένο με αυτούς τους όρους, και στη συνέχεια χρησιμοποιούνται στις συγκρίσεις με τον ίδιο τρόπο όπως και κάθε άλλη υπογραφή. Χρησιμοποιώντας 10.000 ισοδύναμο τυχαία σύνολα, απόλυτη συσχετίσεις μεταξύ αυτών GO σύνολα και οι υπογραφές βρέθηκαν να είναι σημαντικά υψηλότερη σε ≥12 συγκρίσεις (Εικ. 4

Β

,

αριστερά

). Το σύνολο κυτταρικού θανάτου συσχετίστηκε σημαντικά με πέντε υπογραφές και το σύνολο Μίτωση συσχετίστηκε σημαντικά με 11 υπογραφές διαφορετικών τύπων ή συνθήκες καρκίνου. Είναι σημαντικό, οι διαφορές στο GO θέτει σε σχέση με τυχαία ήταν του ίδιου μεγέθους με συγκρίσεις μεταξύ των υπογραφών (Εικ. 4

C

).

Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι η μέτρηση των επιπέδων έκφρασης των γονιδίων που είναι γνωστό ότι συμμετάσχουν σε ειδικές βιολογικές διεργασίες είναι πιθανό να είναι προγνωστική ή προγνωστική αξία σε διαφορετικές καταστάσεις. Ωστόσο, η ανάλυση περιορίζεται από την πιθανή παρουσία μη πληροφοριακές έκφραση ή υποσύνολα των γονιδίων με διαφορετική συμπεριφορά εντός των συνόλων GO. Έτσι, η μείωση της διάστασης του κυτταρικού θανάτου και της Μίτωση σύνολα χρησιμοποιώντας μια ανάλυση σε κύριες συνιστώσες που συνέλαβε περίπου 80% της διακύμανσης έθεσε ο αριθμός των σημαντικών συσχετίσεων έως 12 και 14 σετ, αντίστοιχα (Εικ. 4

Β

,

δεξιά

)? Αυτοί οι αριθμοί αντιστοιχούν σε ένα σύνολο περίπου 60% των υπογραφών που εξετάστηκαν, ανεξάρτητα από το είδος ή την κατάστασή τους.

ενώσεις δίκτυο Interactome

λειτουργικές σχέσεις μεταξύ των πρωτεϊνών μπορεί να χαρακτηριστεί ως άμεσες αλληλεπιδράσεις, σύνθετα συνδρομές ή σχετικά κοντά συνδέσεις στο δίκτυο των αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης ή δίκτυο interactome. Λαμβάνοντας υπόψη τα στοιχεία στα γονιδιωματική και transcriptomic επίπεδα που παρουσιάζονται παραπάνω, υποθέσαμε ότι οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από φαινομενικά ανόμοια υπογραφές θα βρίσκεται πιο κοντά στο δίκτυο interactome από ό, τι αναμένεται από την τύχη. Για την ανάλυση αυτή χρησιμοποιήσαμε ένα σύνολο δεδομένων που αποτελείται κυρίως από πειραματικά προσδιορίζονται αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, με εξαίρεση τα ομοδιμερή και προβλέψεις Orthology με βάση, και υπολογίζεται τη συντομότερη διαδρομή μεταξύ δύο οποιωνδήποτε κόμβων ή πρωτεΐνες στο συστατικό γιγαντιαίο δίκτυο (δηλαδή, το συστατικό που περιέχει τον μεγαλύτερο αριθμό συνδεδεμένων πρωτεϊνών) [41].

Όλες οι συγκρίσεις υπογραφή έδειξε συντομότερη διαδρομή κατανομές ευνοούν τις μικρότερες τιμές από ό, τι αναμένεται από το γιγάντιο εξάρτημα (Εικ. 5). Στατιστική αξιολόγηση, χρησιμοποιώντας τα μη-παραμετρικό τεστ MW εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τον γίγαντα διανομής συνιστώσα στο 90% των συγκρίσεων. Οι μικρότερες συντομότερα μονοπάτια εντοπίστηκαν για το 21-γονιδίου προγνωστικών, και dasatinib και EGFR ΤΚΙ πρόβλεψης υπογραφές, αν και τα αποτελέσματα μπορεί να υπόκειται σε προκατάληψη επειδή αυτά τα σύνολα περιέχουν πολλές πρωτεΐνες που έχουν ευρέως μελετηθεί στη βιβλιογραφία και ως εκ τούτου έχουν υψηλή κεντρικότητα του δικτύου.

Μια

, θερμότητα χάρτη της μέσης συντομότερα μονοπάτια μεταξύ των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από τις υπογραφές. Αυτή η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση μόνο το γιγαντιαίο στοιχείου του δικτύου. Ένα παράδειγμα της συντομότερης διαδρομής διαφορές σε σχέση με το τεράστιο στοιχείο εμφανίζεται στο δεξί πλαίσιο για τη σύγκριση μεταξύ της πλήρους κυτταρικού θανάτου και σύνολα Μίτωση GO.

Β

, θερμότητα χάρτη των συγκρίσεων 1.000 τυχαία επιλεγμένα σύνολα 50-πρωτεΐνης στο γιγαντιαίο συστατικό. Δεξιό πίνακα, οικόπεδο πυκνότητα του μέσου όρου συντομότερη διαδρομή σε τυχαία επιλεγμένα σύνολα: το 5% οι χαμηλότερες τιμές τονίζεται, η οποία αντιστοιχεί σε μια μέση συντομότερη διαδρομή & lt? 4,09. Οι συγκρίσεις μεταξύ των υπογραφών κάτω από αυτή την εμπειρική cut-off φαίνεται από τελείες στο

A

.

C

, αριστερό πάνελ, απεικόνιση δίκτυο μέσης συντομότερα μονοπάτια μεταξύ κυτταρικού θανάτου και Μίτωση και τις υπογραφές του καρκίνου, όπως φαίνεται στο ένθετο. Άκρες μήκη είναι ανάλογη με τις μέσες τιμές συντομότερη διαδρομή. Δεξιό πίνακα, η εκπροσώπηση του δικτύου των μέσων συντομότερα μονοπάτια μεταξύ κυτταρικού θανάτου και Μίτωση και τις υπογραφές του καρκίνου ή τυχαία επιλεγμένα σύνολα πρωτεΐνη με ισοδύναμο κεντρικότητα βαθμού.

Η

Για να αξιολογηθούν περαιτέρω οι διαφορές αυτές, επιλέξαμε τυχαία 1.000 σετ των 50 πρωτεϊνών με παρόμοια κεντρικότητα μέσο βαθμό με τις υπογραφές και έλαβε συντομότερη διανομές πορεία τους. Οι περισσότερες από τις υπογραφές του καρκίνου ήταν πιο κοντά βρίσκεται από το αναμενόμενο κατά τύχη, αλλά και κοντά στο θάνατο των κυττάρων και Μίτωση πλήρη σετ (εμπειρική

P

τιμές & lt?. 0.05 σημειώνονται με τελείες στο σχήμα 5

Α και Β

). Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, η εξέταση των GO σχολιασμούς στις άμεσες και ένα-hop γειτονιές των υπογραφών εντοπίζονται σημαντικές υπερ-εκπροσώπηση του Κύκλου κυττάρων ή Θάνατος όρους ή τα παιδιά τους σε όλες τις περιπτώσεις (FDR προσαρμοσμένο

P

τιμές & lt? 0.05) (GO όρος λεπτομέρειες δεν φαίνεται), η οποία ενισχύει την υπόθεση ότι τα προϊόντα γονιδίου υπογραφής είναι μοριακά και λειτουργικά συνδέονται με αυτές τις διαδικασίες.

στη συνέχεια, υπογραφές αποτυπώθηκαν ως κόμβους σε ένα δίκτυο στο οποίο το μήκος του ακμές είναι ανάλογη με τη μέση συντομότερη διαδρομή για τον κυτταρικό θάνατο και Μίτωση σετ (Σχήμα 5

C

,

αριστερά

). Σε αυτό το δίκτυο, οι περισσότερες υπογραφές βρέθηκαν κοντά σε αυτές τις κεντρικές διαδικασίες, σε σύγκριση με 100 τυχαία σύνολα με ισοδύναμο κεντρικότητα βαθμού (Σχήμα 5

C

,

δεξιά

). Distant υπογραφές αντιπροσωπεύονται μέτρια ενώσεις στα διαφορετικά μοριακά επίπεδα που εξετάστηκαν ανωτέρω, όπως οι προγνωστικοί υπογραφών για λέμφωμα Β-κυττάρου, καρκίνο του παχέος εντέρου και την απόκριση υποξίας. Οι παρατηρήσεις αυτές πρότειναν συσχέτιση μεταξύ των διαφόρων μοριακών επίπεδα. Έτσι, παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση για όλες τις υπογραφές των τιμών PCC συν-έκφρασης και interactome μικρότερη απόσταση διαδρομής (μέσος όρος

r

= -0.31 και

σ

= 0,16? Τεστ Mantel

P

value = 0,059), η οποία είναι συνεπής με λειτουργικές σχέσεις [42] – [45]. Κατά συνέπεια, τα υψηλότερα συν-έκφραση μεταξύ υπογραφές εν μέρει σχετίζεται με μικρότερες συντομότερα μονοπάτια μεταξύ τους στο δίκτυο interactome. Αυτές οι παρατηρήσεις υπογραμμίζουν τη σημασία της ενσωμάτωσης της μελέτης, η οποία αποκάλυψε προηγουμένως αγνώστων σχέσεις στις λίστες γονίδιο.

Το ανοσοποιητικό υπογραφή απάντηση βρίσκεται επίσης κοντά στο θάνατο των κυττάρων και σύνολα Μίτωση (δοκιμή MW

P

τιμές & lt? 0.001) (Σχήμα S1

Μια

). Κατά συνέπεια, η εξέταση του ποσοστού των GO σχολιασμούς στη γειτονιά ένα-hop αυτής της υπογραφής εντοπίστηκαν πάνω-αναπαραστάσεις των όρων που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και του θανάτου, ενώ οι άμεσες αλληλεπιδρούν έδειξαν μόνο υπερ-εκπροσώπηση των όρων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (Σχήμα S1

Β

). Έτσι, αν και τα γονιδιακά προϊόντα με προγνωστική αξία για ER-αρνητικό καρκίνο του μαστού δεν είναι άμεσα συνδεδεμένα με τις κοινές μεθόδους που προσδιορίζονται ανωτέρω, τα οποία σχετίζονται σημαντικά σε έναν δεύτερο όρο, καθώς και μεταγραφικά συν-εκφράζεται και συν-ρυθμιζόμενων με πολλές υπογραφές.

Η αξιολόγηση των ιδιοτήτων και των αλληλεπιδράσεων σε ανεξάρτητες ομάδες δεδομένων

Οι παρατηρήσεις που περιγράφηκαν παραπάνω αξιολογήθηκαν σε δύο ανεξάρτητα δημιουργούνται υπογραφές των όρων του καρκίνου. Μια πρόσφατη μελέτη περιέγραψε μια μετάσταση στους πνεύμονες υπογραφή του καρκίνου του μαστού χρησιμοποιώντας μια διαφορετική μεθοδολογική προσέγγιση [46]. Βρήκαμε ~ 70% (15/21) των γονιδίων σε αυτήν την υπογραφή να περιέχει E2F TRANSFAC μοτίβα και -60% (13/21) να είναι οι στόχοι του E2F1-AP2 ή /και ER. Επιπλέον, εντοπίστηκαν σημαντικές συσχετίσεις με οκτώ προγνωστική υπογραφές, επτά από αυτά του καρκίνου του μαστού (εμπειρική

P

τιμές & lt? 0.001) (τα αποτελέσματα των αναλύσεων της υπογραφής αναλύονται στον πίνακα S2). Η συσχέτιση με Μίτωση ήταν υψηλότερη από ό, τι αναμενόταν (εμπειρική

P

& lt? 0.001), ενώ η συσχέτιση με το κυτταρικό θάνατο ήταν μη σημαντική (εμπειρική

P

= 0,18). Τέλος, τα προϊόντα γονιδίου σε αυτή την υπογραφή έδειξε μικρότερο μέσο συντομότερα μονοπάτια από το αναμενόμενο με 21 από τα 28 υπογραφές, συμπεριλαμβανομένων κυτταρικό θάνατο, μίτωση και την υπογραφή μετάστασης πνεύμονα παρουσιάζονται προηγουμένως [31] (εμπειρική

P

αξιών & lt? 0,05).

Για να επιβεβαιωθεί περαιτέρω παρατηρήσεις μας, έχουμε επιλέξει μια διαφορετική νεοπλασματική πάθηση από την πρόσφατη βιβλιογραφία: μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με το cetuximab αναστολέας του EGFR (Erbitux®) [47]. Προηγούμενες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι μεταλλάξεις του EGFR που σχετίζονται με την απόκριση σε TKIs αλλά όχι στο cetuximab [48], [49]. Αξιολογήσαμε τις παρατηρήσεις μας με την εξέταση της κατανομής των γονιδίων σχολιασμούς στο βαθμό του αναλογίες κινδύνου (HR), η οποία μετρά την απόκριση σε θεραπεία με cetuximab με επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Στην ανάλυση αυτή, ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η ανοσολογική απόκριση προσδιορίστηκαν ως διεργασίες με τη μεγαλύτερη επίδραση στην απόκριση (Εικ. 6). Είναι σημαντικό ότι, το σύνολο των γονιδίων των οποίων η υψηλή έκφραση πιο έντονα συνδέουν απόκρισης ήταν για ένα φαινότυπο πληγή που μοιάζει με το οποίο είχε προηγουμένως αποδειχθεί ότι παρέχουν αξία πρόγνωση καρκίνου του μαστού, του πνεύμονα και γαστρικό καρκίνο [50]. Οι επόμενες σειρές συνδεδεμένων υψηλής έκφρασης ήταν για θεραπεία doxorubicin σε καρκίνο του στομάχου, πρόγνωση του καρκίνου του μαστού (70-γονίδιο) και την πρόγνωση των διαφορετικών τύπων καρκίνου δεν εξετάστηκε σε αυτή τη μελέτη (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και την πρόγνωση του πολλαπλού μυελώματος). Επιπλέον, η υψηλή έκφραση των E2F1, στόχων υποξία και MYC συσχετίστηκε επίσης με την απόκριση με παρόμοια δύναμη (Εικ. 6

A

). Συλλογικά, οι παρατηρήσεις αυτές εγκρίνουν τη βιολογική σύγκλιση των υπογραφών.

Μια

, αριστερό πάνελ, τα αποτελέσματα GSEA για το ισχυρότερο σχετίζονται φαινότυπο με γονίδια υψηλής έκφρασης πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία (log

2 ΥΕ & gt ? 0). Κεντρικό πίνακα, η ανάλυση της έκφρασης οικόπεδο της ακραίας έκφρασης του γονιδίου (

ereg

), η οποία είχε επίσης σημειωθεί στην αρχική δημοσίευση [47]. Δεξιό πίνακα, επιπλέον φαινοτυπική και GO όρος σύνολα με γονίδια υψηλής έκφρασης που σχετίζεται με ανταπόκριση στη θεραπεία σε FDR

Q

τιμές & lt? 1%.

Β

, αριστερό πάνελ, τα αποτελέσματα GSEA για το ισχυρότερο σχετίζονται φαινότυπο με γονίδια χαμηλής έκφρασης πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία (log

2 ΥΕ & lt? 0). Κεντρικό πίνακα, η ανάλυση της έκφρασης οικόπεδο της ακραίας έκφρασης του γονιδίου (

IL15

). Δεξιό πίνακα, επιπλέον φαινοτυπική και GO όρος σύνολα με γονίδια χαμηλής έκφρασης που σχετίζεται με ανταπόκριση στη θεραπεία σε FDR

Q

τιμές & lt? 1%.

C

, Ιστόγραμμα οικόπεδο μέσες τιμές έκφρασης των γονιδίων σχολιασμένη με την ανοσολογική αντίδραση ή Μίτωση όλη δειγμάτων στο σύνολο δεδομένων cetuximab. τιμές έκφρασης μέση σύνολο GO δείχνουν μια αρνητική συσχέτιση με διέταξε μεταστατικό δείγματα.

Η

Η ανάλυση του συνόλου δεδομένων cetuximab αποκάλυψε επίσης ένα συμπληρωματικό συμπεριφορά του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την ανοσολογική απάντηση σύμφωνη με την εκπροσώπηση του E2F1 μοτίβων φαίνεται από τα παραπάνω . Ασθενείς με υψηλή έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων-και χαμηλή έκφραση του ανοσοποιητικού γονιδίων απόκρισης που σχετίζονται ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (Εικ. 6

B

), ενώ δεν υπήρχαν ασθενείς με υψηλές τιμές έκφραση και των δύο διαδικασιών. Ως εκ τούτου, παρατηρήθηκε μια ισχυρή αντι-συσχέτιση μεταξύ γονιδίων σχολιασμένη με τον Συνήγορο του Πολίτη όρος ανοσολογική απάντηση και γονίδια σχολιασμένο με Μίτωση (

r

= -0,79) (Εικ. 6

C

). Η παρατήρηση αυτή οδηγεί να υποθέσουμε ότι αυτές οι διαδικασίες, διαδραματίζουν εξισορρόπηση ρόλους στην πρόγνωση και θεραπεία ανταπόκριση. Καλή ανταποκρίθηκαν στο cetuximab μπορεί να δείξει ισχυρή εξάρτηση από ένα «κύτταρο πολλαπλασιασμός-on» μοριακή πρόγραμμα, ενώ δεν ανταποκρίθηκαν θα μπορούσε να είναι ευαίσθητος στην ανοσοποιητικό θεραπεία βασίζεται στο σύστημα.

Συζήτηση

Παρά το χαμηλό βαθμό επικάλυψης με βάση την ταυτότητα του γονιδίου, προφανώς ανόμοιων υπογραφές καρκίνο συγκλίνουν σε συγκεκριμένες βιολογικές διαδικασίες. Σύγκλιση ορίζεται από σημαντικές μοριακές και λειτουργικές συσχετίσεις μεταξύ γονιδίων ή /και πρωτεΐνες: i /προέβλεψε μοτίβα υποστηρικτής? ii /πειραματικά εντοπίστηκαν θέσεις δέσμευσης του DNA? iii /κυτταρικό κύκλο περιοδικής προφίλ? iv /ER-μεσολάβηση μεταγραφική ρύθμιση?