Αφηρημένο

Ιστορικό

σχηματισμό Μετάσταση παραμένει μια αινιγματική διαδικασία και μία από τις κύριες ερωτήσεις που τέθηκαν πρόσφατα είναι αν μεταστάσεις είναι σε θέση να παράγουν περαιτέρω μεταστάσεις. έχουν διαφορετικά μοντέλα έχουν προταθεί για να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα? Ωστόσο, η κλινική σημασία τους παραμένει ασαφής. Ως εκ τούτου, ένα υπολογιστικό μοντέλο αναπτύχθηκε που επιτρέπει τη σύγκριση των διαφορετικών μοντέλων ποσοτικά με τα κλινικά δεδομένα και ότι προβλέπει επιπλέον την έκβαση των θεραπευτικών παρεμβάσεων.

Μέθοδοι

Το υπολογιστικό μοντέλο βασίζεται σε διακριτά γεγονότα προσέγγιση προσομοίωσης . Βάσει μιας υπόθεσης από μη επεξεργασμένο ασθενή με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και πολλαπλές μεταστάσεις της στο ήπαρ, εκτιμήθηκε αν μεταστάσεις είναι σε θέση να μεταστάσεις και ιδίως εάν αργά διαδοθούν καρκινικά κύτταρα είναι ακόμη ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις. Επιπλέον, η εκτομή του πρωτογενούς όγκου προσομοιώθηκε. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης συγκρίθηκαν με τα κλινικά δεδομένα.

Αποτελέσματα

Η προσομοίωση αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι ο αριθμός των μεταστάσεων ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των σεναρίων, όπου μεταστάσεις μεταστάσεις και σενάρια όπου δεν το κάνουν. Αντίθετα, η συνολική μάζα του όγκου είναι σχεδόν ανεπηρέαστη από τους δύο διαφορετικούς τρόπους σχηματισμού μετάστασης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι ο σχηματισμός μετάστασης είναι ένα πρώιμο συμβάν και ότι οι καθυστερημένες διαδίδονται καρκινικά κύτταρα είναι ακόμη σε θέση να σχηματίζουν μεταστάσεις. Προσομοιώσεις επιτρέπουν επίσης την εκτίμηση πως η εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου καθυστερεί τον θάνατο του ασθενούς.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης δείχνουν ότι για τη συγκεκριμένη περίπτωση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος αργά μεταστάσεις, δηλαδή, μεταστάσεις από μεταστάσεις , είναι άνευ σημασίας από την άποψη της συνολικής μάζας του όγκου. Ως εκ τούτου μεταστάσεις σπέρνεται από μεταστάσεις είναι κλινικά άνευ σημασίας στο σύστημα μας μοντέλο. Μόνο τα πρώτα μεταστάσεις σπέρνονται από τον πρωτογενή όγκο συμβάλλουν σημαντικά στην επιβάρυνση του όγκου και έτσι να προκαλέσει το θάνατο του ασθενούς

Παράθεση:. Bethge Α, Schumacher U, Wree Α, Wedemann G (2012) Οι μεταστάσεις από μεταστάσεις Οι κλινικές σχετικές ; Υπολογιστών Μοντελοποίηση του Καρκίνου Απλώστε σε μια υπόθεση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. PLoS ONE 7 (4): e35689. doi: 10.1371 /journal.pone.0035689

Συντάκτης: Vladimir Brusic, Dana-Farber Cancer Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 20η Οκτωβρίου του 2011? Αποδεκτές: 22 Μαρ του 2012? Δημοσιεύθηκε: 23, Απριλίου 2012

Copyright: © 2012 Bethge et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Ινστιτούτο Εφαρμοσμένης Πληροφορικής, Πανεπιστήμιο Εφαρμοσμένων Επιστημών Στράλσουντ. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

οι μεταστάσεις είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο [1]. Ως συνέπεια ο έλεγχος του σχηματισμού μεταστάσεων έχει γίνει ένας από τους βασικούς στόχους στη θεραπεία του καρκίνου. Για την αντιμετώπιση του σχηματισμού μεταστάσεων, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τις διαδικασίες που διέπουν τη μεταστατική εξέλιξη. Εκτεταμένη έρευνα είχε γίνει σε αυτόν τον τομέα κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Παρά τις ουσιαστικές γνώσεις που απέκτησα (π.χ. [2] – [6]) πολλά κρίσιμα ζητήματα είναι ακόμα ανοιχτά, μερικά από τα οποία επισημαίνονται σε διάφορα σχόλια [7] – [12]

Δύο μεγάλα μοντέλα μεταστατική εξέλιξη. έχουν αναπτυχθεί: η γραμμική και η παράλληλη μοντέλο εξέλιξης. Στο γραμμικό μοντέλο εξέλιξης υποτίθεται ότι ο κύριος όγκος υφίσταται αρκετούς γύρους των γενετικών αλλαγών και ανταγωνιστική επιλογή πριν άκρως κακοήθη κύτταρα είναι σε θέση να διαδώσουν και μεταστάσεις σπόρων σε απομακρυσμένα όργανα. Δεδομένου ότι αυτά τα κύτταρα είναι ήδη εξαιρετικά κακοήθη, τα νεοσύστατα μεταστάσεις είναι επίσης πιθανόν σε θέση να αναπαράγονται περαιτέρω νέων μεταστάσεων [13]. Η παράλληλη εξέλιξη τοποθετεί τη διάδοση των καρκινικών κυττάρων νωρίς στην ανάπτυξη του πρωτογενούς όγκου, όταν τα κύτταρα δεν έχουν αποκτήσει πλήρη κακοήθους δυναμικού. Κατά τη διάρκεια έκφυση σε μακροσκοπική ανιχνεύσιμη μετάσταση μπορούν να προσαρμοστούν στις απομακρυσμένες θέσεις, το οποίο οδηγεί σε γενετική διαφορά μεταξύ πρωτογενή κύτταρα όγκου και κύτταρα εντός μεταστάσεις. Είναι ακόμη υποτεθεί ότι τα σήματα από τον πρωτογενή όγκο θα μπορούσε να προωθήσει την ανάπτυξη από την μεταστατική θέση. Αργά διαδίδονται καρκινικά κύτταρα μπορεί να είναι λιγότερο ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις ή όχι θα μπορούσε μάλιστα να είναι χρήσιμη για τον θάνατο του ασθενούς [13]

Αν και διαφέρουν ακόμη και θεμελιώδεις πτυχές του σχηματισμού μεταστάσεων, τα δύο αυτά μοντέλα εγείρουν τέσσερα θεμελιώδη ερωτήματα.: 1) Όταν κάνει τη διάδοση των κακοηθών κυττάρων από τα κύρια ξεκινά όγκου; 2) Οι μεταστάσεις σε θέση να κάνουν μετάσταση; 3) Είναι αργά διαδίδονται καρκινικά κύτταρα ικανά να σχηματίζουν μεταστάσεις; 4) Υποστηρίζει η πρωτοπαθούς όγκου της έκφυσης των μεταστάσεων μέσω σημάτων;

Για να απαντήσει σε αυτές τις τέσσερις ερωτήσεις, μαθηματικά μοντέλα είναι εξαιρετικά ευέλικτα εργαλεία με αυτό τον τρόπο, όπως τις προβλέψεις τους μπορούν να εξεταστούν και να επαληθεύονται ποσοτικά. έχουν αναπτύξει μια μεγάλη ποικιλία από μαθηματικά μοντέλα, που κυμαίνονται από πολύ λεπτόκοκκη αυτοί που θεωρούν πολύ λεπτομερείς βιολογικές και μοριακή ή ακόμη και γενετικά χαρακτηριστικά των μεμονωμένων κυττάρων του όγκου [14] για την πιο περιγραφικό μοντέλα που επικεντρώνονται στην όλη διαδικασία, όπως τον αριθμό των κυττάρων , το μέγεθος ή τον αριθμό των μεταστάσεων [15] – [17]. Όλα αυτά μέχρι στιγμής δημοσιευθεί μοντέλα περιγράφουν μόνο μια συγκεκριμένη πτυχή της κακοήθους εξέλιξης, e. σολ. για να μοντελοποιηθεί η μη επεξεργασμένο πορεία [15], για να εκτιμηθεί ο χρόνος επιβίωσης [16], για να προβλέψει φαρμακοκινητική του φαρμάκου [18], [19] ή για την εκτίμηση της αποτελεσματικής δόσης ακτινοβολίας [20].

Συνεπώς, θέλαμε να δημιουργήσει ένα μοντέλο υπολογιστή που είναι σε θέση να περιγράψει το σύνολο των πτυχών του μεταστατικού καταρράκτη. Μας επιτρέπει να διαμορφώσει διαφορετικά χαρακτηριστικά μεταστατικό, όπως είναι η ικανότητα των μεταστάσεων σε μετάσταση ή μια παραλλαγή της αφετηρία της μετάστασης. Μπορεί να προσομοιώσει επιπλέον τις επιπτώσεις των πιθανών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Το μοντέλο του υπολογιστή είναι επεκτάσιμη, ώστε να συμπεριληφθούν νέες μορφές θεραπειών.

Με βάση μια υπόθεση από μια χωρίς θεραπεία ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) και πολλαπλές μεταστάσεις στο ήπαρ ερευνούμε δύο θεμελιώδη ερωτήματα, δηλαδή αν μεταστάσεις μεταστάσεις, γενικά, και, δεύτερον, αν διαδοθούν τα τέλη των καρκινικών κυττάρων είναι ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτά τα τέλη μεταστάσεις είναι τουλάχιστον σε αυτή μία περίπτωση HCC κλινικά μη σχετική, εάν ο ασθενής έχει αφεθεί χωρίς θεραπεία.

Μέθοδοι

Μαθηματική Περιγραφή

Η υπολογιστικό μοντέλο βασίζεται στο μαθηματικό μοντέλο με Iwata et al. [15]. Εδώ, η παράμετρος x περιγράφει το μέγεθος του όγκου και ο αριθμός των κυττάρων στον όγκο. Ο πρωτογενής όγκος αρχίζει ως μια ενιαία κακόηθες κύτταρο κατά τη στιγμή t = 0 και αυξήσεις με το ποσοστό

g (x)

. Διαφορετικές λειτουργίες ανάπτυξης μπορεί να εφαρμοστεί για

g (x)

, e. σολ. γραμμική, εκθετική, δυναμικός νόμος ή Gompertzian ανάπτυξης. Στο έργο αυτό ο Gompertzian ανάπτυξη χρησιμοποιήθηκε δεδομένου ότι οι περισσότεροι όγκοι εμφανίζουν αυτή τη συμπεριφορά και να ταιριάζει με τα κλινικά δεδομένα σε αυτή την περίπτωση.

Ο αριθμός των κυττάρων στον όγκο σε χρόνο

t

δίνεται από η λειτουργία

x (t)

, που είναι η λύση του: (1) επίλυση εξίσωσης 1 με την Gompertzian ρυθμό ανάπτυξης για το

g (x)

, ο αριθμός των κυττάρων στο χρόνο

t

δίνεται από την ακόλουθη συνάρτηση, (2), όπου em

β

είναι το μέγεθος του όγκου στο κορεσμένο επίπεδο της και

μια

είναι το σταθερό ρυθμό ανάπτυξης.

Ο κύριος όγκος εξαπλώνεται μεταστάσεις με το ποσοστό αποικισμού

β (x)

. Γι ‘αυτό το ποσοστό Iwata et al. ανέλαβε την παρακάτω φόρμα: (3) όπου

m

είναι ο αποικισμός σταθερή και

α

είναι η φράκταλ διάσταση η οποία περιγράφει πόσο καλά ο όγκος τροφοδοτείται με αίμα. Το ποσοστό αποικισμού περιλαμβάνει μόνο εκείνα τα κύτταρα που επιβιώνουν ενδαγγείωση, την κυκλοφορία του αίματος και εξαγγείωση και είναι σε θέση να ίδρυσης νέων μεταστάσεων.

Θεωρείται δεδομένο ότι η ανάπτυξη μεταστάσεων με τον ίδιο ρυθμό

g (x)

ως πρωτοπαθή όγκο και είναι επίσης σε θέση να εξαπλωθεί μεταστάσεις με το ποσοστό

β (x)

.

μοντέλο του υπολογιστή

το υπολογιστικό μοντέλο περιγράφει τη συμπεριφορά των κακοήθων κυττάρων στο μεταστατική εξέλιξη όπως παρουσιάστηκε λεπτομερώς προηγουμένως [21].

Το μοντέλο υπολογιστή έχει αναπτυχθεί ως ένα κιτ κτίριο. Παρέχει διάφορα δομικά στοιχεία, από τα οποία μπορούν να συναρμολογηθούν διαφορετικές ρυθμίσεις της προσομοίωσης. Τα δύο πιο σημαντικά δομικά στοιχεία είναι διαμερίσματα και τα γεγονότα. Διαμερίσματα που περιγράφουν όλα τα όργανα που μπορεί να περιέχει κακοήθη κύτταρα, όπως τον πρωτογενή όγκο, των αιμοφόρων αγγείων ή του συνδετικού ιστού του απομακρυσμένα όργανα που φιλοξενούν μεταστάσεις. Τα διαμερίσματα μπορούν να διαμορφωθούν είτε συνεχείς ή διακριτές (Εικ. 1). Σε μία συνεχή διαμέρισμα όλες οι εσωτερικές διαδικασίες που περιγράφονται από μαθηματικές συναρτήσεις. Η ανάπτυξη του πρωτογενούς όγκου ή μετάσταση αντιπροσωπεύεται από μια συνάρτηση ανάπτυξη, ενώ η εξάπλωση των μεταστάσεων αντιπροσωπεύεται από ένα ρυθμό αποικισμού. Η παράμετρος για τη λειτουργία ανάπτυξης και αποικισμός μπορεί να προσαρμοστεί για κάθε συνεχή διαμέρισμα. Ακόμη και διαφορετικές λειτουργίες της ανάπτυξης και του εποικισμού μπορεί να εφαρμοστεί για διαφορετικούς συνεχή διαμερίσματα σε αυτό το setup προσομοίωση.

Διαμερίσματα περιγράφουν όλα τα μέρη που μπορεί να περιέχει κακοήθη κύτταρα, όπως πρωτοπαθή όγκο, ροή αίματος ή μεταστάσεις και μπορεί να διαμορφωθεί σε δύο διαφορετικές τρόπους: Σε συνεχή διαμερίσματα (A) όλες οι εσωτερικές διαδικασίες που αντιπροσωπεύεται από μαθηματικές συναρτήσεις. Η ανάπτυξη του συστήματος μοντελοποιείται μέσω μίας συνάρτησης ανάπτυξη και την εξάπλωση των μεταστάσεων μέσω μιας συνάρτησης ρυθμό. Σε μια διακριτή διαμέρισμα (Β), όλες οι εσωτερικές διεργασίες μοντελοποιείται με τη βοήθεια των γεγονότων. Περιγράφουν τι συμβαίνει σε ένα μόνο κύτταρο σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή εντός του διαμερίσματος. Εκδηλώσεις μπορεί να είναι π.χ. κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση, ενδαγγείωση ή η δημιουργία μιας νέας μετάστασης και να παρουσιαστούν με έναν αποδίδεται πιθανότητα στο διαμέρισμα. Τα Διακριτά διαμερισμάτων που χρησιμοποιούνται για την προσομοίωση ενός διαμερίσματος σε λεπτομέρεια. Συνεχείς διαμερισμάτων που χρησιμοποιούνται για την προσομοίωση μεγαλύτερα συστήματα όπως του πρωτογενούς όγκου ή μεταστάσεων.

Η

Σε ένα διακριτό διαμέρισμα όλες οι εσωτερικές διαδικασίες μοντελοποιείται με τη βοήθεια των λεγόμενων γεγονότων. Ένα συμβάν περιγράφει τι συμβαίνει σε ένα μόνο κύτταρο σε ένα διαμέρισμα σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Εκδηλώσεις μπορεί να είναι κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση, ενδαγγείωση ή τη δημιουργία μιας νέας μετάστασης (συμπεριλαμβανομένων εξαγγείωση). Μια διακριτική θήκη μπορεί να γίνει κατανοητή ως έναν κάδο, όπου τα κύτταρα μπορούν να τεθούν και να διαγραφεί από το. Η αύξηση ή η μείωση του διαμερίσματος διαμορφώνεται με την προσομοίωση κάθε κυτταρική διαίρεση, απόπτωση, ενδαγγείωση και εξαγγείωση του κάθε κυττάρου στο διαμέρισμα. Εκδηλώσεις υποβάλλονται σε επεξεργασία με σκοπό την στιγμή κατά την οποία συμβαίνουν. Μετά την επεξεργασία ένα συμβάν ένα νέο συμβάν δημιουργείται η οποία ορίζει τι συμβαίνει δίπλα στο κελί στο διαμέρισμα. Κάθε διακριτό διαμέρισμα διαθέτει ένα σύνολο πιθανών γεγονότων που μπορεί να συμβεί σε αυτό το συγκεκριμένο διαμέρισμα και κάθε είδους εκδήλωση σε αυτό το σύνολο έχει μια πιθανότητα με την οποία συμβαίνει. Με αυτόν τον τρόπο ένα διακριτό διαμέρισμα μπορεί να παραμετροποιηθεί για να περιγράψει διαφορετικές ρυθμίσεις, όπως και τον πρωτογενή όγκο, ροή του αίματος ή ιστούς όπου θα αναπτύξει μεταστάσεις.

Διακριτές διαμερισμάτων που χρησιμοποιούνται για την προσομοίωση ενός διαμερίσματος σε λεπτομέρεια. Δεδομένου ότι αυτή η λεπτομερής προσομοίωση είναι πολύ χρονοβόρα, μεγαλύτερα διαμερίσματα όπως και του πρωτογενούς όγκου ή μεταστάσεων αντιπροσωπεύονται από τη συνεχή διαμερίσματα.

Αυτή η δομή κιτ κτίριο του μοντέλου του υπολογιστή επιτρέπει την προσομοίωση ενός μεγαλύτερου αριθμού παραγόντων, όπως είναι δυνατό με το αναλυτικό μοντέλο Iwata et.al. Επιτρέπει την αλλαγή της μεταστατικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια της πορείας του χρόνου, η προσομοίωση της εκτομή του πρωτογενούς όγκου και την ανάθεση των διαφορετικών ρυθμών ανάπτυξης για την πρωτοβάθμια όγκου και των μεταστάσεων.

Η ακόλουθη διαμόρφωση των διαμερισμάτων και τα γεγονότα που χρησιμοποιούνται (βλέπε επίσης Εικ. 2):

Η ανάπτυξη του πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων μοντελοποιούνται μέσω της μαθηματικής συνάρτησης

x (t)

(βλέπε eq 2).. Η ροή του αίματος διαμορφώνεται μέσω γεγονότα. Οι εκδηλώσεις ενδαγγείωση δημιουργήθηκε σύμφωνα με το ποσοστό αποικισμού

β (x)

(βλ eq. 3). Εκτελώντας την εκδήλωση ενδαγγείωση, ένα κύτταρο προστίθεται στο ρεύμα του αίματος και ένα νέο συμβάν που περιγράφει τι συμβαίνει δίπλα σε αυτό το κύτταρο δημιουργείται. Στην προσομοίωση σεναρίων εξετάζεται κατά πόσο οι μεταστάσεις είναι σε θέση να μεταστάσεις (διακεκομμένη γραμμή) και κατά πόσον ιδιαίτερα αργά διαδίδονται καρκινικά κύτταρα είναι ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις.

Η

Πρωτοβάθμια όγκου και των μεταστάσεων μοντελοποιούνται ως συνεχής διαμερίσματα, το αύξηση τόσο πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων που περιγράφεται από τον eq. 2. Η εξάπλωση των μεταστάσεων του πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων περιγράφεται από τη συνάρτηση αποικισμού δίνεται στην Εξ. 3. Σε σενάρια όπου οι μεταστάσεις δεν είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση, ένα ποσοστό αποικισμού της μηδενικής εφαρμόζεται για τις μεταστάσεις. Στα σενάρια όπου η ικανότητα της καθυστερημένης διαδίδονται κύτταρα να σχηματίζουν ένα μετάσταση δοκιμάζεται, ο ρυθμός αποικισμού των αντίστοιχων όγκων έχει οριστεί στο μηδέν αμέσως μόλις φτάσουν ένα προκαθορισμένο μέγεθος. Η εκτομή του πρωτογενούς όγκου προσομοιώνεται με ρύθμιση του ρυθμού ανάπτυξης και του ρυθμού αποικισμό στο μηδέν κατά την ημέρα της εκτομής.

Το ρεύμα του αίματος μοντελοποιείται ως ένα διακριτό διαμέρισμα. Τα γεγονότα ενδαγγείωση δημιουργήθηκε σύμφωνα με το ποσοστό αποικισμού που ορίζεται στο eq. 3. Επεξεργασία μια εκδήλωση ενδαγγείωση ο αριθμός των κυττάρων στην κυκλοφορία του αίματος αυξάνεται κατά ένα και ένα νέο συμβάν δημιουργείται, η οποία περιγράφει τη συμπεριφορά του νέου κυττάρου εντός της κυκλοφορίας του αίματος. Δεδομένου ότι ο ρυθμός αποικισμού που χρησιμοποιείται περιλαμβάνει μόνο εκείνα τα κακοήθη κύτταρα που επιβιώνουν στο ρεύμα του αίματος και βρήκαν νέες μεταστάσεις, το σύνολο των πιθανών γεγονότων για το διαμέρισμα ροή του αίματος περιλαμβάνει μόνο την εκδήλωση εξαγγείωση. Κάθε κύτταρο όγκου που επιβιώνουν στο ρεύμα του αίματος extravasates ανεξάρτητα μέσα στον ιστό. Τα περισσότερα κύτταρα παραμένουν στο αίμα για περίπου 60 λεπτά, αλλά οι αποκλίσεις από περίπου +/- 20 λεπτά είναι δυνατή. Ως συνέπεια, τα κύτταρα δεν αφήνουν απαραιτήτως την κυκλοφορία του αίματος με την ίδια σειρά που τέθηκε. Ο χρόνος κατοικία κάθε κύτταρο παραμένει στην κυκλοφορία του αίματος υπολογίζεται μετά από κατανομή Gauss. Οι τιμές για τη μέση (60 λεπτά) και την τυπική απόκλιση (20 λεπτά) προσδιορίστηκαν πειραματικά. Παρόμοια φορές δημοσιεύθηκαν από Meng et.al. [22]. Υπολόγισαν ένα χρόνο ημίσειας ζωής για κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων του 1 ή 2,4 ώρες, αντίστοιχα.

Κάθε σενάριο προσομοίωσης ήταν 100 φορές. Μετά την ολοκλήρωση όλων των προσομοιώσεων ενός σεναρίου η μέση τιμή και την τυπική απόκλιση υπολογίστηκαν. Για να υπολογιστεί η συνολική μάζα του όγκου του πρωτοπαθούς όγκου και όλα μεταστάσεις μια κυτταρική μάζα 10

-12 kg [13], [17], [20] θεωρήθηκε.

Έχει προγραμματιστεί να γίνει η δημόσια διαθέσιμο λογισμικό σε μια επερχόμενη δημοσίευση.

κλινικά δεδομένα

Το μοντέλο προσομοίωσης συγκρίθηκε με κλινικά δεδομένα από μια περίπτωση ασθενούς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [15]. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ έχουν κακή πρόγνωση επιβίωσης. Η συνολική μέση επιβίωση μετά τη διάγνωση είναι 10 [23] έως 11 [24] μηνών, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή ένα συκώτι transplantat έχουν την καλύτερη πρόγνωση με διάμεση επιβίωση μεταξύ 21,6 [25] και 52 [24] μηνών, ενώ χωρίς θεραπεία οι ασθενείς έχουν μια μέση επιβίωση περίπου 2 μηνών [23], [25]. Ανάλογα με το στάδιο του όγκου κατά τη στιγμή της διάγνωσης, μεγαλύτερη επιβίωση είναι επίσης δυνατή. Ειδικότερα, οι ασθενείς Okuda Στάδιο έχω μια διάμεση επιβίωση 8,3 μήνες, ωστόσο, επίσης χρόνους επιβίωσης μέχρι 42 μήνες παρατηρήθηκαν καθώς και [25].

Ο ασθενής που χρησιμοποιείται για τη μοντελοποίηση της εξέλιξης του καρκίνου του διαγνώστηκε ενώ ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Η πρωτογενής όγκος είχε μέγεθος των 1,55 × 10

9 κύτταρα κατά το χρόνο της διάγνωσης και δεν μεταστάσεις ήταν ανιχνεύσιμα. Αργότερα κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου αρκετές μεταστάσεις ανιχνεύθηκαν στο ήπαρ. Η χημειοθεραπεία άρχισε 639 ημέρες μετά την πρώτη διάγνωση. Κατά τη διάρκεια του χρόνου μέχρι τη χημειοθεραπεία άρχισε διάφορες αξονικές τομογραφίες πραγματοποιήθηκαν. Οι σαρώσεις έγιναν κατά τις ημέρες 0 (ημέρα του πρώτου διάγνωση), 50, 89, 432, 559 και 632. Η πρόοδος των μεταστάσεων μπορεί να παρακολουθείται κατά τα τελευταία τρία CT εικόνες. Ο αριθμός των μεταστάσεων ανιχνεύονται σε αυτές τις εικόνες CT ήταν 10 ημέρες σε 432, 28 κατά την ημέρα 559 και 48 κατά την ημέρα 632, αντίστοιχα.

Με τη βοήθεια του μαθηματικού μοντέλου Iwata et al. Υπολογίζεται η μέρα της έναρξης του όγκου να είναι 678 ημέρες πριν από την πρώτη διάγνωση (Εικ. 3).

Η χρονική γραμμή απεικονίζει την πρόοδο της ανάπτυξης του καρκίνου και τις αξονικές τομογραφίες που λαμβάνονται για την ανίχνευση μεταστάσεων. Οι άνω ημερομηνίες φορά προσδιορίστηκαν σε σχέση με την διάγνωση. Στη δεύτερη γραμμή του χρόνου οι ημερομηνίες προσαρμόστηκαν σε σχέση με την εκτιμώμενη προέλευση του πρωτογενούς όγκου.

Η

Οι τιμές των τεσσάρων παραμέτρων του μαθηματικού μοντέλου προσδιορίστηκαν με υπαγωγή των μαθηματικών καμπυλών στην κλινικά δεδομένα . Οι τιμές ήταν:

α = 0,00286 ημέρες

-1

,

b = 7.3 * 10

10

,

m = 5.3 * 10

-8 ( ημέρα κυττάρων)

-1

και

α = 0,663

[15]. Οι ίδιες τιμές χρησιμοποιήθηκαν στο μοντέλο του υπολογιστή και τις προσομοιώσεις.

Προσομοίωση Σενάρια

Έξι διαφορετικά σενάρια εξετάστηκαν στις προσομοιώσεις (Πίνακας 1). Στα τέσσερα σενάρια Α-Δ, οι οποίες συζητούνται πρώτα, την ικανότητα να σχηματίζει μεταστάσεις ερευνήθηκε (Εικ. 4). Στο σενάριο Μια τόσο ο κύριος του όγκου και των μεταστάσεων είναι σε θέση να τους σπόρους μεταστάσεις. Στο σενάριο Β μόνο ο κύριος όγκος είναι σε θέση να τους σπόρους μεταστάσεις. Στο σενάριο C, και πάλι, ο πρωτογενής όγκος και οι μεταστάσεις είναι αμφότερα σε θέση να μεταστάσεις. Ωστόσο, αργά διαδίδονται τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να σχηματίζουν μεταστάσεις, καθώς και. Στο σενάριο D τέλη διαδίδονται καρκινικά κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να σχηματίζουν μεταστάσεις, καθώς, ενώ σε αντίθεση με το σενάριο C μόνο ο κύριος όγκος είναι σε θέση να μεταστάσεις.

Στο σενάριο Μια τόσο πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων είναι σε θέση να εξαπλωθεί μεταστάσεις . Στο σενάριο Β μόνο ο πρωτογενής όγκος είναι σε θέση να εξαπλωθεί νέων μεταστάσεων. Στο σενάριο Γ και Δ εξετάζεται κατά πόσον καρκινικά κύτταρα που διαδίδονται αργά κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του όγκου χάνουν την ικανότητα να σχηματίζουν μεταστάσεις. Σενάριο Γ σε περίπτωση που μεταστάσεις μεταστάσεις και το σενάριο D σε περίπτωση που μεταστάσεις δεν μεταστάσεις. Το μέγεθος του όγκου χρησιμοποιείται ως σημείο αναφοράς για την εκτίμηση της ανάπτυξης του όγκου και ως εκ τούτου ο όρος «αργά» διαδίδονται κυττάρου όγκου. Τρεις μεγέθη επιλέγονται σε σχέση με το μέγιστο μέγεθος του όγκου του παρουσιαζόμενου περίπτωση ενός HCC: 10

8, 10

9 και 10

10 κύτταρα. Τα κύτταρα που διαδίδονται στο αίμα από τον πρωτογενή όγκο (SCN. Γ και Δ) και από μεταστάσεις (SCN. C) μετά έφτασαν ένα μέγεθος 10

8, 10

9 ή 10

10 στοιχεία , αντίστοιχα, δεν είναι πλέον σε θέση να σχηματίσουν μια μετάσταση.

η

στα σενάρια C και D το μέγεθος του όγκου χρησιμοποιήθηκε ως σημείο αναφοράς για το στάδιο της ανάπτυξης του πρωτογενούς όγκου και μεταστάσεις και επομένως για τον ορισμό της καθυστερημένης εξαπλωμένη κύτταρο όγκου. Τρία διαφορετικά μεγέθη επελέγησαν σε σχέση με το μέγιστο μέγεθος του παρουσιάζονται περίπτωση HCC (7,3 * 10

10 κύτταρα). Οι τιμές που έχουν επιλεγεί είναι 10

8, 10

9 και 10

10 κύτταρα (Εικ. 4, πίνακες Γ και Δ). Όλα τα κύτταρα που είχαν διαδοθεί από όγκους μετά έφτασαν στο αντίστοιχο μέγεθος δεν ήταν πλέον σε θέση να δημιουργήσει νέες μεταστάσεις και τελικά πέθανε στην κυκλοφορία του αίματος. Ως εκ τούτου, αυτά τα κύτταρα δεν είχαν καμία επίδραση στην περαιτέρω πορεία του προσομοιωμένου συστήματος. Για την εξοικονόμηση χρόνου προσομοίωσης, θεωρήθηκαν μόνο εκείνα τα κύτταρα που επιβίωσαν στην κυκλοφορία του αίματος και σχημάτισε ένα μετάσταση. Ως εκ τούτου, η διαδικασία της ενδαγγείωση και την απόπτωση των καθυστερήσεων διαδίδονται κυττάρων συμπυκνώνεται με ρύθμιση του ρυθμού αποικισμού στο μηδέν αφού οι όγκοι έφθασαν το κρίσιμο μέγεθος του 10

8, 10

9 και 10

10 κύτταρα, αντιστοίχως. Είναι εξαιρετικά απίθανο ότι στην πραγματικότητα το ποσοστό αποικισμού θα πέσει απότομα από την πραγματική του αξία μέχρι το μηδέν, δεδομένου ότι βρίσκεται σε αυτά τα σενάρια. Για τις γνώσεις μας, δεν υπάρχουν διαθέσιμα πειραματικά ή κλινικά δεδομένα που περιγράφουν την πτώση του ρυθμού διάδοσης. Ως εκ τούτου, οι δύο ακραίες περιπτώσεις (όχι πτώση:. SCN Α και Β, στιγμιαία πτώση:. SCN Γ και Δ). Επιλέχτηκαν για να συγκρίνουν τα αποτελέσματα και των δύο ακραίες περιπτώσεις

Στην σενάρια Α

R και Β

R μια πιθανή θεραπεία, η εκτομή του πρωτογενούς όγκου, προσομοιώθηκε. Στο σενάριο Α

R πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων ήταν σε θέση να κάνουν μετάσταση, ενώ στο σενάριο Β

R μόνο ο πρωτογενής όγκος εξαπλώνεται μεταστάσεις. Και για τις δύο σενάρια δύο διαφορετικά χρονικά σημεία επιλέχθηκαν για την εκτομή. Το πρώτο χρονικό σημείο ήταν δύο ημέρες μετά την πρώτη διάγνωση, την ημέρα 680. Για να αναλύσουμε τον τρόπο θα έχουν αναπτύξει η μοίρα του ασθενούς αν το καρκίνωμα είχε διαγνωστεί νωρίτερα, το δεύτερο σημείο φορά ρυθμίστηκε περίπου δύο μήνες πριν από την πρώτη διάγνωση, σε ημέρα 620. σε αυτήν την ημέρα ο πρωτογενής όγκος είχε μέγεθος 1044 * 10

9 κύτταρα (~ 1 g), το οποίο είναι περίπου το ελάχιστο μέγεθος για κλινική ανίχνευση ενός πρωτογενούς όγκου.

Ως μια κατά προσέγγιση σημείο αναφοράς για τη σύγκριση των διαφόρων σεναρίων σε σχέση με τη συνάφεια για τον ασθενή, χρησιμοποιήθηκε η συνολική μάζα του όγκου του πρωτογενούς όγκου και όλες τις μεταστάσεις. Για να υπάρχουν HCC διαφορετικά συστήματα σταδιοποίησης, για να προβλέψουμε την πρόγνωση των ασθενών [26]. Αυτά τα συστήματα στάσης περιλαμβάνουν διάφορους παράγοντες, όπως το μέγεθος του όγκου, η παρουσία των μεταστάσεων, της ηπατικής λειτουργίας ή τη γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Δεδομένου ότι οι προσομοιώσεις σε υπολογιστή δεν περιλαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργία του ήπατος και την γενική υγεία του ασθενούς και, επιπλέον, τα συστήματα στάσης είναι πολύ ασαφείς σχετικά με το μέγεθος του όγκου και τον αριθμό των μεταστάσεων σε τελικού σταδίου HCC, η συνολική μάζα του όγκου χρησιμοποιήθηκε ως τιμή αναφοράς για την πρόβλεψη του χρόνου επιβίωσης του ασθενή. Η τιμή του 1 kg χρησιμεύει ως σημείο αναφοράς για το σύνολο της μάζας του όγκου [27]. Σε αυτό το κατά προσέγγιση μέγεθος ο καρκίνος οδηγεί συνήθως σε ανεπάρκεια οργάνων ή περισσότερες συστηματικές διαδικασίες που προκαλούν το θάνατο του ασθενούς [13]. Αυτή η τιμή του 1 kg αναφέρεται σε όγκους που εξαπλώνονται επίσης μεταστάσεων σε άλλα όργανα εκτός του πρωτογενούς όγκου. Στην παρουσιάζονται περίπτωση HCC οι μεταστάσεις παραμένουν μόνο στο ήπαρ, πράγμα που σημαίνει ότι η θανατηφόρος μάζα του όγκου μπορεί να είναι μικρότερο του 1 kg. Αλλά δεδομένου ότι η ακριβής αξία δεν είναι γνωστή για HCC, η τιμή του 1 kg ορίστηκε να συγκρίνουν τα διαφορετικά σενάρια, ενώ τελικά μικρότερο ή μεγαλύτερο φορτίο όγκου θα μπορούσε να προκαλέσει το θάνατο του ασθενούς, καθώς και.

Αποτελέσματα

τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα αυτής της υπόθεσης δεν επαρκούν για να προσδιοριστεί εάν μεταστάσεις είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση ή όχι

Όπως περιγράφεται στο τμήμα εισαγωγής παραμένει ασαφές, εάν μεταστάσεις είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση ή όχι. Για να απαντήσουμε στο ερώτημα αυτό, τα σενάρια Α και Β προσομοιώθηκαν στο μοντέλο του υπολογιστή. Οι γραφικές παραστάσεις Α και Β στο Σχ. 4 δείχνουν ο συνολικός αριθμός των μεταστάσεων εξαρτάται από το μέγεθος των δύο σενάρια, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τυπικές αποκλίσεις για τα δύο σενάρια που φαίνεται στο Σχ. S1 και S2. Το μέγεθος των μεταστάσεων αντιπροσωπεύεται από τον αριθμό των κυττάρων. Το γράφημα δείχνει τον αριθμό των μεταστάσεων του μέγεθος ίσο ή μεγαλύτερο με την επιλεγμένη τιμή για το X-άξονες. Οι σωρευτικές ιστογράμματα υπολογίστηκαν για τις τρεις ημέρες κατά τις οποίες οι αξονικές τομογραφίες εντόπισε τις μεταστάσεις. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης και των δύο σενάρια παρουσιάζουν καμία διαφορά στο εύρος των κλινικών δεδομένων. Μόνο αργά στην πορεία του χρόνου και για τις πολύ μικρές μεταστάσεις, i. μι. μικρότερο από 10

6 κύτταρα τα γραφήματα διαφέρουν αισθητά (Εικ. S3). Ως εκ τούτου, με βάση αυτό το κλινικά δεδομένα δεν είναι δυνατό να αποφασισθεί κατά πόσο σε αυτή την περίπτωση HCC οι μεταστάσεις ήταν σε θέση να κάνουν μετάσταση ή όχι.

Αργά διαδίδονται καρκινικά κύτταρα είναι ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις

Όπως αναφέρεται στο τμήμα εισαγωγής είναι άγνωστο αν τα καρκινικά κύτταρα διαδίδονται αργά κατά την ανάπτυξη του πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων είναι ακόμα σε θέση να σχηματίσουν περαιτέρω μεταστάσεις. Αυτό το ερώτημα εξετάσθηκε στα διαμόρφωσε σενάρια Γ και Δ (Πίνακας 1, Σχ. 4 πάνελ C και D). Και στα δύο σενάρια κύτταρα που διαδόθηκαν από τον πρωτογενή όγκο (SCN. Γ και Δ) και μεταστάσεις (SCN. C) αφού οι όγκοι έφθασαν σε μέγεθος 10

8, 10

9 ή 10

10 κύτταρα , αντίστοιχα., δεν ήταν πλέον σε θέση να σχηματίσουν μεταστάσεις.

τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων που φαίνεται στο Σχ. 5, πάνελ C και D. Η αντίστοιχη τυπικές αποκλίσεις για τα δύο σενάρια φαίνονται στο Σχ. S4 και S5. Με την υπόθεση ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι πλέον σε θέση να σχηματίσουν μεταστάσεις αν είχαν διαδοθεί από έναν πρωτοπαθή όγκο μεγαλύτερο από 10

8 κύτταρα, δεν υπάρχουν μεταστάσεις συμβαίνουν καθόλου. Ως εκ τούτου, δεν αντίστοιχα δεδομένα φαίνονται στα γραφήματα. Στη συνέχεια, ερευνήθηκε κατά πόσον διαδίδονται καρκινικά κύτταρα δεν είναι πλέον ικανά να σχηματίσουν μεταστάσεις αν διαδίδονται από τον πρωτογενή όγκο ή μετάσταση μεγαλύτερη από 10

9 κύτταρα. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα της προσομοίωσης για το σενάριο αυτό (διακεκομμένες γραμμές στο Σχ. 5, πάνελ C και D) με τα κλινικά δεδομένα, είναι προφανές ότι η προσομοιωμένη δεδομένα δεν ταιριάζει με την κλινική πραγματικότητα. Μόνο τα σημεία των δεδομένων από τις τρεις μεγαλύτερες μεταστάσεις κάθε αξονική τομογραφία ταιριάζει με τα αποτελέσματα της προσομοίωσης, υποδεικνύοντας ότι τα κύτταρα που είχαν διαδοθεί από τον πρωτογενή όγκο ή μετάσταση μεγαλύτερη από 10

9 κύτταρα διατηρούν πράγματι την ικανότητα τους να σχηματίσουν μια μετάσταση. Τέλος, εξετάστηκε κατά πόσον τα καρκινικά κύτταρα που διαδόθηκαν από τον πρωτογενή όγκο ή μεταστάσεις μεγαλύτερα από 10

10 κύτταρα δεν ήταν σε θέση να σχηματίσουν μεταστάσεις. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης αυτού του σεναρίου (συνεχείς γραμμές στο Σχ. 5, πάνελ C και D) ήταν συμβατές με τα κλινικά δεδομένα, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να είναι δυνατό ότι τα κύτταρα που είχαν διαδοθεί από τον πρωτογενή όγκο ή μετάστασης μεγαλύτερα από 10

10 κύτταρα δεν ήταν πλέον σε θέση να σχηματίσουν μεταστάσεις. Αλλά δεδομένου ότι τα κλινικά δεδομένα δεν καλύπτουν όλο το φάσμα των μεταστάσεων μεγέθη, θα μπορούσε επίσης να είναι πιθανό ότι θα κρατήσει την ικανότητα να σχηματίζουν μια μετάσταση μετά ο όγκος είχε φθάσει σε αυτό το μέγεθος. Όπως και στην σύγκριση των σεναρίων Α και Β, τα αποτελέσματα της προσομοίωσης του σεναρίου Γ (μεταστάσεις δεν μεταστάσεις) και D (μεταστάσεις δεν μεταστάσεις) δεν παρουσιάζουν διαφορές εντός του εύρους των κλινικών δεδομένων. Διαφορές παρατηρήθηκαν μόνο αργά κατά τη διάρκεια της χρονικής πορείας και για τις πολύ μικρές μεταστάσεις (& lt? 10

6 κύτταρα).

Οι κύκλοι, τετράγωνα και τρίγωνα αντιπροσωπεύουν τα κλινικά δεδομένα που λαμβάνονται από τον ασθενή κατά τις ημέρες 1110, 1237 και 1310 μετά την υπολογιζόμενη προέλευση του πρωτογενούς όγκου. Ο συνολικός αριθμός των μεταστάσεων, σύμφωνα με το μέγεθος των μεταστάσεων φαίνεται. Τέσσερα διαφορετικά σενάρια προσομοιώθηκαν (βλέπε Πίνακα 1 και Σχ. 4). Τα αποτελέσματα για τα σενάρια Α και Β δύο ταιριάζουν καλά με τα κλινικά δεδομένα. Η προσομοίωση δεδομένων διαφέρει μόνο στην περιοχή των πολύ μικρών μεταστάσεων (βλέπε επίσης Εικ. S3). Ως εκ τούτου, με βάση τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν είναι δυνατό να αποφασισθεί εάν μεταστάσεις μεταστάσεις ή όχι. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης των σεναρίων Γ και Δ δείχνουν σαφώς ένα οροπέδιο, το οποίο προκύπτει από το γεγονός ότι ο κύριος όγκος έφτασε το μέγεθος οροπέδιο του 10

9 (διακεκομμένες γραμμές) ή 10 10 κύτταρα

(συνεχείς γραμμές), αξιοπρεπώς. Όλα τα κύτταρα τα οποία διαδίδονται από τον πρωτογενή όγκο από τώρα και στο δεν είναι πλέον σε θέση να σχηματίσουν μια μετάσταση. Στο σενάριο D μόνο ο κύριος όγκος είναι σε θέση να μεταστάσεις, οπότε δεν απαιτούνται περαιτέρω μεταστάσεις δημιουργούνται. Ο αριθμός των μεταστάσεων παραμένει η ίδια ενώ οι υπάρχουσες μεταστάσεις συνεχίσει να αυξάνεται. Στο σενάριο Γ μεταστάσεις είναι σε θέση να εξαπλωθεί νέες μεταστάσεις. Ως συνέπεια, ο αριθμός των μεταστάσεων αρχίσει να ανεβαίνει ξανά, αμέσως μόλις τα πρώτα μεταστάσεις εξαπλωθεί από τον πρωτογενή όγκο είναι αρκετά μεγάλα για να εξαπλωθούν μεταστάσεις. Ένα δεύτερο οροπέδιο διακρίνεται για την περίπτωση που τα κύτταρα διαδίδονται από όγκους μεγαλύτερα από 10

9 κύτταρα χάνουν την ικανότητα να σχηματίζουν μεταστάσεις (διακεκομμένες γραμμές). Αυτό το δεύτερο οροπέδιο υποδεικνύει ότι η πρώτη μετάσταση φτάσει το μέγεθος των 10

9 κύτταρα, πάρα πολύ. Μια τέτοια δεύτερο οροπέδιο δεν μπορεί να παρατηρηθεί για τις συμπαγείς γραμμές δεδομένου ότι μέχρι την ημέρα το 1310 καμία από τις μεταστάσεις φτάσει το κρίσιμο μέγεθος του 10

10 κύτταρα. Εκτός από αυτό το σχήμα η κατανομή συχνότητας των μεγεθών μεταστάσεων παραστάθηκε γραφικά στο Σχ. S7.

Η

Σημαντικές διαφορές στον αριθμό των μεταστάσεων

Το Σχήμα 6 δείχνει την εξέλιξη της συνολικής μάζας του όγκου και τον αριθμό των μεταστάσεων κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου. Όπως περιγράφεται παραπάνω από την τιμή του 1 kg χρησιμεύει ως σημείο αναφοράς για τη σύγκριση των διαφόρων σεναρίων σε σχέση με τη συνάφεια για τον ασθενή. Η ημέρα κατά την οποία επιτυγχάνεται η συνολική μάζα του όγκου του 1 kg σημειώνεται με διακεκομμένη γραμμή. Ο αριθμός των μεταστάσεων σε αυτό το χρονικό σημείο ποικίλει σημαντικά μεταξύ των τεσσάρων σεναρίων A-D (βλέπε Πίνακα 2). Ειδικά μεταξύ των σεναρίων, όπου μεταστάσεις είναι σε θέση να μεταστάσεις (Α και C) και όταν δεν είναι (Β και D) οι διαφορές ήταν πολύ μεγάλες. Στο σενάριο Α 4402 μεταστάσεις και στο σενάριο Β υπήρχαν 501 μεταστάσεις κατά την ημέρα επιτεύχθηκε η συνολική μάζα του όγκου του 1 kg, που οδηγεί σε μια συνολική διαφορά των 3901 μεταστάσεων. Στο σενάριο C ο αριθμός των μεταστάσεων είναι 2131, ενώ στην σενάριο D ο αριθμός των μεταστάσεων κατά την ημέρα επιτυγχάνεται η συνολική μάζα του όγκου του 1 kg είναι 38, οδηγώντας σε μία διαφορά 2.093 μεταστάσεων.

Για να συγκριθεί η διαφορετικά σενάρια όσον αφορά τη συνάφεια για τον ασθενή η συνολική μάζα του όγκου (μπλε γραμμή), συμπεριλαμβανομένου του πρωτογενούς όγκου και όλες τις μεταστάσεις, υπολογίστηκε. Η αξία της θανατηφόρου μάζας του όγκου του 1 kg σημειώνεται με διακεκομμένη γραμμή. Ο αριθμός των μεταστάσεων (κόκκινη γραμμή) επίσης ορατή στο γράφημα. Η μάζα του όγκου έχει αντιστοιχιστεί με το αριστερό y-άξονες και ο αριθμός των μεταστάσεων στα δεξιά y-άξονες. Η ημέρα κατά την οποία πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων φθάσει η συνολική μάζα του 1 kg επισημαίνεται με μια πράσινη διακεκομμένη γραμμή. Και πάλι τέσσερα διαφορετικά σενάρια προσομοιώθηκαν: Α) Οι μεταστάσεις είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση. Β) μεταστάσεις δεν είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση. Γ) Πρωτοβάθμια όγκου και των μεταστάσεων μεταστάσεις μόνο μέχρι να φτάσουν σε μέγεθος 10

10 κύτταρα. Οι μεταστάσεις είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση. Δ) Πρωτοβάθμια όγκου και των μεταστάσεων μεταστάσεις μόνο μέχρι να φτάσουν σε μέγεθος 10

10 κύτταρα. Μεταστάσεις δεν είναι σε θέση να κάνουν μετάσταση.

Η

Συνολική μάζα του όγκου δεν επηρεάζεται αν μεταστάσεις κάνουν μετάσταση ή όχι

Σε αντίθεση με τις μεγάλες διαφορές στον αριθμό των μεταστάσεων, ο χρόνος φθάνοντας συνολικά μάζα του όγκου του 1 kg διέφεραν πολύ λίγο. Στο σενάριο Α έχει επιτευχθεί κατά την ημέρα το 1728, ενώ στο σενάριο Β που επιτυγχάνεται κατά την ημέρα 1740. Αυτό αντιπροσωπεύει μια διαφορά μόνο 12 ημέρες. Σε αντίθεση, ο αριθμός των μεταστάσεων ποικίλουν περίπου 3901 μεταστάσεις. Στα σενάρια Γ και Δ η ημέρα της φθάνοντας συνολικά μάζα όγκου 1 kg μετατοπίστηκε στο μέλλον μόνον από 52 ημέρες, ενώ ο αριθμός των μεταστάσεων ποικίλουν περίπου 2.093 μεταστάσεις.

σχηματισμού μετάστασης είναι ένα πρώιμο συμβάν <