Αφηρημένο

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, απαντώντας στην πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για τη συνολική επιβίωση (OS). Επί του παρόντος, οι ογκολόγοι δεν έχουν διαγνωστικές εξετάσεις για να καθοριστεί ποια χημειοθεραπεία σχήμα προσφέρει τη μεγαλύτερη ευκαιρία για την ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο ασθενή. Εδώ παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα της ανάλυσης γονιδιακής έκφρασης για δύο γονίδια, ERCC1 και TS, μετρούμενο με το εμπορικά διαθέσιμο ResponseDX: προσδιορισμός του παχέος εντέρου (Response Γενετικής, Los Angeles, CA) σε 41 ασθενείς με de novo μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου διαγιγνώσκονται μεταξύ Ιουλίου 2008 και του Αυγούστου 2013 στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Ντιέγκο. Επιπλέον ERCC1 και τα επίπεδα έκφρασης TS, όπως καθορίζεται από RNAseq και τα δεδομένα επιβίωσης για τους ασθενείς στην TCGA είχαν κατεβάσει από την πύλη δεδομένων TCGA. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση των ERCC1 (n = 33) είχαν σημαντικά μεγαλύτερο διάμεσο OS (36.0 έναντι 10.1 mo, HR 0,29, 95% CI 0,095 έως 0,84, log-rank p = 9.0×10

-6 ) και ο μέσος χρόνος για τη θεραπεία σε αποτυχία (TTF) μετά την πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή (14,1 έναντι 2,4 mo, HR 0,17, 95% CI 0,048 έως 0,58, log-rank p = 5.3×10

-4) σε σχέση με εκείνους με υψηλά έκφρασης (n = 4). Μετά από συνυπολογισμό της ηλικίας συμπαράγοντες, το φύλο, το βαθμό του όγκου και κατάσταση απόδοσης ECOG σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox τη σύνδεση των χαμηλών ERCC1 με πλέον OS (HR 0.18, 95% CI 0,14 – 0,26, p = 0,0448) και TTF (HR 0,16, 95% CI 0,14 – 0,21, p = 0.0053) παρέμεινε σημαντική. Οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση TS (n = 29) είχαν σημαντικά μεγαλύτερο διάμεσο OS (36.0 έναντι 14.8 mo, HR 0,25, 95% CI 0,074 έως 0,82, log-rank p = 0,022) σε σχέση με εκείνους με υψηλή έκφραση (n = 12) . Η συνδυασμένη χαμηλή έκφραση ERCC1 /TS ήταν προβλεπτική της απόκρισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFOX (40% έναντι 91%, RR 2,3, ακριβές τεστ Fisher ρ = 0,03, η = 27), αλλά όχι με FOLFIRI (71% έναντι 71 %, RR 1,0, ακριβές τεστ Fisher ρ = 1, n = 14). Συνολικά, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η μέτρηση της έκφρασης ERCC1 και TS έχει πιθανή κλινική χρησιμότητα στη διαχείριση ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Choueiri MB, Shen JP, Gross AM, Huang JK, Ideker Τ, Fanta P ( 2015) ERCC1 και TS Έκφραση όπως Πρόγνωσης και πρόβλεψης βιοδείκτες στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (6): e0126898. doi: 10.1371 /journal.pone.0126898

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Αντώνης W. Ι Lo, Queen Mary Hospital, ΧΟΝΓΚ ΚΟΝΓΚ

Ελήφθη: 5 Ιανουαρίου 2015? Αποδεκτές: 8 Απριλίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 17 Ιουνίου 2015

Copyright: © 2015 Choueiri et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού και Υποστήριξη αρχεία πληροφοριών με εξαίρεση τα δεδομένα από TCGA, η οποία μπορεί να έχει πρόσβαση είτε σε Broad Firehose (https://confluence.broadinstitute.org/display/GDAC/Home) ή TCGA Πύλη δεδομένων (https: //tcga-data.nci.nih.gov/tcga)

Χρηματοδότηση:. αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας: www.asco.org, Νέων Ερευνητών βραβείο για την JPS, Marsha Rivkin Κέντρο ωοθηκών Cancer Research: www.marsharivkin .org, επιστημονική Μελετητής Βραβείο για την JPS, Ηνωμένες Πολιτείες National Institutes of Health: www.nih.gov, R01 ES014811 να TI, U24 CA184427 να TI Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή καρκίνο

παχέος παραμένει η τρίτη πιο θανατηφόρα από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με εκτιμώμενη επίπτωση των 132.700 νέες περιπτώσεις και 49.700 θάνατοι το 2015. Η εισαγωγή των νέων κυτταροτοξικών και στοχευμένες παράγοντες για τους ασθενείς με μεταστατικό CRC (mCRC) έχει βελτιωθεί συνολικά επιβίωση (OS) επιτόκια, με αναμενόμενη μέση επιβίωση τώρα πάνω από 20 μήνες, με πολλούς ασθενείς που επιβιώνουν πέραν των δύο ετών [1]. Η τρέχουσα παράδειγμα θεραπεία αποτελείται από 5-φθοριοουρακίλη αγωγές που βασίζονται σε συνδυασμό είτε με οξαλιπλατίνη (FOLFOX) ή η ιρινοτεκάνη (FOLFIRI), ενδεχομένως σε συνδυασμό με θεραπεία στόχευση είτε EGFR ή VEGFR [2]. Πριν από μεγάλες, προοπτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι όταν χρησιμοποιείται ως επιλογές θεραπείας πρώτης γραμμής, τα ποσοστά απόκρισης (RR) είτε για FOLFOX ή FOLFIRI είναι περίπου 55% [3]. Επί του παρόντος, οι ογκολόγοι έχουν περιορισμένη διαγνωστικά εργαλεία για να προβλέψει ποια πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία είναι η καλύτερη επιλογή για έναν μεμονωμένο ασθενή. Επιλογή θεραπεία πρώτης γραμμής έχει μεγάλη σημασία σε mCRC όπως έχει δείξει ότι οι ασθενείς οι οποίοι ανταποκρίνονται στην θεραπεία πρώτης γραμμής έχουν μεγαλύτερη OS [4], και μερικοί από αυτούς τους ασθενείς με oligometastatic ασθένεια μπορεί να προχωρήσει να υποβληθούν metastatectomy με θεραπευτική πρόθεση [5] . οι

Πολλοί πιθανοί πρόβλεψης βιοδείκτες για mCRC έχουν αναφερθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία τύπων μοριακών δεδομένων [6-8]. Αυτοί οι δείκτες περιλαμβάνουν την κατάσταση της μετάλλαξης του KRAS [9, 10], BRAF [11, 12] και TP53 [13-15]. Άλλους προγνωστικούς δείκτες περιλαμβάνουν μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) [16, 17], του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αριθμού αντιγράφων [18], 18q αλληλικές ανισορροπία, έκφραση ΤΡ53 καθώς και τα επίπεδα έκφρασης του θυμιδυλικής συνθάσης (TS) [13, 19 ] και εκτομή Επισκευή Cross-Συμπλήρωση Ομάδα 1 (ERCC1) [6, 20]. Ωστόσο, έξω από την εξαίρεση της κατάστασης μετάλλαξης του KRAS πρόβλεψη απάντηση στην αντι-EGFR αντισώματα cetuximab και panitumumab, η απέδειξε κλινική αξία των άλλων βιοδεικτών έχει περιοριστεί [21, 22].

ERCC1 και τα επίπεδα έκφρασης TS έχουν προηγουμένως περιγραφεί ως δυνητικά υποσχόμενη βιοδείκτες στην mCRC [23]. ERCC1 είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην νουκλεοτίδιο εκτομή και οδού επιδιόρθωσης, ένα τμήμα της κυτταρικής απόκρισης σε βλάβη του DNA. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης ERCC1 αναφερθεί ότι έχει μια βελτιωμένη απόκριση και μεγαλύτερη OS σε γαστρεντερικών όγκων που έλαβαν θεραπεία με FOLFOX [23-26]. TS είναι ένα ένζυμο υπεύθυνο για την παραγωγή του τριφωσφορική δεοξυθυμιδίνη (dTMP), η οποία είναι απαραίτητη για το σχηματισμό του θυμίνη νουκλεϊκού οξέος. Πιο συγκεκριμένα, TS είναι ο στόχος του χρησιμοποιούνται συνήθως αντιμεταβολίτη 5-φθοριοουρακίλη (5-FU). γονιδιακής έκφρασης TS έχει αποδειχθεί ότι είναι προγνωστικά της ανταπόκρισης στη θεραπεία με 5-FU που βασίζονται σε ασθενείς με mCRC [27-30]. Τα χαμηλά επίπεδα TS έχουν επίσης συσχετιστεί με βελτιωμένο ρυθμό απόκρισης και OS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFOX, αλλά δεν είχε καμία προγνωστική αξία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI [23, 27, 30]. Επειδή η έκφραση του γονιδίου είναι μια συνεχής μεταβλητή, για διαγνωστικούς σκοπούς, είναι σημαντικό να καθιερωθεί ένα επίπεδο κατωφλίου που ορίζει ένα πληθυσμό με υψηλή έκφραση και μια ξεχωριστή πληθυσμού με χαμηλή έκφραση. Για ERCC1, έχουν τιμές κατωφλίου προταθεί με βάση την απόκριση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε κόλον, στομάχου, της κεφαλής /αυχένα, της ουροδόχου κύστης και του καρκίνου του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου [23]. Ειδικά για mCRC, Επιβεβαίωση-1 και -2 δοκιμές περιελάμβανε 122 ασθενείς με mCRC και καθιέρωσε την κλινική χρησιμότητα των υφιστάμενων ορίων για υψηλή έναντι χαμηλής ERCC1 και η έκφραση του γονιδίου TS, όπως μετράται με qPCR και ομαλοποιημένη εναντίον της ακτίνης [6]. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς με υψηλή TS και /ή υψηλή ERCC1 έδειξε μικρότερη OS 15,6 μήνες σε σύγκριση με 37 μήνες σε ασθενείς που είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης των δύο γονιδίων.

Εν όψει αυτών των δεδομένων, έχουμε ενσωματώσει στο ίδρυμα ρουτίνα μέτρηση μας έκφραση ERCC1 και TS ως μέρος του προτύπου περίθαλψης για τους ασθενείς mCRC. Εδώ εξετάζουμε μόνο ίδρυμα ομάδα μας ασθενείς με de novo mCRC, καθώς και μια ομάδα από τον καρκίνο Genome Atlas (TCGA) για να αξιολογήσει την κλινική χρησιμότητα της ERCC1 ή /και τα επίπεδα έκφρασης του γονιδίου έκφρασης TS.

Υλικά και μέθοδοι

μελέτη

για τη μελέτη αυτή, πραγματοποιήθηκε μια αναδρομική ανάλυση σε δύο ομάδες ασθενών με γνωστή ERCC1 και τα επίπεδα έκφρασης TS. Ο χρόνος της θεραπείας σε αποτυχία (TTF) για την πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή επιλέχθηκε ως πρωταρχικό τελικό σημείο. Δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) για θεραπεία και OS. TTF υπολογίστηκε από την έναρξη της θεραπείας με είτε FOLFOX ή FOLFIRI έως ότου οι κλινικές ή ακτινολογική απόδειξη προόδου. OS υπολογίστηκε από την έναρξη της θεραπείας μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. ORR υπολογίστηκε ως το άθροισμα των πλήρεις ή μερικές αποκρίσεις, που προσδιορίζεται με βελτίωση είτε σειριακή απεικόνιση ή σειριακή μέτρηση βιοδεικτών. τα κριτήρια επιλεξιμότητας που ορίζονται ως εξής: Παθολογική διάγνωση mCRC, θεραπεία πρώτης γραμμής είτε με FOLFOX-6 ή FOLFIRI, απεικόνιση με αξονική τομογραφία (CT), το αργότερο εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Τα κριτήρια αποκλεισμού που περιλαμβάνονται προηγούμενη χημειοθεραπεία ανοσοενισχυτικό, προηγμένη συνοσηρότητα ορίζεται ως πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, μη ελεγχόμενη υπέρταση ή σακχαρώδη διαβήτη, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Επίσης εξαιρέθηκαν ασθενείς με ελλιπή ή δεν κλινικά αρχεία. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ταυτόχρονη bevacizumab ή cetuximab επιπρόσθετα στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία περιλήφθηκαν στην ανάλυση. Το Διοικητικό κριτική UCSD Θεσμικών ενέκρινε την εν λόγω μελέτη. Δεδομένου αναδρομική φύση της, δεν υπερβαίνει το ελάχιστο κίνδυνο για τα θέματα, ως εκ τούτου, σύμφωνα με τον Κώδικα Ομοσπονδιακών Κανονισμών για την προστασία των ανθρώπινων υποκειμένων χορηγήθηκε απαλλαγή από ενημερωμένη συγκατάθεση. Τα στοιχεία για TCGA ομάδα ελήφθησαν από την Firehose ιστοσελίδα Γονιδιώματος Κέντρο Ανάλυσης Δεδομένων (GDAC). Όλα τα δεδομένα που είχαν κατεβάσει από τις 15 Ιαν 2014 πρότυπο στοιχεία και αναλύσεις τρέξιμο

Μοριακή Ανάλυση

Η ResponseDX:. Δοκιμασία του παχέος εντέρου περιλαμβάνει ποσοτική PCR για τη μέτρηση της γονιδιακής έκφρασης για ERCC1, TS, και VEGFR καθώς και όπως συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Εκχυλίσματα DNA χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση μεταλλάξεων στο εξόνιο 2 του KRAS χρήση PCR με εκκινητές ειδικούς για γνωστές μεταλλάξεις [18]. Οι οριακές τιμές για τις μετρήσεις της έκφρασης κανονικοποιούνται γονιδίου χρησιμοποιούνται για τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε υψηλές ή χαμηλές ομάδες έκφρασης ήταν 4.0 και 1.73 για το TS και ERCC1, αντίστοιχα. Αυτές οι οριακές τιμές έχουν ήδη καθιερωθεί και χρησιμοποιούνται στις δοκιμές ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ-1 και επιβεβαιώστε-2 [6]. λειτουργίες Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκαν για να υπολογιστούν οι πιθανότητες επιβίωσης. μέτρηση γονιδιακής έκφρασης για τους ασθενείς TCGA εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας RNAseq, όπως περιγράφεται [31]. Επειδή δεν υπήρχε πριν καθοριστεί όριο για ERCC1 ή επίπεδα TS μετράται με RNAseq, για TCGA της γεννητικότητας τη μέση τιμή των ERCC1 και TS χρησιμοποιήθηκε ως όριο.

Στατιστική Ανάλυση

Ανάλυση TTF και OS οι καμπύλες έγιναν χρησιμοποιώντας την μέθοδο Kaplan-Meier και αναφέρθηκε ως λόγος κινδύνου (HR), σημασία των διαφορών μεταξύ των ομάδων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την μέθοδο log-rank. Οι διαφορές στην κατανομή των κατηγορικές μεταβλητές αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας Χ

2 δοκιμασία Pearson ‘s. Οι διαφορές στην ORR αναφέρονται ως σχετικός κίνδυνος (RR), σημαντικότητα ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ 2 όψεων του Fisher. Cox ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης των TTF και OS χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τη συμβολή της ηλικία, το φύλο, το βαθμό του όγκου, και κατάσταση απόδοσης ECOG. Η συσχέτιση μεταξύ ERCC1 και TS υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας δίπλευρη δοκιμή Pearson R. Στατιστική υπολογισμός πραγματοποιήθηκε με τη χρήση GraphPad Prism έκδοση 6.04 και OriginPro 2015.

Αποτελέσματα

Κλινικής και Μοριακής Χαρακτηριστικά

Κλινική αρχεία ασθενείς με de novo mCRC θεραπεία στο κέντρο μας από τον Ιούλιο 2008 και Αύγουστος του 2013 εξετάστηκαν. Πενήντα ασθενείς που είχαν όγκους τους δοκιμάζονται από ResponseDX: Colon (Response Γενετικής, Los Angeles, CA) ως μέρος της συνήθους κλινικής φροντίδας εντοπίστηκαν, 41 πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας και συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση (Πίνακας 1). Τα πλήρη χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Δεκαοκτώ ασθενείς ήταν άνδρες (44%) και 23 ήταν γυναίκες (56%). Η διάμεση ηλικία ήταν 57,6 ετών, με εύρος από 31 έως 86. Είκοσι τέσσερις (59%) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για τον πρωτογενή όγκο και 12 (29%) υποβλήθηκαν σε metastatectomy κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους. Η πλειοψηφία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πρώτη γραμμή FOLFOX (66%), που λαμβάνουν κατά μέσο όρο 9,5 δόσεις με εύρος 2-20. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πρώτη γραμμή FOLFIRI (34%), που λαμβάνουν κατά μέσο όρο 8,5 δόσεις με εύρος 2-14. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, το 93% των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για ERCC1 και έκφραση TS και την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS. Χρησιμοποιώντας προκαθορισμένες τιμές αποκοπής, 37 ασθενείς (90%) είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης ERCC1 και 29 ασθενείς (71%) είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης TS. Διάμεση ERCC1 έκφρασης και TS ήταν 1,13 και 2,65 αντίστοιχα. Είκοσι δύο ασθενείς (54%) είχαν μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS.

Η

TCGA ομάδα

Κλινικές και μοριακών δεδομένων για μια δεύτερη ομάδα των ασθενών που ελήφθη από TCGA. Συνολικά, 6202 ασθενείς σε μία ομάδα παν-καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων 62 ασθενών με mCRC είχε στοιχεία τόσο για την έκφραση του λειτουργικού συστήματος και του γονιδίου. TTF και ποσοστό ανταπόκρισης δεν ήταν γνωστά για όλους τους ασθενείς στην ομάδα TCGA έτσι η ανάλυση περιορίστηκε σε OS. Στην ομάδα παν-καρκίνου του συνόλου των 6202 ασθενών TCGA, υπήρχε ελάχιστη διαφορά στη διάμεση OS μεταξύ των ασθενών με χαμηλά και υψηλά επίπεδα ERCC1 (87,2 έναντι 82,9 mo, HR 0,95, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,86 – 1,05, p = 0,009) (Σχήμα 1Α). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα TS είχαν μεγαλύτερη διάμεση OS σε σύγκριση με τους ασθενείς με υψηλά επίπεδα TS (102 vs 69,8 mo, HR 0,61, 95% CI: 0,55 – 0,68, log-rank p & lt? 10

-9) (εικ 1Β ). Η επίδραση της ERCC1 μεγεθύνθηκε με τον περιορισμό της κοόρτης του ασθενούς μόνο σε εκείνες τις 1.835 ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία (79,3 mo διάμεση OS για χαμηλή ERCC1 έναντι 54,9 για την υψηλή ERCC1, HR 0.72, 95% CI: 0,61 έως 0,85, p = 0,0001) . Στην ομάδα όλων των 62 ασθενών mCRC από TCGA, η επίδραση της έκφρασης ERCC1 σε διάμεση OS δεν ήταν σημαντική (που δεν έχουν ακόμη φτάσει σε ασθενείς με χαμηλή ERCC1 έναντι 39,5 mo σε ασθενείς με υψηλή ERCC1, HR 0,96, 95% CI: 0,39 έως 2,4, p = 0.93), με αναλογία κινδύνου παρόμοια με εκείνη της κλάσης παν-καρκίνου (Σχήμα 1 C). Ομοίως δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση της έκφρασης TS με OS στην πλήρη κοόρτη TCGA mCRC (HR 0.98, 95% CI: 0,35 να 2,7, ρ = 0,96) (Εικ 1D). Μεταξύ των 27 ασθενών mCRC που έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη, η αναλογία κινδύνου για τα χαμηλά ERCC1 ήταν το ένα τέταρτο αυτό της πλήρους ομάδα mCRC? ασθενείς με χαμηλή ERCC1 είχαν διάμεση OS δεν έχουν ακόμη φτάσει έναντι 39,5 μήνες για εκείνους με υψηλή ERCC1 (HR 0.22, 95% CI: 0,045 έως 1,5, p = 0,13) (Σχήμα 1 Ε). Δεν υπήρχε διαφορά επιβίωση μεταξύ των ασθενών με χαμηλή TS και υψηλή TS έκφραση σε αυτόν τον πληθυσμό (HR 0.77, 95% CI: 0,12 να 4,8, p = 0.77). (Σχήμα 1 F)

(Α) OS όλων ασθενών σε TCGA στρωματοποιημένη κατά την έκφραση ERCC1. (Β) OS όλων των ασθενών σε TCGA στρωματοποιημένη κατά την έκφραση TS. (C) OS όλων των ασθενών mCRC από TCGA στρωματοποιημένη κατά την έκφραση ERCC1. (D) OS όλων των ασθενών mCRC από TCGA στρωματοποιημένη κατά την έκφραση TS. (Ε) OS μόνο εκείνους τους ασθενείς mCRC αντιμετωπίζονται οξαλιπλατίνη στρωματοποιημένη κατά την έκφραση ERCC1. (F) OS μόνο αυτών των ασθενών mCRC επεξεργασμένο οξαλιπλατίνη στρωματοποιημένη κατά την έκφραση TS

Η

UCSD Cohort, ERCC1

Τριάντα επτά ασθενείς είχαν επίπεδα έκφρασης ERCC1 κάτω από την οριακή τιμή των 1,73.? μόνο 4 ασθενείς είχαν επίπεδα ERCC1 πάνω από αυτό το όριο. Οι ασθενείς με χαμηλό ERCC1 είχαν τάση για υψηλότερες ORR σε οποιαδήποτε χημειοθεραπεία από εκείνα με υψηλό ERCC1 (83% έναντι 50%, RR 0,60, 95% CI: 0,22 έως 1,6, ακριβές Fisher ρ = 0,16) (Πίνακας 2). Η διάμεση επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς με χαμηλή ERCC1 (36,0 έναντι 10,1 mo, HR 0,29, 95% CI: 0,095 έως 0,84, log-rank p = 9.0×10

-6) (Σχήμα 2Α). Η διάμεση TTF ήταν επίσης μεγαλύτερη για τους ασθενείς με χαμηλή ERCC1 (14,1 έναντι 2,4 mo, HR 0,17, 95% CI 0,048 έως 0,58, log rank p = 5.3×10

-4) (Σχήμα 2Β). Μετά από συνυπολογισμό της ηλικίας συμπαράγοντες, το φύλο, το βαθμό του όγκου και κατάσταση απόδοσης ECOG σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox τη σύνδεση των χαμηλών ERCC1 με πλέον OS (HR 0.18, 95% CI 0,14 – 0,26, p = 0,0448) και TTF (HR 0,16, 95% CI 0,14 – 0,21, p = 0.0053) παρέμεινε σημαντική. Μεταξύ των 37 ασθενών με χαμηλή ERCC1, 24 έλαβαν θεραπεία με FOLFOX και 13 έλαβαν FOLFIRI. Εκείνους που έλαβαν FOLFOX έδειξε μια τάση προς μεγαλύτερη διάμεση OS σε σχέση με FOLFIRI (36,0 έναντι 22,6 μηνών, HR 0,91, 95% CI: 0,32 – 2,4, p = 0.83), αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Σε ασθενείς με χαμηλή ERCC1, το ORR με FOLFOX ήταν 86% σε σύγκριση με 72% για το FOLFIRI (RR 1,3, 95% CI: 0,78 – 2,1, ακριβές Fisher ρ = 0,25).

(Α) OS σε όλα ασθενείς με στρωματοποίηση από την έκφραση ERCC1. (Β) TTF σε όλους τους ασθενείς με στρωματοποίηση από την έκφραση ERCC1. (C) OS σε όλους τους ασθενείς με στρωματοποίηση από την έκφραση TS. (D) TTF σε όλους τους ασθενείς με στρωματοποίηση από την έκφραση TS

Η

UCSD Cohort, TS

Είκοσι-εννέα ασθενείς είχαν έκφραση TS μικρότερη από την οριακή τιμή 4,0.? δώδεκα είχαν επίπεδα έκφρασης πάνω από αυτό το όριο. Η διάμεση επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς με χαμηλή TS έκφραση (36,0 mo vs 14,8 mo, HR 0,37, 95% CI: 0,076 έως 0,80, log-rank p = 0,022) (Σχήμα 2C). Ωστόσο, μετά τον έλεγχο για συμπαράγοντες σε ένα μοντέλο Cox η ένωση του OS με TS ήταν πλέον σημαντική (HR 0,47, 95% CI: 0,31 – 0,94, p = 0,16), η οποία αντικαταστάθηκε από μια ένωση μεταξύ της κατάστασης απόδοσης ECOG και την επιβίωση (HR 0.35 , 95% CI: 0,28 – 0,48, p = 0,006). Υπήρξε μια μικρή τάση προς την ίδια κατεύθυνση για το διάμεσο TTF στην ομάδα χαμηλού TS έκφραση στην ομάδα υψηλού έκφρασης (12,3 vs.11.7 mo, HR 0,82, 95% CI: 0,33 – 2,0, Log-rank p = 0,18), η οποία έκανε δεν φθάνουν στατιστική σημασία. (Σχήμα 2D). Το ORR σε οποιαδήποτε θεραπεία σε ασθενείς με χαμηλή TS ήταν 86% σε σύγκριση με 58% στην ομάδα υψηλού επιπέδου TS. (RR 0,68, 95% CI: 0,41 – 1,1, ακριβές Fisher ρ = 0,10) (Πίνακας 2)

UCSD Cohort, ERCC1 /TS Συνδυασμός

στη συνέχεια αξιολογείται εάν ERCC1 και TS μπορούν να συνδυαστούν για να σχηματίσουν ένα σύνθετο δείκτη ικανό εντοπισμό υπο-πληθυσμούς με σημαντικές διαφορές στο TTF, ORR και OS. Είκοσι εννέα ασθενείς είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης αμφότερων ERCC1 και TS, οκτώ είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης του ERCC1 αλλά αυξημένα TS, και τέσσερις ασθενείς είχαν αυξημένα επίπεδα τόσο ERCC1 και TS. Κανένας ασθενής δεν εμφανίζεται ο συνδυασμός της υψηλής ERCC1 με χαμηλή TS. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα επίπεδα έκφρασης του ERCC1 και TS συσχετίζονταν σημαντικά (Pearson

r = 0,53

? P = 0,0004) (σχήμα 3Α). Ασθενείς με υψηλή ERCC1 και TS είχε τη συντομότερη TTF μόνο 2,4 μήνες, σε σύγκριση προς 14,1 μήνες σε ασθενείς με χαμηλή και υψηλή ERCC1 TS και 15,5 μήνες σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα τόσο ERCC1 και TS (Σχήμα 3Β). Η διαφορά στη μέση TTF μεταξύ του χαμηλού ERCC1 χαμηλή TS ομάδα σε σχέση με το υψηλό ERCC1-υψηλή TS (15,5 έναντι 2,4 mo, HR 0,17, 95% CI 0,0012 έως 0,11, log-rank p = 4.6×10

-4) ήταν στατιστικά σημαντική και παρέμεινε σημαντική μετά τον έλεγχο για συμπαράγοντες (HR 0.13, 95% CI: 0,11 – 0,16, p = 0,0029). Παρόμοιες τάσεις παρατηρήθηκαν με το OS, υψηλής ERCC1 υψηλής TS ασθενείς που έχουν τη μικρότερη διάμεση OS 10 μήνες σε σύγκριση με 15 μήνες για τις χαμηλές ERCC1-υψηλή TS και 36 μήνες για τις χαμηλές ERCC1-χαμηλή TS. Η διαφορά στη μέση OS μεταξύ της χαμηλής ERCC1 χαμηλή TS ομάδα σε σχέση με το υψηλό ERCC1-υψηλή TS (36 έναντι 10 mo, HR 0,10, 95% CI 3.4×10

-5 έως 0,0088, log-rank p = 3.8×10

-7) ήταν επίσης στατιστικά σημαντική και παρέμεινε έτσι μετά από έλεγχο για συμπαράγοντες (HR 0,092, 95% CI:. 0,078 – 0,11, p = 0,014)

(Α) Συσχέτιση μεταξύ ERCC1 και της έκφρασης TS. (Β) Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας όλων των ασθενών ανά συνδυασμό ERCC1 /TS. (Β) Συνολική επιβίωση όλων των ασθενών ανά συνδυασμό ERCC1 /TS

Η

Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τόσο ERCC1 και TS είχε μια τάση προς χαμηλότερα ORR 50% σε σύγκριση με 63% σε ασθενείς με χαμηλό ERCC1 /υψηλή TS και 86% σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα και των δύο δεικτών (Πίνακας 2). Οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση και των δύο ERCC1 και TS είχε ένα ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης 91%, όταν αντιμετωπίζονται με FOLFOX. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με FOLFOX άτομα με διπλή χαμηλή έκφραση είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με εκείνους με υψηλή έκφραση ή και των δύο ERCC1 /TS (40% έναντι 91%, RR 2,3, 95% CI: 0,77 – 6,7, του Fisher ακριβής test ρ = 0,03, η = 27). Το συνδυασμένο ERCC1 /TS βιοδείκτη δεν ήταν προβλεπτική απόκριση σε FOLFIRI (71% έναντι 71%, RR = 1,0, ακριβές τεστ Fisher ρ = 1, n = 14) (Πίνακας 3). Όλοι εκτός από έναν από τους ασθενείς που πήγε για να υποβληθούν σε metastatectomy είχαν χαμηλή έκφραση και των δύο γονιδίων. Ο ρυθμός metastatectomy σε ασθενείς με αυξημένη έκφραση του γονιδίου είτε ήταν 8.3% (1/11), σε σύγκριση με το 27% (10/27) για τα άτομα με διπλή χαμηλή έκφραση (RR 3,2, 95% CI: .46 έως 23, του Fisher ακριβείς p = 0.252).

η

Συζήτηση

η επίτευξη μιας κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής είναι κρίσιμης σημασίας για mCRC καθώς είναι γνωστό ότι πολλοί από αυτούς τους ασθενείς δεν θα είναι αρκετά υγιής να ανεχθούν ένα συνδυασμό των κυτταροτοξικών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων στη δεύτερη γραμμή λόγω της μείωσης της κατάστασης απόδοσης. FOLFOX και FOLFIRI, τα δύο μεγάλα σχήματα ραχοκοκαλιά χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του mCRC έχει αποδειχθεί ότι έχουν ισοδύναμη ποσοστά ανταπόκρισης κατά μέσο όρο σε μια μεγάλη σειρά ασθενών mCRC [3]. Ωστόσο, με δεδομένη την τεράστια ποικιλομορφία μοριακών μεταξύ διαφορετικών μεμονωμένων όγκων του παχέος εντέρου [31], πιθανώς υπάρχουν υποσύνολα των όγκων πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε μια θεραπευτική αγωγή από ό, τι το άλλο. Ωστόσο, για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, σήμερα η πλειοψηφία της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας δίδεται χωρίς καμία βιοδείκτη για την πρόβλεψη απόκριση. Ήταν ο στόχος αυτής της μελέτης για να διερευνηθεί κατά πόσο μοριακά δεδομένα από το εμπορικά διαθέσιμο γονιδιακής έκφρασης και η μετάλλαξη του πίνακα ResponseDx του παχέος εντέρου θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη ανταπόκριση και TTF σε θεραπεία πρώτης γραμμής.

σχεδιασμό της μελέτης μας ήταν εγγενώς περιορισμένη από της αναδρομική σχεδίαση και μικρό μέγεθος του δείγματος, και περιορίστηκε περαιτέρω από το μικρότερο από το αναμενόμενο αριθμό των ασθενών με υψηλή έκφραση ERCC1. Θα πρέπει να σημειωθεί χρησιμοποιήσαμε προηγουμένως συσταθεί cutoffs για ERCC1 και TS [6]. Λόγω αυτών των περιορισμών η μελέτη ισχύ να ανιχνεύσει μόνο ιδιαίτερα μεγάλο μεγέθη των αποτελεσμάτων με στατιστική σημαντικότητα. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μια παρατήρηση των πιθανών κλινικών σημασία μπορεί να γίνει ότι οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα τόσο ERCC1 και TS είχε ένα αξιοσημείωτα υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης 91% (20/22) με FOLFOX. Είναι δύσκολο να προβεί σε άμεση σύγκριση με το ποσοστό ανταπόκρισης FOLFIRI του 71% (5/7) δεδομένου του μικρού μεγέθους του δείγματος, ωστόσο, εάν αυτά τα ποσοστά ανταπόκρισης επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι, ελλείψει αντενδείξεις για θεραπεία με πλατίνα , FOLFOX μπορεί να είναι η προτιμώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής σε αυτούς τους ασθενείς. Αυτοί οι ασθενείς με χαμηλή ERCC1 και έκφραση TS είχαν σημαντικά μεγαλύτερη TTF σχέση με τους ασθενείς με υψηλή έκφραση για ένα ή και τα δύο γονίδια ανεξάρτητα από το αν δόθηκε πρώτη γραμμή FOLFOX ή FOLFIRI, υποδηλώνοντας διπλή χαμηλή έκφραση ERCC1 /TS θα μπορούσε να είναι ένας δείκτης της γενικής χημειο-ευαισθησία και όχι ειδικά ευαισθησία πλατίνα.

Τα δώδεκα ασθενείς με όγκους που εκφράζουν υψηλά επίπεδα είτε TS ή ERCC1 κινήθηκαν προς χειρότερη ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με εκείνους με διπλή χαμηλή έκφραση. Το μέγεθος της διαφοράς θα είναι κλινικά σημαντική, αν επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες, ωστόσο, λόγω του περιορισμένου μεγέθους του δείγματος δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε αυτή τη μελέτη. Είναι ενδιαφέρον ότι το ποσοστό ανταπόκρισης να FOLFIRI ήταν η ίδια για όγκους με διπλή χαμηλή έκφραση και εκείνοι με υψηλή έκφραση του ενός ή δύο ERCC1 ή TS. Αντίθετα, το ποσοστό ανταπόκρισης να FOLFOX ήταν μόνο 40% (2/5) για όγκους με υψηλή έκφραση του ενός ή δύο ERCC1 ή TS. Αν και συμπεράσματα σε δείγμα αυτού του μεγέθους θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή, τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν FOLFIRI όπως χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για όγκους με υψηλή έκφραση είτε ERCC1 ή TS. Με παρόμοιο προσοχή αναφέρουμε τη ζοφερή πρόγνωση από τους τέσσερις ασθενείς με υψηλή έκφραση τόσο ERCC1 και TS, έχοντας TTF μόνο 2,4 μήνες και OS 10 μηνών. Δεν υπήρχαν ασθενείς με υψηλή και χαμηλή ERCC1 TS, έτσι ώστε η σχετική συμβολή των ERCC1 και TS σε αυτό που παρατηρείται κακή πρόγνωση δεν μπορεί να αξιολογηθεί σε αυτή τη μελέτη. Υπήρχε μόνο ένας ασθενής με υψηλή ERCC1 και υψηλή TS στην ομάδα μας, που υποβλήθηκε σε επεξεργασία με FOLFIRI, και αυτός ο ασθενής δεν ανταποκριθεί, ενδεχομένως υποδηλώνει ότι η ταυτόχρονη αύξηση στην έκφραση ERCC1 και TS προσδίδει ανθεκτικότητα σε πολλαπλούς τύπους χημειοθεραπείας.

Εξετάσαμε τη συσχέτιση της έκφρασης ERCC1 και TS με λειτουργικό σύστημα σε TCGA παν-καρκίνου και ομάδες mCRC να δούμε αν οι παρατηρούμενες τάσεις θα γενικευθεί σε αυτές τις ανεξάρτητες ομάδες. Για ERCC1 υπήρχε μια μικρή τάση προς χειρότερη OS με υψηλή έκφραση τόσο σε πανευρωπαϊκό καρκίνο και ομάδες mCRC, το μέγεθος των οποίων ήταν υπερβολικοί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία πλατίνα. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με τη γνωστή λειτουργία του ERCC1 στην επιδιόρθωση του DNA μετά από θεραπεία με πλατίνα. Για TS υπήρχε σημαντικά χειρότερη OS με υψηλή έκφραση στο TCGA ομάδα παν-καρκίνο, αλλά αυτή η επίδραση δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα mCRC.

Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή δείχνει την πιθανή χρησιμότητα της έκφρασης του γονιδίου ERCC1 και TS ως προγνωστικός και ενδεχομένως πρόβλεψης βιοδεικτών στην mCRC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες [6]. Προσδιορίζει έναν πληθυσμό με κακή πρόγνωση (υψηλή ERCC1 /έκφραση TS), καθώς και έναν πληθυσμό με ένα αξιοσημείωτα υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης με το FOLFOX χημειοθεραπεία (χαμηλή ERCC1 /έκφραση TS). Στο μέλλον, η προγνωστική και προβλεπτική αξία της έκφρασης ERCC1 και TS θα πρέπει να εξεταστεί το πλαίσιο μιας ευρύτερης προοπτική κλινική μελέτη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. . Χαρακτηριστικά ασθενή

πίνακας δείχνει δημογραφικά, ιστολογική, μοριακά, και τα δεδομένα θεραπείας για τους 41 ασθενείς που περιλαμβάνονται στην ομάδα UCSD

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126898.s001

(XLSX)

Ευχαριστίες

Η χρηματοδότηση της έρευνας για PF εν μέρει μέσω της γενναιόδωρη υποστήριξη του Arthur Athans στο όνομα της συζύγου του, Μπάρμπαρα Mae Athans. Με ιδιαίτερη χαρά ανακοινώνουμε την υποστήριξη για αυτή τη μελέτη από τις Ηνωμένες Πολιτείες Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (R01 ES014811 και U24 CA184427 να Τ.Ι.). J Ρ S υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τον Marsha Rivkin Κέντρο για καρκίνο των ωοθηκών Έρευνας και Βασίλευε Ίδρυμα Καρκίνου του ASCO Βραβείο Νέου Ερευνητή.