Αφηρημένο

Στόχος

Για να προσδιοριστεί αν η χρήση στατινών συνδέεται με βελτιωμένη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (OVCA) επιβίωση.

Μέθοδοι

Αυτή είναι μια single-φορέας επανεξέτασης αναδρομική ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για OVCA μεταξύ 1992 και 2013. Τα κριτήρια ένταξης ήταν Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) στάδιο I-IV OVCA. Τα πρωτογενή ανοίγματα που αναλύθηκαν ήταν η υπερλιπιδαιμία και η χρήση στατινών. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση (Σ.Α.Τ.).

Αποτελέσματα

442 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Η ομάδα διαιρέθηκε σε τρεις ομάδες: οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που χρησιμοποίησαν στατίνες (n = 68), οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που δεν χρησιμοποίησαν στατίνες (n = 28), και ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία (n = 346). OVCA αποτελέσματα αξιολογήθηκαν. Όταν αναλύσαμε ολόκληρη την ομάδα, εμείς δεν διαπίστωσε σημαντικές διαφορές στην PFS ή DSS μεταξύ των ομάδων. Η διάμεση PFS για υπερλιπιδαιμικούς χρήση στατινών, υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες, και μη-υπερλιπιδαιμικούς ήταν 21,7, 13,6 και 14,7 μήνες, αντίστοιχα (p = 0,69). Η διάμεση DSS για υπερλιπιδαιμικούς χρήση στατινών, υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες, και μη-υπερλιπιδαιμικούς ήταν 44,2, 75,7, και 41,5 μήνες, αντιστοίχως (ρ = 0,43). Τα ευρήματα αυτά δεν άλλαξε μετά τον έλεγχο για συγχυτικούς παράγοντες. Ωστόσο, μια δευτερεύουσα ανάλυση αποκάλυψε ότι μεταξύ των ασθενών με μη-ορώδες-θηλώδες υποτύπους των OVCA, στατίνη σχετίστηκε με μείωση σε κινδύνους τόσο νόσου υποτροπής (προσαρμοσμένη HR = 0,23, p = 0,02) και για συγκεκριμένες ασθένειες θάνατο (προσαρμοσμένο HR = 0,23, p = 0,04). Να αυξήσει τα ευρήματα στην αναδρομική ομάδα, οι ιστολογίας-ειδικές επιδράσεις των στατινών αξιολογήθηκαν επίσης

in vitro

χρησιμοποιώντας δοκιμασίες πολλαπλασιασμού. Εδώ, στατίνες μεταχείριση των κυτταρικών σειρών οδήγησε σε διαφορετικά επίπεδα κυτταροτοξικότητας.

Συμπέρασμα

στατίνη χρήση σε ασθενείς με μη-ορώδες-θηλώδους OVCA σχετίστηκε με βελτίωση τόσο στην PFS και DSS.

Παράθεση: Habis Μ, Wroblewski Κ, Bradaric Μ, Ισμαήλ Ν, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) η θεραπεία με στατίνες σχετίζεται με βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς με μη-υδαρής-θηλώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών: μια αναδρομική ανάλυση κοόρτης. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10.1371 /journal.pone.0104521

Επιμέλεια: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 30ης Απριλίου 2014? Αποδεκτές: 10 Ιούλ, 2014? Δημοσιεύθηκε: 13 Αυγούστου του 2014

Copyright: © 2014 Habis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Τα υποκείμενα των δεδομένων περιλαμβάνουν ανθρώπινα υποκείμενα και καταθέτοντας τα δεδομένα δεν θα ήταν ηθικά, δεδομένου ότι θα δημιουργούσε ανησυχίες προστασία της ιδιωτικής ζωής. Αίτηση για δεδομένα πρέπει να υποβληθούν στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο Institutional Review Board

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Πανεπιστήμιο του Διοικητικού Συμβουλίου του Σικάγο των γυναικών, το Πρόγραμμα Ανάπτυξης του αναπαραγωγικού Επιστήμονας (ΝΙΗ 2K12HD000849-26), και το αμερικανικό τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας (σε ILR). Ε Λ υποστηρίζεται από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (5R01CA111882-07 και 1R01CA169604-01A1). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου των ανδρών και των γυναικών στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Ένα από τα κύρια μέσα για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου είναι η μείωση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) χοληστερόλης στον ορό χρησιμοποιώντας στατίνης φάρμακα (στατίνες) [2], [3]. Τον Νοέμβριο του 2013, το Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας /American Heart Association κυκλοφόρησε κατευθυντήριες γραμμές που συνιστούν θεραπεία με στατίνη για όλα τα άτομα με LDL & gt? 190 mg /dL και τα άτομα ηλικίας 40-75 ετών με διαβήτη τύπου II ή ένα 10-ετής κίνδυνος της CVD & gt? 7,5% [4]. Λόγω αυτών των νέων κατευθυντήριων γραμμών, μέχρι 31% των Αμερικανών ηλικίας 40-75 χωρίς CVD μπορεί τελικά να χρησιμοποιούν στατίνες [5].

Είναι ενδιαφέρον, οι στατίνες μπορεί να διασφαλίσει κατά του καρκίνου, καθώς και την παροχή καρδιο-προστατευτικά αποτελέσματα. Σε επιδημιολογικές μελέτες, η μείωση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου έχει αναφερθεί μεταξύ στατίνη χρήστες, με αναλογίες κινδύνου (HR) του καρκίνου για τους χρήστες στατινών σε σύγκριση με άτομα που δεν παίρνουν στατίνες που κυμαίνονται 0,75 – 0,80 [6], [7]. χρήση στατινών συνδέεται επίσης με βελτιωμένη επιβίωση του καρκίνου. Μια μεγάλη μελέτη του πληθυσμού της Δανίας ανέφεραν ότι στατίνες χρήστες είχαν HR θανάτου από καρκίνο του 0.80 (95% CI, 0,83 έως 0,87) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν χρησιμοποιήσει στατίνες [8]. Με καρκίνους site-specific, χρήση στατινών συνδέεται με μειωμένη συχνότητα και αυξημένη επιβίωση σε ορθοκολικό [9] – [11], του μαστού [12], [13] και του προστάτη [14], [15] καρκίνους

Η προστατευτική επίδραση των στατινών στον καρκίνο είναι βιολογικά αληθοφανής. Οι στατίνες μειώνουν τη χοληστερόλη μέσω αναστολής της HMG-CoA αναγωγάσης, η οποία καταλύει το πρώτο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, η μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ [16]. Μειωμένη ενδοκυτταρικής χοληστερόλης προκαλεί αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων LDL και την επακόλουθη μείωση των επιπέδων της LDL στον ορό, και τα δύο από τα οποία παρέχουν την καρδιο-προστατευτικά αποτελέσματα των στατινών. Αυτή η μείωση της ενδοκυτταρικής χοληστερόλης μπορούν επίσης να μεταφέρουν αντικαρκινικές επιδράσεις, αφού ταχέως διαιρούμενα καρκινικά κύτταρα απαιτούν χοληστερίνη για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών [17], [18]. Ένας δεύτερος μηχανισμός μέσω του οποίου οι στατίνες μπορεί να αλληλεπιδράσει με την καρκινογένεση περιλαμβάνει μειωμένη σύνθεση των ενδιαμέσων μεβαλονικού οδό οξύ, ισοπρενοειδή [19]. Ισοπρενοειδή είναι σημαντικές στην πρενυλίωση και ενεργοποίηση αρκετών μικροκυτταρικού καρκίνου μονοπατιών σηματοδότησης GTP-άσης, συμπεριλαμβανομένων Ras, Rac και Rho [20].

In vitro

μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή της ισοπρενοειδή είναι ένας από τους μηχανισμούς που μεσολαβούν την επίδραση των στατινών σε καρκίνο [21] – [23].

Εάν χρησιμοποιούνται συνήθως φάρμακα, όπως οι στατίνες, διαπιστώνεται ότι έχουν αντικαρκινικές επιδράσεις, θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό για ασθένειες όπως ο καρκίνος των ωοθηκών (OVCA), η οποία έχει μια πολύ κακή πρόγνωση. Παρά τα χρόνια της έρευνας, υπήρξαν μερικές νέες αποτελεσματικές θεραπείες OVCA και έως 76% των ασθενών έχουν υποτροπή της νόσου μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής [24]. Ωστόσο, υπάρχουν λίγα στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις των στατινών σε OVCA. Το 2008, Elmore

et al.

Αναλύθηκαν 128 ασθενείς και διαπίστωσαν ότι η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη για τους χρήστες στατινών (n = 17) ήταν 24 μήνες, σε σύγκριση με 16 μήνες για τις στατίνες τους μη χρήστες, και ότι η διάμεση συνολική επιβίωσης για τους χρήστες στατινών ήταν 62 μήνες, σε σύγκριση με 46 μήνες για τις στατίνες τους μη χρήστες [25]. Ένας μικρός αριθμός προκλινικών μελετών έχουν επίσης προτείνει μια προστατευτική επίδραση των στατινών σε OVCA. Συγκεκριμένα, υπήρξαν δύο εκθέσεις δείχνουν ότι οι στατίνες προκαλούν απόπτωση σε κύτταρα OVCA [26], [27] και μία έκθεση της μειωμένης εξάπλωσης του καρκίνου σε ένα μοντέλο ποντικού που έλαβαν θεραπεία με στατίνες [22]. Αν και αυτές οι αρχικές αναφορές είναι πολλά υποσχόμενη, παραμένει άγνωστο αν η χρήση των στατινών βελτιώνει OVCA επιβίωσης.

Με δεδομένη την αυξανόμενη επιδημιολογικές ενδείξεις προστατευτική επίδραση των στατινών σε διάφορους καρκίνους και ένα υγιές βιολογικό μηχανισμό που υποστηρίζονται από δημοσιευθεί προκλινικά δεδομένα, υπέθεσαν ότι, σε ασθενείς με OVCA, χρήση στατινών θα σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση του καρκίνου. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, αναλύσαμε ένα μόνο ίδρυμα αναδρομική ομάδα του OVCA ασθενών, και σε σύγκριση με την επιβίωση μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποίησαν στατίνες και εκείνων που δεν χρησιμοποίησαν στατίνες.

Υλικά και Μέθοδοι

βάση δεδομένων ασθενών

Αυτή είναι μια αναδρομική μελέτη κοόρτης ασθενών διαδοχικά θεραπεία για επιθηλιακά OVCA στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, μεταξύ των ετών 1992 και 2013. Όλες οι γυναίκες που είχαν θεραπεία για την Διεθνή Ομοσπονδία Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) στάδιο I-IV επιθηλιακών ωοθηκών, σάλπιγγας, ή καρκίνος περιτοναϊκή επιλέχθηκαν για τη μελέτη. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν μη επεμβατική παθολογία ή μη-επιθηλιακών κακοηθειών. Γυναικολογικών ογκολόγοι νοιαζόταν για όλους τους ασθενείς και μια υπο-ειδικότητα εκπαιδευμένο παθολόγο γυναικολογικό επιβεβαίωσε όλες τις παθολογικές διαγνώσεις. Για κάθε ασθενή, OVCA κλινικο-παθολογικών παραμέτρων, επεξεργασία, και τα αποτελέσματα καταγράφηκαν και αποθηκεύονται σε μια βάση δεδομένων της Microsoft Access, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [28], [29]. Κλινικές πληροφορίες στη βάση δεδομένων ενημερώθηκε κάθε τρεις μήνες μέχρι το Φεβρουάριο του 2013. δεδομένων παρακολούθησης λήφθηκε από τα διαγράμματα των ασθενών στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο το νοσοκομείο και εξωτερικά ιατρεία, το Ιλλινόις Αρχείο Καρκίνου, οι Ηνωμένες Πολιτείες Δείκτη Κοινωνικής Ασφάλισης, και επικοινωνώντας με με τους γιατρούς που εμπλέκονται στη φροντίδα του ασθενούς. Ο αγώνας που καταγράφηκε ήταν η αυτο-αναφερόμενη αγώνα που απαριθμούνται στο ιατρικό ιστορικό του ασθενούς. Ένας διαχειριστής των δεδομένων και την παρακολούθηση γυναικολογικών ογκολόγος (EL) επανεξετάζονται όλες τις πληροφορίες για τον ασθενή. Εκτός από τις μεταβλητές OVCA, δεδομένα που αφορούν τις διαγνώσεις της υπερλιπιδαιμίας και της υπερλιπιδαιμίας φάρμακα ήταν αντλούμενου (ΜΗ) από εξωτερικά ιατρεία και ενδονοσοκομειακή εγγραφές. Το πρόσωπο υδροληψίες αυτά τα δεδομένα δεν γνώριζε την κατάσταση OVCA την επιβίωση του ατόμου και το ένα τρίτο των εγγραφών εκ νέου αξιολόγηση από μια δεύτερη τύφλωσε ερευνητή (IR).

Δήλωση Ηθικής

Το Διοικητικό κριτική Θεσμικών στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο (IRB # 13248A) ενέκρινε τη μελέτη. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από ασθενείς που επιτρέπει τη χρήση των δεδομένων από κλινικές αρχεία τους για να αναλύσουν OVCA επιβίωση. Αυτή η μελέτη δεν χρησιμοποίησε κανένα ανέκδοτο

de novo

κυτταρικές σειρές. Όλες οι κυτταρικές σειρές που αναφέρονται εδώ έχουν συμπεριληφθεί προηγουμένως δημοσιευθεί αναφοράς.

Στατιστική Ανάλυση

Τα πρωτογενή ανοίγματα ενδιαφέρον για τη μελέτη αυτή ήταν μια ιστορία της υπερλιπιδαιμίας και της χρήσης μιας στατίνης. Για να αποφευχθεί μια πιθανή αθάνατος χρόνος προκατάληψη [30], [31], η χρήση στατίνης ορίστηκε ως λήψη μίας στατίνης κατά το χρόνο της, ή μέχρι ένα έτος μετά, η διάγνωση της OVCA, και η συνέχιση της χρήσης κατά τη στιγμή του θανάτου ή τέλος της μελέτης. Τα μέτρα έκβασης περιελάμβαναν τόσο την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και την επιβίωση συγκεκριμένες ασθένειες (DSS). Υποτροπή ορίστηκε με τη χρήση προηγουμένως δημοσιευθεί κλινικά κριτήρια [32] και περιελάμβανε κανένα αποδεικτικό στοιχείο της επανεμφάνισης του καρκίνου από την κλινική εξέταση (π.χ. όγκων, ασκίτη), νέα ευρήματα όγκων σε αξονική τομογραφία ή υπέρηχο, ή αύξηση του CA-125 μεγαλύτερη ή ίση σε δύο φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. PFS ήταν υπολογίζονται από την ημερομηνία της έναρξης της θεραπείας με την ημερομηνία της υποτροπής ή θανάτου. Ασθενείς χωρίς υποτροπή ή θάνατος περικόπηκαν κατά την τελευταία παρακολούθηση. DSS υπολογίστηκε από την ημερομηνία της έναρξης της θεραπείας με την ημερομηνία θανάτου από OVCA. Όσοι ακόμα ζωντανός κατά την τελευταία παρακολούθησή τους είχαν λογοκριθεί εκείνη τη στιγμή. Οι 23 ασθενείς που πέθαναν από άλλα αίτια εκτός OVCA ή είχαν άγνωστη αιτία θανάτου περικόπηκαν κατά τη στιγμή του θανάτου.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 13 (StataCorp., College Station, TX). Για σύγκριση, η ομάδα στρωματοποιήθηκε σε τρεις ομάδες: υπερλιπιδαιμικούς χρησιμοποιώντας στατίνες, υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες, και μη-υπερλιπιδαιμικούς. Δημογραφικά και κλινικο-παθολογική μεταβλητές συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων με τη χρήση ανάλυσης της διακύμανσης (ANOVA) για τις συνεχείς μεταβλητές και ακριβές τεστ του Fisher για κατηγορικές μεταβλητές. Οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier χαράχθηκαν για τις τρεις ομάδες και σε σύγκριση με το τεστ log-rank. Ένα Cox μοντέλο αναλογικών κινδύνων χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό δεικτών κινδύνου για την PFS και DSS, ενώ την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία, η φυλή, το ΔΜΣ, την κατάσταση, συνοδά νοσήματα, ASA τάξης, χαρακτηριστικά χειρουργική επέμβαση, ιστολογική υπότυπο, το στάδιο της νόσου, η περιοχή του όγκου και της ποιότητας καπνίσματος. χρήση μετφορμίνη προσαρμόστηκε επίσης για στα μοντέλα, αφού έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη επιβίωση OVCA [33], [34]. υπολογίστηκαν διαστήματα τοις εκατό εμπιστοσύνης ενενήντα πέντε (95% ΚΠ) για το HR. Για την επιλογή μοντέλου, μονοπαραγοντική Cox παλινδρόμησης διεξήχθη με κάθε μία από τις πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και εκείνων που βρέθηκε να είναι σημαντική στην πρόβλεψη PFS ή DSS συμπεριελήφθησαν στο τελικό μοντέλο. Για τα μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox σύγκριση των τριών ομάδων, οι ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία ήταν η ομάδα αναφοράς. Εξετάσαμε επίσης υπερλιπιδαιμικούς τη χρήση στατινών σε σχέση με υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

σ

& lt?. 0.05

In Vitro

Δοκιμασίες Πολλαπλασιασμού

Η λοβαστατίνη χημικώς μετασχηματισμένα από το προ-φάρμακο με τη δραστική μορφή του φαρμάκου, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [35]. Εν συντομία, 50 mg λοβαστατίνης διαλυτοποιήθηκε σε 970 μι 100% αιθανόλη, αραιώνεται με 782 μΐ 1 Μ ΝαΟΗ και επωάζεται στους 50 ° C για 30 λεπτά. Το διάλυμα φέρεται σε τελικό όγκο 13 ml για να γίνει ένα διάλυμα 10 mM απόθεμα.

Οι επιδράσεις της λοβαστατίνης επί του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων ελέγχθηκαν με τη χρήση ΜΤΤ (3- (4,5-διμεθυλθειαζολ-2- υλ) -2,5-διφαινυλοτετραζόλιο) δοκιμασίες πολλαπλασιασμού. κύτταρα OVCA υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με διάφορες συγκεντρώσεις της λοβαστατίνης (10 μΜ, 20 μΜ και 40 μΜ) επί 24 ώρες, και ο ρυθμός του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μετρήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [36]. Η λοβαστατίνη αγοράστηκε από την Cayman Chemical (Αηη Arbor, ΜΙ). Οι κυτταρικές γραμμές που χρησιμοποιήθηκαν περιλάμβαναν: SKOV3ip1 [37] (που ελήφθη από Gordon Β Mills στο MD Anderson Cancer Κέντρο), OVCAR-5 [38] (αγοράστηκε από την American Type Culture Collection), ES-2 [39] (που ελήφθη από το Πανεπιστήμιο του Καλιφόρνια-Σαν Φρανσίσκο), EG [40] (που λαμβάνεται από Anil Sood στο MD Anderson Cancer Κέντρο), RMUG-S [41] και κινάσες-nu [42] (που λαμβάνεται από Kenjiro Sawada στο Osaka University Graduate School of Medicine). Η ιστολογική υποτύπου των κυττάρων υποτέθηκε βασίζεται σε μια δημοσιευμένη περίληψη των κυτταρικών σειρών OVCA [43] και το αρχικό δημοσίευση, εκτός από το ΤΥΚ-ηυ κυτταρική γραμμή. Πρόσφατες γενετικές προφίλ δείχνει μια μεγάλη πιθανότητα ότι η κινάσες-nu κυτταρική σειρά είναι ορώδες-θηλώδες υποτύπου [44]. Οι κυτταρικές σειρές που επικυρώθηκαν από μικρή διαδοχική επανάληψη (STR) αποτυπωμάτων DNA χρησιμοποιώντας το κιτ AMPF’STR Identifier (Applied Biosystems) και σε σύγκριση με το ATCC και τα δακτυλικά αποτυπώματα του Πανεπιστημίου του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου.

Αποτελέσματα

Από τις 442 γυναίκες με OVCA περιλαμβάνονται στην ανάλυση, 68 (15%) είχαν υπερλιπιδαιμία και χρησιμοποιούνται στατίνες, 28 (6%) είχαν υπερλιπιδαιμία και δεν χρησιμοποίησε στατίνες, και 346 (78%) δεν έχει υπερλιπιδαιμία. Οι τρεις ομάδες ήταν παρόμοιες σε σχέση με τη φυλή, ΔΜΣ και το κάπνισμα (Πίνακας 1). Κατά μέσο όρο, οι γυναίκες με υπερλιπιδαιμία με στατίνες ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, είχαν χειρότερη γενική κατάσταση της υγείας κατά τη στιγμή της διάγνωσης OVCA (δηλαδή υψηλότερο Αμερικανική Εταιρεία Αναισθησιολογίας (ASA) βαθμολογίες φυσικής κατάστασης) και είχαν υψηλότερο επιπολασμό του διαβήτη και καρδιαγγειακή νόσο. Από τους ασθενείς με χειρότερη γενική υγεία μπορεί να λάβει λιγότερο επιθετική θεραπεία για OVCA, πρέπει πρώτα να καθοριστεί αν τα άτομα με υπερλιπιδαιμία λάβει παρόμοια μεταχείριση για OVCA με εκείνους χωρίς υπερλιπιδαιμία. θεραπεία OVCA ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (Πίνακας 1). Συγκεκριμένα, ο ρυθμός του υπολειμματικού όγκου & lt? 1 cm μετά από κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση, το είδος της χημειοθεραπείας και ο αριθμός των κύκλων χημειοθεραπείας έλαβαν δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των τριών ομάδων. Το μη-υπερλιπιδαιμικοί ομάδα ήταν κάπως πιο πιθανό να έχουν την πρωταρχική κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση και όχι εισαγωγική χημειοθεραπεία (

σ

= 0,07). Αξιολόγηση των παθολογικών χαρακτηριστικών αποκάλυψε παρόμοιο στάδιο του όγκου, βαθμός, και ιστολογικούς υποτύπους μεταξύ των ομάδων. Ωστόσο, οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία με στατίνες είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν σάλπιγγα, όπως στην περιοχή του όγκου (Πίνακας 2).

Η

PFS ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Η διάμεση PFS ήταν 21,7 μήνες (95% CI: 12,8 έως 29,9 μήνες) για υπερλιπιδαιμικούς χρήση στατινών, 13,6 μήνες (95% CI: 9,9 έως 19,5) για υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες και 14,7 μήνες (95% CI: 13,2 έως 18,6 μήνες) για μη-υπερλιπιδαιμικούς (δοκιμασία log-rank συγκρίνοντας τις τρεις ομάδες

σ

= 0,69? Σχήμα 1Α). Για DSS, βρήκαμε ότι οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία δεν χρησιμοποιούν στατίνες είχαν μεγαλύτερο επιβίωση OVCA, αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Το μεσαίο DSS ήταν 44,2 μήνες (95% CI: 27,8 – 104,9 μήνες) για τους ασθενείς με υπερλιπιδαιμία με στατίνες, 75,7 μήνες (95% CI: 20.2, μη εκτιμητέο) για ασθενείς με υπερλιπιδαιμία δεν χρησιμοποιούν στατίνες και 41,5 μήνες (95% CI : 35,3 έως 48,5 μήνες) για τους ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία (δοκιμασία log-rank συγκρίνοντας τις τρεις ομάδες

σ

= 0,43? Σχήμα 1Β). Για την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες στην ανάλυση επιβίωσης, αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα ήταν σε φόρμα. Στην προσαρμοσμένη ανάλυση, οι κίνδυνοι για την υποτροπή της νόσου (PFS) ή για συγκεκριμένες ασθένειες θάνατο (DSS) δεν ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία λαμβάνουν στατίνες σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία ή με τα υπερλιπιδαιμικούς που δεν χρησιμοποιούν στατίνες (Πίνακας 3) . Σε δύο ομάδες άμεση σύγκριση των υπερλιπιδαιμικούς χρήση στατινών έναντι υπερλιπιδαιμικούς δεν χρησιμοποιούν στατίνες, οι κίνδυνοι για την PFS και DSS ήταν παρόμοιες (Πίνακας 3).

Οι τρεις ομάδες είναι οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών με υπερλιπιδαιμία με στατίνες (κόκκινο μακρύ διακεκομμένη γραμμή, n = 68), με υπερλιπιδαιμία δεν χρησιμοποιούν στατίνες (πορτοκαλί μικρή διακεκομμένη γραμμή, π = 28), και ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία (μπλε συνεχής γραμμή, η = 346).

σ

τιμές είναι από την δοκιμασία log-rank. (Α) Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη? (Β) Νόσος ειδικό επιβίωσης.

Η

Κλινικά, OVCA είναι μια ετερογενής νόσος με τέσσερις διαφορετικές ιστολογικές υποτύπους, το καθένα με μια μοναδική κλινική, γενετική και μοριακή προφίλ [45], [46] . Με βάση αυτό, υποθέσαμε ότι η ανταπόκριση με τη χρήση στατινών μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με την ιστολογική υπότυπο. Ως εκ τούτου, η ομάδα χωρίστηκε σε δύο ομάδες: θηλώδες ορώδες (n = 334, 76%) και μη θηλώδη ορώδης (n = 106, 24%). Μια τάση προς αυξημένη PFS και DSS σημειώθηκε μεταξύ στατίνης χρήστες με μη θηλώδη ορώδης ιστολογικούς υποτύπους (Σχήμα 2Α), αλλά όχι μεταξύ αυτών με θηλώδες ορώδες ιστολογικούς υποτύπους (Σχήμα 2Β). Μετά τον έλεγχο για συγχυτικούς παράγοντες χρήση αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα, στατίνες χρήστες με μη θηλώδη ορώδες OVCA, έναντι μη-υπερλιπιδαιμικούς, είχαν σημαντικά βελτιωμένη PFS (HR = 0,23, 95% CI: 0,07 – 0,79,

σ

= 0,02 ) και DSS (HR = 0,23, 95% CI: 0,05 – 0,96,

σ

= 0,04) (Πίνακας 4? ιστολογική υποτύπου από την αλληλεπίδραση υπερλιπιδαιμία ομάδα

σ

= 0,06 για την PFS και

σ

= 0,09 για DSS). Για να εξασφαλιστεί ότι οι αλλαγές στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών ή της χρήσης στατινών την πάροδο του χρόνου δεν επηρεάζουν τα ευρήματα, πραγματοποιήθηκαν δύο πρόσθετες αναλύσεις. Πρώτον, η ομάδα περιορίστηκε σε ένα χρονικό διάστημα, όταν στατίνες χρήση ήταν πιο διαδεδομένη, οι ασθενείς που έλαβαν 2.000 έως 2.013. Εδώ τα ευρήματα ήταν τα ίδια με εκείνα από την ανάλυση με χρήση ολόκληρης της ομάδας. Συγκεκριμένα, η βελτίωση της PFS και DSS σημειώθηκαν μεταξύ στατίνη χρήστες με μη θηλώδη ορώδες ιστολογική υποτύπους, αλλά όχι μεταξύ εκείνων με θηλώδη ορώδες ιστολογική υποτύπους. Σε μια δεύτερη ανάλυση, ελέγξαμε αν υπήρχε διαφορά στο Σ.Α.Τ. ή PFS βασίζεται σε χρόνο θεραπείας και δεν βρήκε κανένα σύνδεσης (

σ

& gt? 0,80 και για τις δύο DSS και PFS).

Οι τρεις ομάδες είναι οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών με υπερλιπιδαιμία με στατίνες (κόκκινη μακρά διακεκομμένη γραμμή), με υπερλιπιδαιμία δεν χρησιμοποιούν στατίνες (πορτοκαλί σύντομη διακεκομμένη γραμμή), και ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία (μπλε συνεχής γραμμή).

P

τιμές είναι από την δοκιμασία log-rank. (Α) Άτομα με μη-ορώδες-θηλώδες OVCA. Χωρίς εξέλιξη και αφορούν συγκεκριμένες νόσους επιβίωσης. (Β) Άτομα με ορώδες-θηλώδες OVCA. Χωρίς εξέλιξη και αφορούν συγκεκριμένες νόσους επιβίωσης.

Η

Για να εξερευνήσετε,

in vitro

, η διαπίστωση ότι η απόκλιση επίδραση των στατινών με βάση την ιστολογική υπότυπο κυτταρικές σειρές διαφόρων ιστολογικών υπότυποι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λοβαστατίνη και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό μετρήθηκε. Η λοβαστατίνη είχε ένα μεταβλητό αποτέλεσμα στα διαφορετικές κυτταρικές σειρές. Σε δύο κυτταρικές σειρές (SKOV3ip1 και RMUG-S), λοβαστατίνη ανέστειλε την ανάπτυξη, και στις υπόλοιπες κυτταρικές σειρές ο θάνατος κυττάρου που διεγείρεται φαρμάκου (Σχήμα 3). Ωστόσο,

in vitro

, το θηλώδες ορώδες κυτταρική σειρά (κινάσες-ηυ) έδειξε την μεγαλύτερη αναστολή της ανάπτυξης με τη θεραπεία με στατίνη, με αποτέλεσμα σε αντίθεση με τα ευρήματα από το σύνολο των δεδομένων του ασθενούς.

Χρησιμοποιήσαμε διαφορετικές OVCA κυτταρικές σειρές που αντιστοιχούν σε διάφορες ιστολογικές υποτύπους των OVCA: SKOV3ip1 (αδενο-καρκίνωμα), OVCAR5 (αδενο-καρκίνωμα), EG (ενδομητριοειδές), ES-2 (σαφής κυττάρων), RMUG-S (βλεννώδες) και κινάσες-nu (ορώδες-θηλώδες). Τα κύτταρα τοποθετήθηκαν σε quintuplicate σε πλάκες 96-φρεατίων και υποβλήθηκε σε επεξεργασία με διάφορες δόσεις λοβαστατίνης (10 μΜ, 20 μΜ και 40 μΜ) για 24 ώρες. Η δοκιμασία πολλαπλασιασμού ΜΤΤ Εν συνεχεία πραγματοποιήθηκε. Τα πειράματα διεξήχθησαν τρεις φορές. Υ-άξονας αντιπροσωπεύει τοις εκατό ζωντανών κυττάρων σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου χωρίς θεραπεία. Χ-άξονας αντιπροσωπεύει δόση λοβαστατίνης σε μΜ.

Η

Για μια πιο λεπτομερή ανάκριση του αποτελέσματος στατίνες »στην OVCA, δύο πρόσθετες περιοχές ερευνήθηκαν. Πρώτον, δεδομένου ότι η κύρια θέση του όγκου ήταν διαφορετική στις τρεις ομάδες (Πίνακας 2), ζητήσαμε εάν η χρήση στατίνης ήταν περισσότερο πιθανό να σχετίζεται με βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς με μία συγκεκριμένη θέση όγκου. Βρήκαμε ότι, σε μια ανάλυση στρωματοποιημένη από το site του όγκου (ωοθήκη έναντι μη-ωοθήκης), με στατίνη χρήση δεν συσχετίστηκε με βελτιωμένη OVCA επιβίωση σε καμία ομάδα περιοχή του όγκου. Σε μια δεύτερη περιοχή της έρευνας, αξιολογήσαμε διαμόρφωση στατίνη. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι λιπόφιλες (σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πιταβαστατίνη), αλλά όχι υδρόφιλο στατίνες (ροσουβαστατίνη και πραβαστατίνη), έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες [47]. Ως εκ τούτου, επαναλάβαμε την ανάλυση συγκρίνοντας ασθενείς που χρησιμοποιούν λιπόφιλες στατίνες (n = 59) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν υδρόφιλες στατίνες (n = 37) και σε ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία (n = 346). Σε αντίθεση με τα ευρήματα δημοσιεύονται στο προ-κλινικές μελέτες, λιπόφιλες χρήση στατίνης δεν συσχετίστηκε με βελτιωμένη PFS ή DSS. Οι διάμεση PFS για τους ασθενείς, χρησιμοποιώντας μία λιπόφιλη στατίνη ήταν 21,8 μήνες (95% CI: 13,0 – 33,0) σε σύγκριση με 14,6 μήνες (95% CI: 13,2 – 17,5) για τους μη-χρήστες των λιπόφιλων στατίνες (

p =

0,42). Το μεσαίο DSS ήταν 41,3 μήνες (95% CI: 27,8 – 83,1) για λιπόφιλες στατίνες και 41,9 (95% CI: 35,4 – 48,9) μήνες για τους μη-χρήστες (

σ

= 0,69). Η πολυπαραγοντική ανάλυση, επίσης, δεν επιδεικνύουν σημαντικά βελτιωμένη PFS (HR = 0,94? 95% CI: 0,62 – 1,44?

σ

= 0,78) ή DSS (HR = 0,88, 95% CI: 0,54 – 1,43?

p

= 0,60) μεταξύ των χρηστών των λιπόφιλων στατινών.

Συζήτηση

υπάρχει αυξανόμενη επιδημιολογικές και εργαστηριακές ενδείξεις που βασίζονται υποδηλώνοντας ότι οι στατίνες, μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης, μπορεί να έχουν αντικαρκινικές επιδράσεις. Σε αυτή τη μελέτη, δείχνουμε ότι, σε ένα ενιαίο ίδρυμα αναδρομική ομάδα, στατίνη χρήση συνδέεται με βελτιωμένη OVCA επιβίωσης με αναλογίες κινδύνου ίση με 0,23 τόσο για επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και συγκεκριμένες επιβίωση (PFS,

p =

0,02? Σ.Α.Τ.,

σ

= 0.04). Αξίζει να σημειωθεί ότι, η προστατευτική επίδραση των στατινών ήταν περιορισμένη σε ασθενείς με μη-ορώδες-θηλώδες υποτύπους OVCA (Πίνακας 4).

Αυτή η μελέτη προσθέτει στη γνώση μας για τη χρήση στατινών και OVCA σε δύο νέους και σημαντικούς τρόπους. Πρώτον, η ανάλυση μας ήταν OVCA ιστολογική υποτύπου-ειδικά και υποδεικνύει ότι η προστατευτική επίδραση των στατινών μπορεί να περιορίζεται σε ασθενείς με μη-ορώδες-θηλώδεις υποτύπους OVCA. Δεύτερον, η μελέτη έλαβε υπόψη την πιθανότητα ότι η επίδραση των στατινών σε καρκίνο οφείλεται κυρίως στην παρουσία της υπερλιπιδαιμίας [48], [49] με διαίρεση του κοόρτη σε τρεις ομάδες: οι ασθενείς χωρίς υπερλιπιδαιμία, οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία δεν χρησιμοποιούν στατίνες, και οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία με στατίνες. Πριν δημοσιεύσεις έχουν σχέση μόνο με στατίνη χρήστες να μη χρήστες [25], [50].

Συνολικά, τα ευρήματα που αναφέρονται εδώ δείχνουν μια προστατευτική επίδραση των στατινών σε OVCA προσθέσετε σε αυτά από Elmore

et. al.

το 2008 [25] και μια πιο πρόσφατη αναφορά της συσχέτισης μεταξύ της χρήσης στατινών και βελτιωμένα αποτελέσματα σε πολλές γυναικολογικές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των ωοθηκών [50]. Ωστόσο, υπάρχει μια εμφανής διαφορά μεταξύ των ευρημάτων μας και των Elmore

et. al

. [25]. Εμείς δεν βρήκε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με θηλώδη ορώδες υπότυπο του OVCA. Αντίθετα, το 90% της κλάσης του Elmore

et. al

. μελέτη είχε θηλώδες ορώδες υποτύπου και στατίνη σχετίστηκε με τη βελτιωμένη επιβίωση. Αυτά τα ευρήματα incongruent μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η ομάδα μας είχε ένα υψηλότερο ποσοστό νόσο σταδίου IV (22% έναντι 12%) και ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών με & gt? 1 cm από υπολειμματικής νόσου μετά από κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση (31% έναντι 17%). Ίσως, κατά τον καθορισμό του εξαιρετικά επιθετική ορώδες-θηλώδες ιστολογική υπότυπο, προχωρημένο στάδιο, και υπολειμματικής νόσου & gt? 1 εκατοστό, η προστατευτική επίδραση των στατινών χάθηκε. Στην ανάλυση που αναφέρονται εδώ, θα ήταν κατατοπιστική για να γνωρίζουν τις ειδικές ιστολογικές υποτύπους για τους οποίους οι στατίνες ήταν πιο προστατευτικά. Δυστυχώς, λόγω δείγμα περιορισμών μεγέθους δεν ήμασταν σε θέση να εκτελέσει την ανάλυση επιβίωσης για τις μεμονωμένες ιστολογικούς υποτύπους και έπρεπε να περιορίσει την ανάλυσή μας σε θηλοειδείς ορώδες έναντι μη θηλώδες ορώδες καρκίνους.

Ενώ υπάρχει αυξανόμενη επιδημιολογική απόδειξη ενός προστατευτική επίδραση των στατινών στον καρκίνο γενικά [6] – [8], και αυτή η έκθεση προσθέτει με τα ευρήματα σε OVCA, ο μηχανισμός (ες) κατά του καρκίνου του δράση των στατινών παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Υπάρχουν τουλάχιστον δύο δυνατότητες. Το πρώτο, και πιο καλά μελετηθεί πιθανότητα, είναι ότι οι στατίνες προστατεύουν από OVCA μειώνοντας την ισοπρενοειδή παραγωγής και στη συνέχεια αναστολή του καρκίνου μονοπατιών σηματοδότησης [21] – [23]. Η δεύτερη πιθανότητα είναι ότι οι στατίνες μπορεί να προστατεύσει από OVCA μέσω της μείωσης της LDL στον ορό. Αυτό είναι βιολογικά εύλογο, δεδομένου ότι έχει αναφερθεί ότι οι ασθενείς με αυξημένη LDL έχουν χειρότερη επιβίωση OVCA [49]. Ο μοριακός μηχανισμός δράσης των στατινών σε OVCA είναι μια συνεχής περιοχή της έρευνας στο εργαστήριο μας και τους άλλους.

Εν κατακλείδι, αξιοποιώντας τις αντικαρκινικές επιδράσεις των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για ενδείξεις μη-καρκίνου θα μπορούσε να αποτελέσει μια προκλητική νέα προσέγγιση για την ανάπτυξη φαρμάκων για τον καρκίνο. Ένα προηγούμενο για αυτό το παράδειγμα έχει ήδη ρυθμιστεί με το διαβητικό φάρμακο, μετφορμίνη. Επί του παρόντος, ο όγκος βιβλιογραφίας υποστηρίζουν αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης είναι μεγαλύτερες από εκείνες που υποστηρίζουν αντικαρκινικές επιδράσεις των στατινών. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη έχει αντικαρκινική δράση σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των ωοθηκών [33], [34], και, από τον Απρίλιο του 2014, η φάρμακο του διαβήτη δοκιμάζεται προοπτικά σε 17 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ως θεραπεία του καρκίνου σε ασθενείς χωρίς διαβήτη [51]. Το κατά πόσον ένα παρόμοιο τροχιά μπορεί να οριστεί για στατίνες μένει να καθοριστεί. Τα αποτελέσματά μας, που δείχνουν βελτιωμένη OVCA επιβίωση μεταξύ των στατινών χρηστών, υποστηρίζουν ένα αυξανόμενο σώμα της στοιχεία για την δράση κατά του καρκίνου των στατινών. Ωστόσο, οι μεγαλύτερες επιδημιολογικές μελέτες και περαιτέρω προκλινικών δοκιμών που απαιτούνται για την αναγνώριση των μοριακών μηχανισμών δράσης που μεσολαβούν τις αντικαρκινικές επιδράσεις των στατινών πριν από μια προοπτική μελέτη μπορεί να προβλεφθεί.