Αφηρημένο

Μια συγκριτική ανάλυση των transcriptomic δεδομένων γονιδιώματος κλίμακας των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος, το μελάνωμα και βασικοκυτταρικό καρκίνωμα σε σύγκριση με άλλους τύπους καρκίνου, διεξήχθη με σκοπό τον εντοπισμό βασικών ρυθμιστικών παραγόντων που είτε προκαλούν ή συμβάλλουν στην επιθετικότητα του μελανώματος, ενώ το καρκίνωμα βασικών κυττάρων παραμένει γενικά μια ήπια μορφή της νόσου. Πολλαπλές σχετίζονται με τον καρκίνο οδούς όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, απόπτωση, αγγειογένεση, κυτταρική εισβολή και μετάσταση, θεωρούνται, αλλά η εστίασή μας είναι στο μεταβολισμό της ενέργειας, των κυττάρων εισβολή και τις οδούς μετάσταση. Τα ευρήματά μας περιλαμβάνουν τα ακόλουθα. (Α) Και οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος χρησιμοποιούν τόσο γλυκόλυση και η αυξημένη οξειδωτική φωσφορυλίωση (αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων) για τον ενεργειακό εφοδιασμό τους. (Β) προχωρημένο μελάνωμα παρουσιάζει σημαντική αυξητική ρύθμιση των βασικών γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων (β-οξείδωση) και οξειδωτική φωσφορυλίωση, με αερόβιο μεταβολισμό είναι πολύ πιο αποτελεσματική από ό, τι την αναερόβια γλυκόλυση, παρέχοντας μια πηγή των energetics αναγκαία για την υποστήριξη της ταχείας ανάπτυξης αυτού του καρκίνου. (Γ) Αν και προχωρημένο μελάνωμα είναι παρόμοιο με καρκίνο του παγκρέατος από την άποψη του επιπέδου δραστηριότητας των γονιδίων που εμπλέκονται στην προώθηση κυτταρικής εισβολής και της μετάστασης, η κύρια μεταστατική μορφή του καρκινώματος βασικών κυττάρων μειώνεται σημαντικά σε αυτή τη δραστηριότητα, εν μέρει εξηγεί γιατί αυτός ο τύπος καρκίνου ήταν θεωρούνται πολύ λιγότερο επιθετική. Η μέθοδός μας από τη χρήση συγκριτικών αναλύσεων των transcriptomic δεδομένων των πολλαπλών τύπων καρκίνου επικεντρώθηκε σε συγκεκριμένες οδούς παρέχει μια νέα και ιδιαίτερα αποτελεσματική προσέγγιση για μελέτες για τον καρκίνο γενικά

Παράθεση:. Xu Κ, ο Μάο Χ, Mehta Μ, Cui J, Zhang C, Xu Y (2012) Συγκριτική μελέτη της γονιδιακής έκφρασης με στοιχεία του βασικοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος και το μελάνωμα αποκαλύπτει νέες ιδέες σχετικά με τις δύο μορφές καρκίνου. PLoS ONE 7 (1): e30750. doi: 10.1371 /journal.pone.0030750

Επιμέλεια: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering,, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 Ιουλίου του 2011? Αποδεκτές: 23 του Δεκεμβρίου, 2011? Δημοσιεύθηκε: 25 Ιανουαρίου 2012

Copyright: © 2012 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (1R01GM075331), ένα «Διακεκριμένοι Μελετητή» επιχορήγηση από την Γεωργία Συνασπισμό του Καρκίνου, και τη χρηματοδότηση των σπόρων από το Πανεπιστήμιο της Γεωργίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η ραγδαία αύξηση της πισίνας [1], [2] της μεγάλης κλίμακας transcriptomic δεδομένα για διάφορους τύπους καρκίνου έχει προσφέρει πρωτοφανείς ευκαιρίες για υπολογιστική βιολόγους του καρκίνου να μελετήσει τα κοινά χαρακτηριστικά σε πολλούς τύπους καρκίνου, καθώς και ξεχωριστές ιδιότητες των επιμέρους τύπους καρκίνου, οι οποίες θα μπορούσαν να παρέχουν νέες γνώσεις σχετικά με διαφορετικούς φαινοτύπους καρκίνο στο μοριακό επίπεδο. Εδώ παρουσιάζουμε μια συγκριτική ανάλυση των transcriptomic δεδομένων που συλλέγονται σχετικά με τον καρκίνο και ιστών έλεγχο δείγματα από δύο τύπους καρκίνου του δέρματος, το μελάνωμα και καρκίνωμα των βασικών κυττάρων, τα οποία έχουν πολύ διαφορετικά χαρακτηριστικά.

Ο καρκίνος του δέρματος είναι ένας από τους πιο κοινούς τύπους καρκίνου στις ΗΠΑ. Επί του παρόντος, πάνω από 3,5 εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου του δέρματος διαγιγνώσκονται και υποβάλλονται ετησίως [3]. Έχει εκτιμηθεί ότι τρεις από τους δέκα Καυκάσιους θα αναπτύξει καρκίνο του δέρματος στη διάρκεια της ζωής τους [4]. Η πιο κοινή μορφή καρκίνου του δέρματος είναι το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC), που αναπτύσσει στην βασική στιβάδα κυττάρων του δέρματος, και εμφανίζεται κυρίως σε ανοιχτόχρωμο δέρμα άτομα. Το φως του ήλιου είναι γνωστό ότι είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την πρόκληση της ασθένειας. BCC είναι σπάνια θανατηφόρα, δεδομένου ότι γενικά δεν μεταστάσεις [5]. Αντίθετα, το μελάνωμα είναι μια σπάνια μορφή καρκίνου του δέρματος, αλλά είναι από τις πλέον θανατηφόρες μορφές καρκίνου [6]. Ο όγκος προέρχεται από μελανοκύτταρα, τα κύτταρα που παράγουν το σκούρο χρώμα. Ενώ το μελάνωμα δεν περιορίζεται στο δέρμα, ξεκινά γενικά από το δέρμα. Ένας αριθμός γονιδίων ή μεταλλάξεων αυτών έχουν βρεθεί να σχετίζονται με την ανάπτυξη του μελανώματος όπως mc1r [7], CDK4 [8] και CDKN2A [9]. Το αρχικό στάδιο της νόσου αναφέρεται ως

ακτινωτή φάση ανάπτυξης

όταν ο όγκος αναπτύσσεται ως επί το πλείστον οριζόντια. Η συμπεριφορά του όγκου αλλάζει δραματικά από τη στιγμή που αρχίζει να αυξάνεται κατακόρυφα, δηλαδή, που εισέρχονται στο

κατακόρυφη αύξηση φάση

. Είναι γενικά ξεκινά την εισβολή γειτονικούς ιστούς, όταν το πάχος του ξεπερνά 1 χιλιοστό [10].

Αν και κάποιες πληροφορίες είναι γνωστά για τις πιθανές αιτίες των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος, όπως η υπερβολική έκθεση στον ήλιο και την ανάπτυξη της βασικής το σύνδρομο των β-κυττάρων σπίλου είναι οι κύριες αιτίες της βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και μερικές σπάνιες μεταλλάξεις στα προαναφερθέντα γονίδια είναι ο κύριος λόγος για την ανάπτυξη του μελανώματος, μια λεπτομερή κατανόηση σχετικά με το γιατί οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος συμπεριφέρονται τόσο διαφορετικά εξακολουθεί να είναι πολύ περιορισμένη.

Μέσα από συγκριτικές αναλύσεις των transcriptomic δεδομένων γονιδιώματος κλίμακας για τα δύο είδη καρκίνου, έχουμε κερδίσει μια σειρά από νέες ιδέες που θα μπορούσε να ρίξει νέα φώτα στην προσπάθειά μας να κατανοήσουμε τις λεπτομέρειες των μηχανισμών αυτών των δύο μάλλον διαφορετικούς τύπους καρκίνου του δέρματος . Για να το θέσουμε ανάλυσή μας σε ένα ευρύτερο πλαίσιο, επτά άλλους τύπους καρκίνου έχουν επίσης συμπεριληφθεί, τα οποία κυμαίνονται από σχετικά αργής ανάπτυξης καρκίνο στην ταχύτερα αναπτυσσόμενη καρκίνων, δηλ, του προστάτη, του μαστού, του νεφρού, του παχέος εντέρου, του στομάχου, του πνεύμονα και του παγκρέατος. Με τη χρήση transcriptomic δεδομένα που συλλέγονται για τον καρκίνο

έναντι

ιστών ελέγχου και σύγκριση των μεταβολών έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται σε διαφορετικές οδούς που σχετίζονται με το μεταβολισμό της ενέργειας, βρήκαμε ότι: (i) πολλαπλά γονίδια που εμπλέκονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι ρυθμισμένα προς τα πάνω σε τόσο μελανώματος και BCC, η οποία είναι μοναδική μόνο σε καρκίνους του δέρματος μεταξύ των εννέα τύπους καρκίνου εξετάσαμε και έρχεται σε αντίθεση με τη διατριβή Warburg [11]? (Ii) κατά τρόπο ενδιαφέροντα, το ένζυμο κλειδί στην ΑΤΡ γενεά στην οδό οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι ρυθμισμένα προς τα πάνω μόνο σε προχωρημένο μελάνωμα, αλλά όχι σε οποιαδήποτε μορφή του BCC? (Iii) το ύψος και η κλίμακα πάνω ρυθμισμένα γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική εισβολή και μετάσταση σε προχωρημένο μελάνωμα είναι συγκρίσιμες με εκείνες του καρκίνου του παγκρέατος, ενώ οι αντίστοιχες τιμές σε BCC είναι ουσιαστικά στο κάτω άκρο μεταξύ όλων των εννέα τύπους καρκίνου εξετάσαμε. Πιστεύουμε ότι η συγκριτική transcriptomic μας αναλύσεις δεδομένων των πολλαπλών τύπων καρκίνου επικεντρώθηκε σε συγκεκριμένες σχετίζονται με τον καρκίνο μονοπάτια δώσει μία νέα και ιδιαίτερα αποτελεσματική προσέγγιση για μελέτες για τον καρκίνο, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικές νέες γνώσεις σχετικά με το σχηματισμό του καρκίνου (όταν θα είναι διαθέσιμα τα σχετικά δεδομένα) και την εξέλιξη.

Αποτελέσματα

η ανάλυσή μας έγινε σε δύο σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης. Ένα σύνολο αποτελούνταν από 52 δείγματα ιστών για τη μελέτη του μελανώματος. Από τα δείγματα 52 ιστού, 18 ήταν κοινές σπίλοι (κρεατοελιές) (CMN), 11 ήταν δυσπλαστικές σπίλοι (προ-καρκινική) (DN), 8 στην ακτινωτή φάση ανάπτυξης (RGP) (αρχικό στάδιο) και 15 στην κάθετη φάση ανάπτυξης (VGP) (προχωρημένο στάδιο) [12]. Για το συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων, οι κοινοί σπίλοι ιστοί που χρησιμοποιούνται ως ελέγχου που μεσολάβησε από την αρχική μελέτη δεν περιλαμβάνει φυσιολογικούς ιστούς του δέρματος [12]. Η δεύτερη ομάδα αποτελούνταν από 31 ιστών για τη μελέτη της BCC. Από τα δείγματα 31 ιστού, 8 ήταν στο επιφανειακό μορφή (αρχικό στάδιο), 7 με τη μορφή μορφέα (ενδιάμεσο στάδιο) και 8 στο οζώδη μορφή (προχωρημένο στάδιο), μαζί με 8 κανονικό δέρμα επιθηλιακών ιστών όπως ο έλεγχος [13] .

1. Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε δύο τύπους καρκίνου του δέρματος

Σε αυτή τη μελέτη, ένα γονίδιο θεωρείται

διαφορικά

εκφράζονται σε ένα συγκεκριμένο στάδιο του καρκίνου εάν η κατανομή των επιπέδων έκφρασης του μεταξύ καρκινικούς ιστούς στο ότι στάδιο θεωρείται ότι είναι στατιστικά διαφορετική από την κατανομή των επιπέδων έκφρασης της μεταξύ τους ιστούς ελέγχου (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Για BCC, 158, βρέθηκαν να εκφράζονται διαφορικά σε επιφανειακές, μορφέα και οζώδης μορφές, αντίστοιχα 406 και 494 γονιδίων, σε σύγκριση με τους ελέγχους, η οποία είναι συνεπής με προηγούμενες παρατηρήσεις μας ότι ο αριθμός των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων αυξάνει καθώς ένας καρκίνος προόδους [14], [15]. Χρησιμοποιώντας την ίδια αποκοπής, 123, 326 και 1647 γονίδια θεωρείται να εκφράζονται διαφορικά σε DN, RGP και VGP μελάνωμα. Σε προηγούμενη μελέτη μας, βρήκαμε ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων και το ποσοστό επιβίωσης πέντε ετών που σχετίζονται με ένα συγκεκριμένο καρκίνο [14]. Έτσι, ο υψηλός αριθμός των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων σε VGP μελάνωμα είναι συνεπές με τις κλινικές στατιστικά στοιχεία σχετικά με το ποσοστό θνησιμότητας του καρκίνου αυτού. Υπάρχει η πιθανότητα ότι ο αριθμός αυτός θα μπορούσε να είναι δυνητικά υποτιμηθεί, δεδομένου ότι οι έλεγχοι (moles) για την ανάλυση του μελανώματος δεν είναι φυσιολογικούς ιστούς και κρεατοελιές του δέρματος είναι πιθανώς το πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση κινείται το μελάνωμα. Οι λεπτομερείς κατάλογοι των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων δίνονται στον Πίνακα S1. Συνολικά διαπιστώθηκε ότι οι αριθμοί των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων σε δύο τύπους καρκίνου είναι συγκρίσιμες σε πρώιμα στάδια τους? και μια σημαντική αύξηση του αριθμού των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων σε προχωρημένο στάδιο, VGP, του μελανώματος παρατηρήθηκε.

Μια προσεκτική ανάλυση των οδών στη βάση δεδομένων KEGG που είναι εμπλουτισμένα με τα διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων μεταξύ του καρκίνου ιστούς BCC και μελανώματος διεξήχθη με το πρόγραμμα DAVID (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Για BCC, δεν οδοί βρέθηκαν να εμπλουτιστεί με σαφήνεια στο πρώιμο στάδιο, ενώ 19 και 18 πορείες εμπλουτίστηκαν στα ενδιάμεσα και προχωρημένα στάδια, αντίστοιχα. Για μελάνωμα, 1, 8 και 61 πορείες εμπλουτίστηκαν με τις μορφές DN, RGP και VGP, αντίστοιχα. Τα ονόματα αυτών των οδών εμπλουτισμένο δίνονται στον Πίνακα S2.

Διαπιστώθηκε ότι 11 εμπλουτισμένη οδοί είναι ειδικά για VGP μελάνωμα, την πιο θανατηφόρα μορφή μεταξύ όλων των τύπων καρκίνου του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων των οδών που συνδέονται με την αμινο και ζάχαρης νουκλεοτίδιο του μεταβολισμού, του μεταβολισμού λινολεϊκού οξέος και ο κύκλος citratric οξέος (κύκλος TCA). Επιπλέον, ορισμένες οδοί εμπλουτίζονται σημαντικά σε μόνο μελάνωμα μεταξύ των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος θεωρείται, όπως ο μεταβολισμός των λιπαρών οξέων, κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και την οδό σηματοδότησης ErbB. Για BCC, διαπιστώθηκε ότι προχωρημένο καρκίνο του στάδιο έχει τρία μονοπάτια μοναδικά εμπλουτισμένο μεταξύ όλων των τύπων καρκίνου υπό εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της σωμάτια συναρμογής, σηματοδότησης GnRH και μονοπάτια μακρόχρονη ενδυνάμωση.

Έχουμε, επίσης, ελέγχεται αν κάποια από η σχολιασμένη πρωτο-ογκογονίδιο και ογκο-κατασταλτικά γονίδια (https://www.uniprot.org/keywords/) δείχνουν διαφορική έκφραση στο BCC και το μελάνωμα. Συνολικά, διαπιστώθηκε ότι 2, 5 και 4 ογκογονίδια είναι υπερ-εκφράζεται σε πρώιμο, ενδιάμεσο και προχωρημένο στάδιο των δειγμάτων BCC, αντίστοιχα, και γονίδια καταστολής 0, 1 και 0 αντίστοιχα όγκου είναι υπο-εκφράζεται σε τρία στάδια. Ομοίως, για το μελάνωμα, 9, 1 και 32 ογκογονίδια είναι υπερ-εκφράζεται σε προκαρκινικές, πρώιμο στάδιο και προχωρημένο μελάνωμα, αντίστοιχα, και 0, 4 και 4 γονίδια καταστολείς όγκων είναι αντίστοιχα υπο-εκφράζεται σε τρία στάδια.

μερικά από αυτά τα επάνω ρυθμισμένη ογκογονίδια έχουν αναφερθεί ως βασικά ρυθμιστικά γονίδια για μερικά από τα είδη καρκίνου του δέρματος. Μεταξύ των up-ρυθμίζονται ογκογονίδια στο μελάνωμα, ABL2, ΕΡΑ, PDGFC και FGF1 έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με το μελάνωμα ογκογονίδια [16]. Έτσι, RAB6B, REL και WHSC1L1, όπως προσδιορίζονται από την ανάλυσή μας, μπορεί να αντιπροσωπεύουν επιπλέον ογκογονίδια για το μελάνωμα. Για BCC, HRAS, RRAS και RUNX1 έχουν αναφερθεί ως BCC που σχετίζονται με ογκογονίδια [17]. Ως εκ τούτου, ECT2, PLAG1, RAB6C και SSPN, που προσδιορίζονται από την ανάλυσή μας, μπορεί να αντιπροσωπεύουν επιπλέον ογκογονίδια για BCC. Είναι ενδιαφέρον ότι εννέα ογκογονίδια εμφανίζουν ανοδική ρύθμιση στο στάδιο προ-καρκίνου του μελανώματος, η οποία μπορεί να είναι η αρχική διακόπτη του ογκογένεση οδηγεί σε μελάνωμα. Επιπλέον, η μεγάλη αύξηση του αριθμού των πάνω ρυθμισμένα ογκογονίδια σε VGP μελάνωμα μπορεί να υποδηλώνουν την επιθετικότητα του καρκίνου. Μια λεπτομερής λίστα με όλα τα ταυτοποιημένα ογκογονίδια και τα γονίδια καταστολής όγκων δίνεται στο σχήμα S1.

2. Διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της ενέργειας

Έχουμε εξετάσει την έκφραση πολλαπλών μεταβολών των γονιδίων που εμπλέκονται σε μεταβολικές οδούς τέσσερις ενέργειας: γλυκόλυση, το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, ο κύκλος TCA και οξειδωτική φωσφορυλίωση (ονομάζεται επίσης το

μεταφοράς ηλεκτρονίων αλυσίδα

) στους δύο τύπους καρκίνου του δέρματος και τους σχέση με τα άλλα επτά τύπους καρκίνου μη-δέρματος. Το Σχήμα 1 δείχνει τις μεταβολές επίπεδο έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται στις τέσσερις ενέργεια οδούς των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος και των άλλων επτά τύπους καρκίνου. Με την εξέταση του σχήμα, οι ακόλουθες παρατηρήσεις μπορούν να γίνουν.

Ουσιαστικές αυξήσεις στα επίπεδα έκφραση πολλαπλών γονιδίων που εμπλέκονται στη γλυκόλυση παρατηρήθηκαν σε αμφότερες τις προηγμένες μορφές των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος και πέντε από τους επτά τύπους καρκίνου αναφορά , δηλαδή νεφρού, κόλου, στομάχου, του πνεύμονα και του παγκρέατος, σε συνέπεια με διατριβή Warburg του [18].

Δύο γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμο εμπλέκεται σε μεταβολισμό λιπαρών οξέων δείχνουν σημαντική ρύθμιση προς τα πάνω και στις δύο BCC και μελάνωμα, σε αντίθεση με ο καρκίνος επτά μη-δέρματος, που δείχνει έναν μοναδικό τρόπο ότι ο καρκίνος του δέρματος λαμβάνει ενέργεια όχι μόνο από το μεταβολισμό της γλυκόζης, όπως και άλλες μορφές καρκίνου, αλλά και από το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, το οποίο είναι ένας πιο αποτελεσματικός μονοπάτι παραγωγής ενέργειας.

Μέτρια αυξημένα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται στον κύκλο TCA παρατηρούνται επίσης σε προχωρημένο μελάνωμα, μαζί με καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου, του στομάχου και του πνεύμονα.

το πιο ενδιαφέρον είναι το εύρημα ότι πολλαπλά γονίδια που εμπλέκονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι up-ρυθμίζονται σε προχωρημένο μορφή και των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος, γεγονός που υποδηλώνει έντονα ότι και οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος αποκτήσει μεγάλο μέρος της ενέργειάς τους μέσω οξειδωτική φωσφορυλίωση, η οποία παράγει μια τάξη μεγέθους πιο ATPs από καθένα από τα άλλα τρία μονοπάτια ενέργειας (ανά γλυκόζη). Αυτό είναι πολύ περίεργο καθώς αυτό δείχνει τους δύο τύπους καρκίνου του δέρματος, ακόμα και σε προχωρημένες μορφές τους, δεν βρίσκονται κάτω από υποξικές συνθήκες, και ως εκ τούτου δεν δείχνουν το αποτέλεσμα Warburg.

συνθάσης ATP είναι up-ρυθμίζεται μόνο σε προχωρημένο μελάνωμα , εκτός από την πρωτεΐνη συγκρότημα υπεύθυνο για τη μεταφορά ηλεκτρονίων αλλά όχι σε οποιαδήποτε μορφή του BCC, υποδεικνύοντας ότι η σύνθεση του ΑΤΡ είναι ταχύτερη σε προχωρημένο μελάνωμα από BCC.

η

κάθε σειρά αντιπροσωπεύει αλλαγές έκφρασης ενός γονιδίου σε όλες οι τύποι καρκίνου υπό μελέτη. Τα περιορισμού του ρυθμού ενζύμων σε κάθε διαδρομή υποδεικνύεται με τη χρήση *. Κάθε στήλη αντιπροσωπεύει έναν τύπο καρκίνου. Η φορές αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης είναι χρωματική κωδικοποίηση με κόκκινο, λευκό και πράσινο για ανερχόμενη, όχι και ρύθμιση προς τα κάτω.

Η

Περαιτέρω ανάλυση των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων σε προχωρημένο μελάνωμα δείχνει ότι τα αυξημένα επίπεδα ακετυλο-CoA, NADH και FADH

2 που προέρχονται από την οξείδωση των λιπαρών οξέων μπορούν να εισέλθουν μιτοχόνδρια και υφίστανται οξειδωτική φωσφορυλίωση. Αυτή η διαδικασία θα ήταν ιδιαίτερα επωφελής για έναν όγκο ως β-οξείδωση των λιπαρών οξέων αποδίδει ένα μεγαλύτερο αριθμό μορίων ακετυλο-CoA σε σύγκριση με γλυκόλυση, και έτσι έχει ένα μεγαλύτερο αριθμό υποστρωμάτων για τον κύκλο TCA και μετέπειτα οξειδωτική φωσφορυλίωση. Για να χρησιμοποιήσει τον αυξημένο αριθμό ακετυλο-ΟοΑ, τα κύτταρα μπορεί να χρειαστεί να έχουν αυξημένο ποσοστό της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Ακετυλο-CoA είναι ένας αναστολέας αλλοστερικής των ενζύμων PDH. Όπως παρατηρήσαμε, PDHA2 είναι ουσιαστικά κάτω-ρυθμίζονται σε VGP μελάνωμα, το οποίο μπορεί να αποδοθεί στην αύξηση του επιπέδου της ακετυλο-CoA. Καθώς μειώνεται η δραστηριότητα PDHA2, πυροσταφυλικό, φυσικά, θα πρέπει να εκτραπεί προς σχηματισμό γαλακτικού οξέος, το οποίο προκύπτει από την προς τα πάνω ρύθμιση του LDHA και γαλακτικό μεταφορείς (πρωτεΐνες MCT SLC16As 3 &? 6). Σχήμα 2 δίνει ένα ενεργειακό μοντέλο για προχωρημένο μελάνωμα με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης των δεδομένων μας.

Η

3. Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια που εμπλέκονται στην εισβολή και μετάσταση όγκων

Έχουμε μελετήσει αλλαγές έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στη μεταστατική διαδικασία, με στόχο την ταυτοποίηση πιθανοί λόγοι για τους οποίους οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος έχουν ουσιαστικές διαφορές στην ικανότητά τους να μεταστάσεις. Για το σκοπό αυτό, έμφαση δόθηκε στις οικογένειες γονιδίων προ-μετάσταση, δηλαδή η θετική ρύθμιση της μεταβάσεως επιθηλίου-μεσεγχύματος (ΕΜΤ), την αρνητική ρύθμιση της κυτταρικής προσκόλλησης, της χημειοκίνης και των οικογενειών ΜΜΡ, οι οποίες προάγουν αποικοδόμηση εξωκυτταρικής μητρών. Το Σχήμα 3 δείχνει τις παρατηρούμενες μεταβολές έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται σε αυτές τις διαδικασίες των δύο τύπων καρκίνου του δέρματος, μαζί με τα άλλα επτά τύπους καρκίνου. Έχουμε κάνει τις ακόλουθες παρατηρήσεις από τα δεδομένα στο Σχήμα 3.

Το μελάνωμα VGP έχει το μεγαλύτερο αριθμό των up-ρυθμιζόμενων γονιδίων που εμπλέκονται στην οικογένεια γονιδίων προ-μετάσταση, έχει ακόμα περισσότερα τέτοια γονίδια από τον καρκίνο του παγκρέατος? Ενώ απλώς μετρώντας τον αριθμό των up-ρυθμιζόμενων γονιδίων μπορεί να είναι ένα μάλλον ακατέργαστο τρόπος για να εκτιμηθεί η ικανότητα ενός καρκίνου σε μετάσταση, το Σχήμα 4 δείχνει ότι υπάρχει μια ισχυρή (αρνητική) συσχέτιση μεταξύ αυτού του αριθμού και του ποσοστού επιβίωσης πέντε χρόνων από ένα του καρκίνου.

VGP μελάνωμα είναι ο μόνος τύπος καρκίνου του δέρματος με πάνω ρυθμισμένα γονίδια που εμπλέκονται στην θετική ρύθμιση της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης, η οποία θεωρείται ότι είναι το κρίσιμο αναπτυξιακό και ρυθμιστικό πρόγραμμα για κυτταρική εισβολή και μετάσταση [19 ], [20]? Επιπλέον, η σημαντική αυξητική ρύθμιση των γονιδίων που εμπλέκονται στην αποικοδόμηση των μορίων προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου και την αυξημένη αρνητική ρύθμιση της κυτταρικής προσκόλλησης, οι μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας και χημειοκινών όλα δείχνουν ότι VGP είναι πολύ μεταστατικός [21].

Το λεμφικό εξάπλωση αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό τρόπο για μετάσταση. Σημειώσαμε ότι ο αριθμός των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων σε πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων είναι πολύ υψηλότερη σε VGP μελανώματος σε σύγκριση με όλους τους άλλους υποτύπους καρκίνου του δέρματος υπό εξέταση (βλέπε σχήμα S2).

Έχει αναφερθεί ότι μια χαοτική κιρκαδικού ρυθμού μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη ανάπτυξη του όγκου [22]. Από την παραπάνω εικόνα, διαπιστώσαμε ότι βασικά γονίδια του κιρκαδικού ρυθμού μονοπατιού εκφράζονται διαφορικά σε VGP μελανώματος, αλλά μόνο σε πολύ περιορισμένο βαθμό σε άλλους υποτύπους καρκίνου του δέρματος υπό εξέταση. CRY2, το πιο σημαντικό γονίδιο που ελέγχει κύτταρο κιρκαδικό ρυθμό [23], δείχνει προς τα κάτω ρύθμιση μόνο σε VGP μελάνωμα μεταξύ όλων των τύπων καρκίνου υπό εξέταση. Είδη (2) -. (4) ανωτέρω υποδεικνύουν ότι VGP μελάνωμα έχει τις μεγαλύτερες δραστηριότητες για κυτταρική εισβολή και μετάσταση

Σε αντίθεση, μόνο λίγα γονίδια BCC είναι πάνω ρυθμισμένα στις προαναφερθείσες διεργασίες. Μεταξύ των δύο διαφορετικούς υποτύπους BCC, είναι το να μην μορφή σκληροδερμία η οζώδης μορφή, που έχει τα πιο up-ρυθμιζόμενα γονίδια, το οποίο είναι σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές ότι αυτή η μορφή αντιπροσωπεύει τη μορφή BCC με τον μεγαλύτερο αριθμό των περιπτώσεων μετάστασης [24]. Παρατηρήσαμε ότι στην μορφέα BCC, ένας αριθμός γονιδίων που κωδικοποιούν τις κολλαγόνα και πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αντι-μετάσταση είναι ιδιαίτερα πάνω ρυθμισμένα, υποδηλώνοντας ότι ο καρκίνος είναι υπό τον έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος στην αναστολή εισβολή και τη μετάσταση του σε όλη την ανάπτυξή του.

η

ο άξονας x είναι το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης που κυμαίνονται από 0 έως 100% (στοιχεία που χρησιμοποιήθηκαν από www.cancer.org), και ο άξονας y είναι ο αριθμός των διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια για κάθε τύπο καρκίνου.

η

σε γενικές γραμμές η ανάλυσή μας δείχνει ότι VGP μελάνωμα έχει το υψηλότερο δυναμικό και τη μοναδική ικανότητα να μεταστάσεις μεταξύ των τύπων καρκίνου που μελετήθηκαν στο παρόν, ενώ η ικανότητα του BCC να κάνουν μετάσταση είναι ο πιο αδύναμος μεταξύ των εννέα τύπους καρκίνων υπό εξέταση.

4. Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια που εμπλέκονται σε άλλες διεργασίες που σχετίζονται με τον καρκίνο

4α. Διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Η αυτάρκεια σε σήματα ανάπτυξης είναι ένα σημαντικό αποκτήσει την ικανότητα οποιουδήποτε καρκίνου. Η ανάλυσή μας του διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που εμπλέκονται στην θετική ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού υποδεικνύει ότι VGP μελάνωμα έχει ουσιαστικά περισσότερα γονίδια ρυθμισμένα προς τα πάνω σε αυτή την κατηγορία από όλες τις άλλες μορφές καρκίνου του δέρματος. Συγκεκριμένα, σημειώνεται ότι ο αριθμός των εν λόγω up-ρυθμιζόμενα γονίδια είναι συγκρίσιμη με εκείνη του καρκίνου του παγκρέατος με τα λεπτομερή δεδομένα δίνονται στο Σχήμα S3. Ιδιαίτερα αξίζει να σημειωθεί είναι ότι VGP μελάνωμα είναι ο μόνος τύπος καρκίνου μεταξύ των εννέα τύπους καρκίνου που δείχνει σημαντική αυξητική ρύθμιση των γονιδίων της οδού σηματοδότησης JAK-STAT, η οποία είναι ένα κρίσιμο μονοπάτι που προάγει την ανάπτυξη των κυττάρων.

4β . Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια που εμπλέκονται στην απόπτωση.

Ο μορφέα BCC, οζώδης BCC και VGP μελανώματος όλα έχουν πολυάριθμες αριθμούς διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων που εμπλέκονται στην αρνητική ρύθμιση του κυτταρικού θανάτου, όπως φαίνεται στο Σχήμα S4. Από αυτό το σχήμα μπορούμε να δούμε μια αυξανόμενη τάση στον αριθμό των up-ρυθμιζόμενων γονιδίων, όπως ο τύπος του καρκίνου γίνεται πιο επιθετική. Ειδικότερα, σημειώθηκε ότι αυτός ο αριθμός για VGP είναι υψηλότερη από όλα τα άλλα είδη καρκίνου του υπό εξέταση εκτός από το καρκίνο του παγκρέατος.

4γ. Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια που εμπλέκονται στην αγγειογένεση.

Κανένας από τους τύπους καρκίνου του δέρματος παρουσιάζουν αυξημένη δραστηριότητα της αγγειογένεσης, σε αντίθεση με την προηγμένη μορφή των άλλων καρκίνων, όπως φαίνεται στο Σχήμα 5. Αυτή η παρατήρηση είναι συνεπής με προηγούμενες εύρημα ότι καρκίνων του δέρματος μας γενικά δεν ανήκουν υποξικό στρες και ως εκ τούτου, κατά πάσα πιθανότητα δεν έχουν καμία πίεση για να ενεργοποιήσετε το μονοπάτι της αγγειογένεσης.

η

5. γονίδια υπογραφή για τους δύο τύπους καρκίνου του δέρματος

Έχουμε προβλέψει γονίδια υπογραφή και ομάδες γονιδίων για το μελάνωμα και BCC, αντίστοιχα, όπου ένα

υπογραφή

(ή

δείκτης

) γονίδιο ή ομάδα γονίδιο αναφέρεται σε γονίδια των οποίων η έκφραση μοτίβο είναι μοναδική σε ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Στη συνέχεια δοκίμασε την απόδοση των ταυτοποιημένων γονιδίων υπογραφή για τους δύο τύπους καρκίνου, αντίστοιχα, σε δύο σύνολα δεδομένων, ανεξάρτητα από τα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης χρησιμοποιείται, δηλαδή, GSE3189 για το μελάνωμα και GSE12542 για BCC. Για μελάνωμα, οι πέντε πρώτες υπογραφές 1-γονιδίου, OAS3 (82,9% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών), RALBP1 (82,9% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών), GLA (80,4% για την εκπαίδευση και 71,4% για τις δοκιμές οριστεί), LLGL1 (80,4% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών) και SERPINA6 (80,4% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών), όλα έχουν καλύτερη από το 80% ακρίβεια ταξινόμησης μεταξύ των περιπτώσεων μελανώματος και περιπτώσεις ελέγχου στο σύνολο ελέγχου. Μεταξύ των κορυφαίων δείκτες, OAS3 και SERPINA6 προβλέπονται να είναι εκκριτική αίμα με πρόγραμμα πρόβλεψης μας [25], ως εκ τούτου, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα σκοπιμότητα στον εντοπισμό διαγνωστικοί δείκτες για το μελάνωμα με εξετάσεις αίματος. Παρομοίως, οι τέσσερις 1-γονιδίου υπογραφές με ακρίβεια ταξινόμησης καλύτερα ότι το 71% αναμένεται να είναι απέκκρισης ούρων, CCL18 (73,2% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών), ΗΕΧΒ (73,2% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών), IFI30 (73,2% για την εκπαίδευση και 71,4% σε σύνολο δοκιμών) και STC1 (73,2% για την εκπαίδευση και 71,4% για τις δοκιμές), χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα πρόβλεψης μας [26], γεγονός που υποδηλώνει τη δυνατότητα σκοπιμότητας για τον εντοπισμό διαγνωστικοί δείκτες για το μελάνωμα μέσω εξετάσεις ούρων. Μεταξύ των κορυφαίων 2-γονιδίου υπογραφές, τρία ζευγάρια φτάνουν ακρίβεια ταξινόμησης καλύτερη από 85% τόσο για την εκπαίδευση και τα σύνολα δεδομένων δοκιμών. Τρία ζεύγη, με την κατάρτιση ταξινόμηση Ακρίβεια καλύτερη από το 90% και η ακρίβεια ταξινόμησης δοκιμών καλύτερη από το 70%, προβλέπεται να είναι εκκριτική αίμα και μόνο 1 ζευγάρι CTSK_RNASE6 (87,8% για την εκπαίδευση και 73,0% για σύνολα δοκιμών), με ακρίβεια ταξινόμησης εκπαίδευση καλύτερη από ό, τι 87% και η ακρίβεια δοκιμής κατάταξης καλύτερη από το 70%, προβλέπεται να είναι απέκκρισης ούρων.

για BCC, τα δύο κορυφαία δείκτες 1-γονιδίου, CS (90,3% για την εκπαίδευση και το 87% στην ομάδα ελέγχου) και TACSTD1 (87,1% για την εκπαίδευση και το 87% για τις δοκιμές του συνόλου δεδομένων), και οι δύο έχουν τουλάχιστον 87% ακρίβεια ταξινόμησης τόσο για την εκπαίδευση και σύνολα δεδομένων δοκιμών. Μεταξύ των κορυφαίων δεικτών, EGR1 (87,1% για την εκπαίδευση και 81,3% στην ομάδα ελέγχου) προβλέπεται να είναι εκκριτική αίματος. Ομοίως, RAB3D (80,6% για την εκπαίδευση και το 80% για τις δοκιμές του συνόλου δεδομένων) προβλέπεται να είναι απέκκρισης ούρων, με ακρίβεια ταξινόμησης καλύτερα ότι το 80% και στις δύο ομάδες, παρέχοντας δυναμικό διαγνωστικοί δείκτες για το μελάνωμα μέσω εξετάσεις ούρων. Οι κορυφαίοι δύο 2-γονιδίου υπογραφές έχουν όλοι ταξινόμηση Ακρίβεια καλύτερη από 90% τόσο για την εκπαίδευση και τη δοκιμή σύνολα. Επίσης, τέσσερις υπογραφές ζευγάρι, με ακρίβεια ταξινόμησης καλύτερη από 80% τόσο για την εκπαίδευση και σύνολα δοκιμών, προβλέπεται ότι κωδικοποιούν πρωτεΐνες εκκριτική αίματος. Ο αναλυτικός κατάλογος όλων αυτών των γονιδίων σήμανσης δίνεται στον Πίνακα S3.

Υλικά και Μέθοδοι

1. δεδομένων γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών για εννέα τύπους καρκίνου

δεδομένων γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών και για τους δύο τύπους καρκίνου του δέρματος είχαν κατεβάσει από τη βάση δεδομένων GEO του NCBI [27]. Τα δεδομένα μελάνωμα είναι το σύνολο δεδομένων GSE12391 και τα δεδομένα BCC είναι η GSE6520 σύνολο δεδομένων. Τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης για τους επτά τύπους καρκίνου που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη: μαστού, του παχέος εντέρου, του νεφρού, του πνεύμονα, του παγκρέατος, του προστάτη και του στομάχου, είναι επίσης κατεβάσει από τη βάση δεδομένων GEO του NCBI. Για κάθε σύνολο δεδομένων που χρησιμοποιούνται για κάθε τύπο καρκίνου, έχουμε κάνει βεβαιωθείτε ότι το σύνολο δεδομένων δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας την ίδια πλατφόρμα με την ίδια ερευνητική ομάδα. Για κάθε ένα από τα προβλήματα ταξινόμησης λυθεί στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης και ένα ξεχωριστό σετ δοκιμών για κάθε τύπο καρκίνου. Οι λεπτομέρειες των δεδομένων που δίνονται στον Πίνακα S4.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα διάφορα σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών που χρησιμοποιούνται σε αυτό το κάλυμμα μελέτη διαφορετικά σύνολα γονιδίων, έχουμε θεωρήσει τα γονίδια που ανήκουν σε όλα τα σύνολα δεδομένων των μικροσυστοιχιών χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη για το σύνολο της συγκριτικής αναλύει όλη αυτή την εργασία, η οποία αποτελείται από 4.401 γονίδια. Η λεπτομερής κατάλογος αυτών των γονιδίων δίδεται στον Πίνακα S5. Κατά τη χαρτογράφηση γονιδίων σε διάφορα σύνολα δεδομένων, βασιζόμαστε στις ταυτότητες γονίδιο NCBI των γονιδίων, δηλαδή, τα δύο γονίδια σε διαφορετικά σύνολα δεδομένων θεωρούνται ως τα ίδια γονίδια, αν τα αναγνωριστικά τους είναι πανομοιότυπες.

Ο κατάλογος γονίδιο του καρκίνου έχει κατεβάσει από η ιστοσελίδα Cancer Gene Απογραφής, η οποία περιέχει 457 επιβεβαίωσε τα γονίδια του καρκίνου (https://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/).

2. Ταυτοποίηση διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων

Για κάθε σύνολο δεδομένων που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα κανονικοποιούνται έκφραση από την αρχική μελέτη. Κατανοούμε πλήρως ότι τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης σε διαφορετικά σύνολα δεδομένων μπορεί κατ ‘ανάγκη άμεσα συγκρίσιμα? έτσι έχουμε σύγκριση των πολλαπλών μεταβολών μεταξύ των νοσούντων και των ιστών ελέγχου για κάθε τύπο καρκίνου με πτυσσόμενο αλλαγές των δεδομένων έκφρασης ενός άλλου τύπου καρκίνου. Σχήμα S5 δείχνει ότι οι παγκόσμιες πτυσσόμενο αλλαγές μεταξύ των δύο τύπων καρκίνου είναι γενικά συγκρίσιμα μεταξύ τους εννέα τύπους καρκίνου υπό εξέταση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι κατά τον υπολογισμό του πολλαπλή μεταβολή ενός ατόμου γονίδιο για ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, εμείς δεν χρησιμοποίησε τις πληροφορίες των αντιστοιχισμένων ιστούς νοσούντων ελέγχου, αντ ‘αυτού υπολόγισε την πολλαπλή μεταβολή με βάση τις κατανομές του γονιδίου-εκφράσεις του γονίδιο σε όλα τα καρκινικούς ιστούς έναντι των ιστών ελέγχου, για κάθε τύπο καρκίνου. Το κάναμε γιατί κάποια από τα σύνολα δεδομένων έχουν αντιστοιχιστεί πληροφορίες πανουργία άλλα σύνολα δεδομένων δεν το κάνουν.

Για κάθε σύνολο δεδομένων, ο έλεγχος Mann-Whitney εφαρμόστηκε για τον εντοπισμό γονιδίων που εκφράζονται διαφορικά στον καρκίνο του

έναντι

δείγματα ελέγχου ως εξής: Λόγω της μηδενικής υπόθεσης ότι ένα γονίδιο δεν εκφράζεται διαφορικά μεταξύ του καρκίνου του

έναντι

τις ομάδες ελέγχου, απόρριψη αυτής της υπόθεσης σημαίνει ότι το γονίδιο εκφράζεται διαφορικά σε καρκίνο. Θεωρούμε ένα γονίδιο ως

πάνω ρυθμισμένα

αν η στατιστική σημασία,

σ

-τιμή, είναι μικρότερη από 0,01 και πτυσσόμενο αύξηση του είναι τουλάχιστον 1,5. Ένα

κάτω-ρυθμίζονται

γονίδιο ορίζεται παρομοίως.

Για τα δεδομένα του καρκίνου του μη-δέρματος, θεωρούμε ότι μόνο εκείνα τα γονίδια με συνεπή πάνω /κάτω ρύθμιση τόσο στην εκπαίδευση και τα σύνολα δεδομένων δοκιμών ως διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια.

3. ανάλυση εμπλουτισμό μονοπάτι των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων

Λειτουργική ανάλυση και τον εμπλουτισμό της οδού ανάλυσης διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας DAVID [28], όταν οι πληροφορίες μονοπάτι βασίζεται στο σχολιασμό από KEGG (https://www.genome.ad.jp /kegg /). Ένα

ρ-τιμή

& lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως το κατώφλι για να προσδιοριστεί εάν ένα μονοπάτι είναι εμπλουτισμένο ή όχι από τις προσδιοριζόμενες διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια. Σημειώστε ότι οι παρατηρήσεις που έγιναν σε όλη αυτή την εργασία είναι γενικά σταθερές σε σχέση με την αποκοπή p-value. Επίσης, σημειώστε όλα η ανάλυση εμπλουτισμό οδός βασίζεται στις 4.401 γονίδια που είναι κοινά για όλους τους σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη.

4. Πρόβλεψη των γονιδίων υπογραφή

Για να αντλούν γονίδια υπογραφή ή ομάδες γονιδίων, πραγματοποιήσαμε μια εξαντλητική αναζήτηση για όλα τα k-γονιδίου (k = 1, 2) συνδυασμοί μεταξύ των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων, με τη χρήση ενός γραμμικού ταξινομητή SVM-based . Έχουμε χρησιμοποιήσει 5 φορές σταυρό επικύρωσης για την επικύρωση κάθε προσδιορισμένο υπογραφή. Παραπέμπουμε τον αναγνώστη στο [29] για τη λεπτομερή διαδικασία που χρησιμοποιείται.

Συζήτηση

μας ανάλυση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης έδειξε ότι και οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος χρησιμοποιούν οξειδωτική φωσφορυλίωση ως το βασικό μεταβολισμό της ενέργειας εκτός από την γλυκόλυση. Όλα τα στοιχεία που αποκάλυψε η μελέτη μας δείχνει σαφώς ότι οι δύο τύποι καρκίνου του δέρματος δεν είναι υπό υποξικό στρες, ως εκ τούτου, εξηγεί γιατί οι δύο τύποι καρκίνου δεν δείχνουν το αποτέλεσμα Warburg. Η υψηλή μεταβολισμό της ενέργειας σε μελάνωμα, που τροφοδοτείται από το ουσιαστικώς πιο αποτελεσματική ενέργεια μονοπάτι, το επάνω ρυθμισμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση σε σχέση με τις εναλλακτικές λύσεις, μαζί με την υψηλή ικανότητα της να μεταστάσεις, εξήγησε γιατί ο καρκίνος είναι τόσο επιθετική. Σε αντίθεση, BCC, ενώ με τη χρήση ενέργειας από την οξειδωτική φωσφορυλίωση, φαίνεται να έχει μια προφανή τετράγωνο από το ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο φαίνεται να αποτρέψει κυτταρική εισβολή και τη μετάσταση, ως εκ τούτου, καθιστώντας ο καρκίνος μία από τις λιγότερο θανατηφόρα καρκίνους.

Η νέες γνώσεις που προέρχεται σε αυτή τη μελέτη έχουν παγκόσμιο χαρακτήρα και η έλλειψη λεπτομερών πληροφοριών μηχανισμού λόγω της χαμηλής ανάλυσης φύση των μη ζευγαρωμένα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη. Αναμένουμε ότι ιδέες υψηλότερης ανάλυσης θα μπορούσε να προκύψει χρησιμοποιώντας την ίδια υπολογιστική προσέγγιση, αλλά σε ζεύγη σύνολα δεδομένων ελέγχου του καρκίνου.

Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας παρέχει ένα νέο και εξαιρετικά αποτελεσματικός τρόπος για να αποκτήσουν νέες γνώσεις και την κατανόηση για ορισμένα μοναδικά χαρακτηριστικά των διαφόρων μορφών καρκίνου στο σχηματισμό και την εξέλιξη τους μέσω μεγάλης κλίμακας δεδομένων γονιδιακής έκφρασης εξόρυξης σε πολλούς τύπους καρκίνου, αλλά επικεντρώνεται στις βασικές σχετικές οδούς καρκίνο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

αλλαγές επίπεδο έκφρασης του πρωτο-ογκογονίδιο και ογκο-κατασταλτικά γονίδια για δύο τύπους καρκίνου του δέρματος

doi:. 10.1371 /journal.pone.0030750.s001

(PDF)

Εικόνα S2.

αλλαγές επίπεδο έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται στην θετική ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων για δύο τύπους καρκίνου του δέρματος και επτά μη δέρματος τύπους καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0030750.s002

(PDF)

Εικόνα S3.