Αφηρημένο

Ιστορικό

CYP2C9 κωδικοποιεί ένα μέλος του κυτοχρώματος P450 υπεροικογένεια των ενζύμων που παίζουν κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση και την αποτοξίνωση πολλές καρκινογόνες ουσίες και ενδογενών ενώσεων πιστεύεται ότι εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Κατά την τελευταία δεκαετία, η σχέση μεταξύ του CYP2C9 κοινών πολυμορφισμών (R144C και I359L) και CRC έχει αναφερθεί σε διάφορες εθνοτικές ομάδες? Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα. Για να διερευνήσουν αυτή την ασυνέπεια, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων Pubmed, EMBASE, Web of Science και Υποδομών China National Γνώσης (CNKI) έχουν έψαξε να βρει σχετικές μελέτες. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής του συνεταιρίζεσθαι.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 13 άρθρα που αφορούν 9.463 περιπτώσεις και 11.416 έλεγχοι είχαν συμπεριληφθεί. Συνολικά, η αναλογία περίληψη πιθανότητες CRC ήταν 0,98 (95% CI: 0,89 – 1,06) και 0,99 (95% CI: 0,87 – 1,14) για CYP2C9 144C και αλληλόμορφα 359L, αντίστοιχα. Δεν σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τη χρήση κυρίαρχο ή υπολειπόμενη γενετική πρότυπο για αυτούς τους πολυμορφισμούς. Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις σύμφωνα με την εθνικότητα και το φύλο, λήφθηκε καμία απόδειξη οποιασδήποτε ένωσης γονιδίου-ασθένειας.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι το CYP2C9 δεν μπορεί να σχετίζεται με ορθοκολικό καρκίνο ανάπτυξη .

Παράθεση: Liang S, Χου J, Cao W, Cai S (2012) μετα-ανάλυση των κυτοχρώματος P-450 2C9 Πολυμορφισμός και του παχέος εντέρου κινδύνου. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10.1371 /journal.pone.0049134

Επιμέλεια: Pal Bela Szecsi, Gentofte Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο, η Δανία

Ελήφθη: 2 Ιουλ του 2012? Αποδεκτές: 4η Οκτωβρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 7 του Νοέμβρη 2012

Copyright: © 2012 Liang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Σαγκάης (10ZR1425000), Διδακτορική Ταμείο του Υπουργείου Παιδείας της Κίνας (20100072120060), βασικά έργα της Σαγκάης Δημοτικό Γραφείο Υγείας (2.010.006), η Επιστήμη και Τεχνολογία Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (0852nm05600, 09411951500), εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Κίνας (30971323) και τη Σαγκάη Θέμα Chief Scientist (08XD14034). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC), τη δεύτερη θέση μετά τον καρκίνο του πνεύμονα, είναι μια σημαντική αιτία θανάτου από καρκίνο στον δυτικό κόσμο [1]. Παρά τη σημαντική έρευνα, τα αίτια δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Οι σημαντικές περιφερειακές διαφορές των ποσοστών εμφάνισης CRC εμπλέκουν τη συνδυασμένη επίδραση της γενετικής προδιάθεσης και τοπικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η τοπική έκθεση καρκινογόνο και τη διατροφή [2] – [4]

Διάφορα ξενοβιοτικών που μεταβολίζουν τα ένζυμα που είναι ικανά ενεργοποίησης. οι καρκινογόνους και μεταλλαξιογόνους εκφράζεται σε ανθρώπινα εντερικό επιθήλιο [5], [6]. Μεταξύ αυτών, του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) ένζυμα παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών. Οι λογαριασμοί υποοικογένεια ένζυμο CYP2C για περίπου το 20% του συνόλου των ενζύμων CYP στο ανθρώπινο ήπαρ, CYP2C9 είναι το πιο άφθονο [7], [8]. CYP2C9 εμπλέκεται τόσο στην ενεργοποίηση των διατροφικών καρκινογόνες και μεταλλαξιογόνες ουσίες, το μεταβολισμό του ήπατος και των τοπικών μεταβολισμό στο εντερικό επιθήλιο μπορεί να συμβεί. Από CRC κίνδυνος συνδέεται επιδημιολογικά με τις διατροφικές συνήθειες, το γονίδιο CYP2C9 μπορεί να είναι ένας καλός υποψήφιος για τη γενετική μελέτες σχετικά με CRC. Αρκετές σημαντικές πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου έχουν ταυτοποιηθεί στο γονίδιο CYP2C9. Δύο παραλλαγές CYP2C9 κωδικοποίησης-περιοχή (Arg144Cys και Ile359Leu) κωδικοποιούν τρεις κοινούς πολυμορφισμούς: το άγριου τύπου CYP2C9 * 1 αλληλόμορφο, και δύο παραλλαγή * 2 και * 3 αλληλόμορφα εντοπίζονται σε Καυκάσιους [9] – [12]. In vitro αναλύσεις έχουν δείξει σημαντική μεταβολή στην ικανότητα μεταβολική CYP2C9 με την παραλλαγή * 2 και * 3 αλληλόμορφα που σχετίζονται με το 30% και 80% χαμηλότερη ενζυματική δραστηριότητα, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την άγριου τύπου * 1 αλληλόμορφο [13], [14] .

Παρά την βιολογική αληθοφάνεια του CYP2C9 λειτουργικών πολυμορφισμών ως διαμορφωτής της ευαισθησίας CRC, προηγουμένως αντιφατικά αποτελέσματα έχουν εμφανιστεί στη βιβλιογραφία. Δημοσιευμένες μελέτες έχουν γενικά περιορισμένη όσον αφορά το μέγεθος του δείγματος και εθνοτική πολυμορφία, και των μεμονωμένων μελετών μπορεί να έχει αρκετή ισχύ για να επιτευχθεί μια ολοκληρωμένη και αξιόπιστη συμπέρασμα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών για να διευκρινιστεί αυτό το ασυνέπεια και να δημιουργήσει μια ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης μεταξύ των CYP2C9 και CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση στρατηγική

μελέτες γενετικής συσχέτισης που δημοσιεύθηκε πριν από το τέλος του Απρίλη 2012 στις CRC και πολυμορφισμών στο γονίδιο CYP2C9 ταυτοποιήθηκαν μέσω μιας αναζήτησης της PubMed, Web of Science, EMBASE και CNKI (κινεζική Εθνική Υποδομή Γνώσης) χωρίς περιορισμούς γλώσσα. Ο όρος αναζήτησης συνδυασμοί ήταν οι λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με το γονίδιο CYP2C9 (π.χ., «κυτόχρωμα Ρ450 2C9», «κυτοχρώματος Ρ450 IIC9», και «CYP2C9») σε συνδυασμό με λέξεις που σχετίζονται με CRC (π.χ. πρωκτική, «ορθοκολικό», «κόλον», « «σε συνδυασμό με» καρκίνος «ή» καρκίνωμα «ή» όγκος «ή» νεοπλάσματα ») και τον πολυμορφισμό ή παραλλαγή. Η αναζήτηση αυτή συμπληρώθηκε με σχόλια των καταλόγων αναφοράς για όλες τις σχετικές μελέτες και άρθρα ανασκόπησης. Τα κύρια κριτήρια ένταξης ήταν (α) πρωτότυπα έγγραφα που περιέχουν ανεξάρτητα στοιχεία, (β) περίπτωση ελέγχου ή μελέτες κοόρτης και (γ) πληροφορίες για τη διανομή γονότυπο ή αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) και P-αξίας. Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (α) η επικάλυψη δεδομένων και (β) περίπτωση μόνο μελέτες, μελέτες που βασίζονται στην οικογένεια και άρθρα ανασκόπησης.

Data Extraction

Για κάθε μελέτη, την ακόλουθη δεδομένα εξήχθησαν ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς: Επώνυμο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, κριτήριο τη διάγνωση, την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) κατάσταση, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου, την πηγή του ελέγχου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων και η συχνότητα του γονότυπου σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν και διαφωνίες συζητήθηκαν μεταξύ όλων των συγγραφέων και να επιλυθούν με κοινή συναίνεση.

Στατιστικές Μέθοδοι

αναλογία Αποδόσεις (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αντοχής συσχέτισης του γονιδίου CYP2C9 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC. Η ανά-αλληλόμορφο OR του αλληλόμορφου κίνδυνο αυτών των πολυμορφισμών που αναφέρονται παραπάνω συγκρίθηκε μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Πρόσθετες συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις δόθηκε επίσης με τα αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχα και υπολειπόμενο γενετική μοντέλα. δοκιμή Q στατιστική Chi-square-based Cochran είχε πραγματοποιηθεί, προκειμένου να αξιολογηθεί η πιθανή ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους μελετών και έτσι να εξασφαλίσει ότι κάθε ομάδα μελετών ήταν κατάλληλο για μετα-ανάλυση. ΕΑΠ συνενώθηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο του Dersimonian και Laird που λαμβάνει υπόψη τη διακύμανση μεταξύ των μελετών, και 95% CI κατασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Γουλφ [15], [16]. Το τεστ Z χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η σημασία του ομαδοποιημένου OR. Αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, δηλαδή, μία μελέτη στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των μεμονωμένων στοιχείων που στη συνολική OR. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία Egger [17] και οικόπεδα χοάνη Begg του [18]. Όλες οι τιμές P είναι δύο όψεων, και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με Stata (version 10.0).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η συνδυασμένη αναζήτηση απέδωσε 93 αναφορές. διαδικασία επιλογής Μελέτη δείχθηκε στο Σχήμα 1. Τέλος, ένα σύνολο 14 μελετών από 13 άρθρα περιλήφθηκαν τελικώς με 9463 ασθενείς και 11416 μάρτυρες [19] – [31]. Για τον πολυμορφισμό R144C (rs1799853), 13 μελέτες ήταν διαθέσιμα, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 9.154 περιπτώσεις και 10.900 ελέγχους. Για τον πολυμορφισμό I359L (rs1057910), 13 μελέτες συμμετείχαν συνολικά 7.701 περιπτώσεις και 9.287 ελέγχους. Αυτές οι τρεις πολυμορφισμοί βρέθηκαν να εμφανιστούν σε συχνότητες συνεπής με HWE στους πληθυσμούς ελέγχου της μεγάλης πλειοψηφίας των δημοσιευμένων μελετών. Των περιπτώσεων, 96% Καυκάσιοι, 4% ήταν άλλη εθνοτική καταγωγή. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Σύλλογος R144C Πολυμορφισμός με CRC

Σε γενικές γραμμές, δεν υπήρχε καμία ένδειξη συσχέτιση μεταξύ του αυξημένου κινδύνου CRC και την παραλλαγή R144C σε διαφορετικά γενετικά μοντέλα, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η ανά-αλληλόμορφο συνολική Ή της παραλλαγής C για CRC ήταν 0,98 [95% CI: 0,89 – 1,06?

P

(Ζ) = 0,58?

P

(Q) = 0.04], με τα αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα των 0,94 [95% CI: 0,85 – 1,04?

P

(Ζ) = 0,21?

P

(Q) = 0.05, Σχήμα 2] και 1,22 [95% CI: 1,00 – 1,47?

P

(Ζ) = 0,05?

P

(Q) = 0,46], αντίστοιχα.

Η

Ανάλυση περιορίζεται στα 12 μελέτες που διεξήχθησαν σε Καυκάσιο πληθυσμό (συνολικά 9077 περιπτώσεις και 10822 έλεγχοι), απέδωσε ένα αλληλόμορφο ανά Ή για την παραλλαγή C 0,98 [95% CI: 0,90 – 1,07?

P

(Ζ) = 0,16?

P

(Q) = 0.09]. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και χρήση κυρίαρχο [OR = 0,94, 95% CI: 0,86 – 1,04?

P

(Ζ) = 0,25?

P

(Q) = 0.04] ή υπολειπόμενο [OR = 1,24, 95% CI: 1,00 – 1,52?

P

(Ζ) = 0,05?

P

(Q) = 0.39] γενετικό μοντέλο. Ο πολυμορφισμός βρέθηκε να εμφανιστούν σε συχνότητες συνεπής με HWE στους πληθυσμούς ελέγχου για τις μελέτες αυτές.

Τα στοιχεία σχετικά με γονότυπους του πολυμορφισμού μεταξύ περιπτώσεις στρωματοποιημένη από το φύλο ήταν διαθέσιμα σε 5 μελέτες. Η ανά-αλληλόμορφο Ή ήταν 1,06 [95% CI: 0,75 – 1,50?

P

(Ζ) = 0,73?

P

(Q) = 0.02] σε γυναίκα σε σύγκριση με 0,91 [95% CI: 0,71 – 1,17?

P

(Ζ) = 0,45?

P

(Q) = 0.15] στους άνδρες. Ομοίως, καμία στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν υπό κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα.

Σύλλογος I359L Πολυμορφισμός με CRC

Σε γενικές γραμμές, η ανά-αλληλόμορφο ή του πολυμορφισμού I359L για CRC ήταν 0,99 [95 % CI: 0,87 – 1,14?

P

(Ζ) = 0,94?

P

(Q) = 0,03], με τα αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα των 1,00 [95% CI: 0,86 – 1,16?

P

(Ζ) = 0,97?

P

(Q) = 0.02, Σχήμα 3] και 0,87 [95% CI: 0,41 – 1,88?

P

(Ζ) = 0,73?

P

(Q) = 0.21], αντίστοιχα. Μια μελέτη που ιδρύθηκε να παρεκκλίνει από HWE, τα αρνητικά αποτελέσματα εξακολουθούν να ισχύουν και μετά τον αποκλεισμό του [L αλληλόμορφο: OR = 1,02, 95% CI = 0,90 – 1,16,

P

(Ζ) = 0.75,

P

(Q) = 0,07? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.03, 95% CI = 0,89 – 1,18,

P

(Ζ) = 0.70,

P

(Q) = 0,05? υπολειπόμενο μοντέλο:. OR = 0,87, 95% CI = 0,40 – 1,88,

P

(Ζ) = 0.73,

P

(Q) = 0.21]

Η

Η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 11 μελέτες (7.374 περιπτώσεις και 8.734 ελέγχους) σε Καυκάσιο πληθυσμό. Η Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική στις αντιθέσεις της L έναντι Ι, κυρίαρχη, και υποτελή γενετικά μοντέλα. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ιδρύθηκε για τον πολυμορφισμό CYP2C9 I359L σε Καυκάσιο πληθυσμό (L αλληλόμορφο: OR = 0,95, 95% CI = 0,87 – 1,05,

P

= 0,33? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0,96, 95% CI . = 0,86 – 1,06,

P

= 0,40? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0,87, 95% CI = 0,40 – 1,88,

P

= 0,73)

Όταν μελέτες ήταν στρωματοποιημένη για σεξ (6 μελέτες), δεν σημαντικούς κινδύνους βρέθηκαν μεταξύ των ανδρών σε όλες τις γενετικές μοντέλα [L αλληλόμορφο: OR = 1.22, 95% CI = 0,66 – 2,28,

P

(Ζ) = 0,54? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.24, 95% CI = 0,64 – 2,41,

P

(Ζ) = 0,52? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.69, 95% CI = 0,11 – 4,11,

P

(Ζ) = 0.68]. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και στην γυναίκα [αλληλόμορφο L: OR = 1.21, 95% CI = 0,94 – 1,57,

P

(Ζ) = 0,14? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.22, 95% CI = 0,92 – 1,60,

P

(Ζ) = 0,16? υπολειπόμενο μοντέλο:. OR = 2.03, 95% CI = 0,51 – 8,15,

P

(Ζ) = 0.32]

Αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή του ατόμου συνόλου δεδομένων προς συνενωμένων ΙΑΠ, και οι αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν είχαν αλλοιωθεί ποιοτικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να αποκτήσετε πρόσβαση στην προκατάληψη δημοσίευση των λογοτεχνιών. Το σχήμα των αγροτεμαχίων χοάνης ήταν συμμετρική για τα δύο πολυμορφισμούς (Σχήμα S1 και S2). Τα στατιστικά αποτελέσματα ακόμα δεν δείχνουν προκατάληψη δημοσίευση σε αυτές τις μελέτες για R144C (δοκιμή Egger του:

P

= 0,86) και I359L. (Δοκιμή Egger του:

P

= 0,97)

Συζήτηση

Μεγάλες δείγματος και αμερόληπτη επιδημιολογικές μελέτες των γονιδίων προδιάθεσης πολυμορφισμών θα μπορούσε να προσφέρει διορατικότητα της σχέσης in vivo μεταξύ των υποψηφίων γονιδίων και πολύπλοκες ασθένειες. Η συμμετοχή των ενζύμων CYP2C9 στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών μπορούσε αποτελούν τη βάση του μηχανισμός που ευθύνεται για τη σύνδεση των CYP2C9 γονότυπου και του παχέος εντέρου. Μέχρι στιγμής, πολλές μελέτες είχαν επικεντρωθεί σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του CYP2C9 πολυμορφισμό και CRC, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ακόμα ασαφής. Αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση εξέτασε τις δύο λειτουργικά πολυμορφισμό (R144C και I359L) του CYP2C9 και τη σχέση με ευαισθησία για το CRC. Η δύναμή της βασιζόταν στη συσσώρευση των δημοσιευμένων δεδομένων δίνοντας μεγαλύτερη πληροφορίες για τον εντοπισμό σημαντικών διαφορών. Συνολικά, η μετα-ανάλυση συμμετέχουν 14 μελέτες για CRC τα οποία παρέχονται 9.463 περιπτώσεις και 11.416 ελέγχους.

Σε αυτό το μεγάλης κλίμακας μετα-ανάλυση, η συνδυασμένη στοιχεία έδειχναν ότι το CYP2C9 * 2 και * 3 πολυμορφισμό δεν συμβάλλουν στην ανάπτυξη του CRC. Ωστόσο, CRC είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, και οι δύο περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του CRC. Υπάρχουν μερικοί πιθανοί λόγοι για τους αντιφατικά αποτελέσματα στις αρχές του εκθέσεις. Πρώτον, οι εθνοτικές διαφορές μπορούν να αποδώσουν σε αυτά τα διαφορετικά αποτελέσματα, δεδομένου ότι οι κατανομές του πολυμορφισμού CYP2C9 ήταν διαφορετική μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Για παράδειγμα, οι συχνότητες των αλληλομόρφων CYP2C9 * 2 πολυμορφισμού διαφέρει από 0,6% το κινεζικό πληθυσμό [32], 11% στη βρετανική πληθυσμούς [29], στο 18% το Καυκάσιος-αμερικανική [21]. Από την άλλη πλευρά, ο σχεδιασμός της μελέτης ή μικρού μεγέθους του δείγματος ή ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες δεν εξέτασε το μεγαλύτερο μέρος των σημαντικών περιβαλλοντικών παραγόντων. Είναι πιθανό ότι παραλλαγή σε αυτό το τόπο έχει μέτρια επίδραση στην CRC, αλλά περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επικρατήσει στην πρόοδο του CRC, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Ειδικά περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως ο τρόπος ζωής και το κάπνισμα τσιγάρων έχουν ήδη μελετηθεί καλά τις τελευταίες δεκαετίες [21], [26]. Οι απερίσκεπτος παράγοντες αναμειγνύονται μαζί μπορεί να καλύψει το ρόλο του

CYP2C9

πολυμορφισμό. Έτσι, ακόμη και αν η παραλλαγή έχει μια αιτιώδη επίδραση στην CRC, μπορεί να πάρει ένα μεγάλο χρονικό διάστημα που πρέπει να τηρούνται.

CYP2C9 * 3 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με περίπου 5-30% της δραστηριότητας του αλληλόμορφου κοινό σημείο αναφοράς [ ,,,0],33], και θα μπορούσε, επομένως, να υποτεθεί ότι οι μεταφορείς CYP2C9 * 3 αλληλόμορφο έχουν μειωθεί καρκινογόνο ενεργοποιώντας την ικανότητα και, συνεπώς, μείωση του κινδύνου της νόσου. Ωστόσο, η αυξημένη CRC κινδύνου που συνδέεται με το CYP2C9 * 2 γονότυπο σε προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι το ένζυμο μπορεί να παίζει πιο σημαντικό ρόλο στην αποτοξίνωση των καρκινογόνων ουσιών. Τα δεδομένα CYP2C9 * 3 σύνδεσης θα πρέπει, επομένως, να θεωρηθεί ως μια παρατήρηση υπόθεση ροών, η οποία απαιτεί την αντιγραφή σε μεγαλύτερες ανεξάρτητες ομάδες. Μπορούμε επίσης να αναγνωρίσουμε ότι η μελέτη μας δεν είναι επαρκώς τροφοδοτείται για να διερευνήσει την επίδραση των αλληλομόρφων χαμηλής συχνότητας, όπως CYP2C9 * 3 (λίγα CYP2C9 * 3 /* 3 ομοζυγώτες ήταν παρόντες στη μελέτη μας), ακόμη και με τη συγκέντρωση όλων των διαθέσιμων δεδομένων από κοινού. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι το CYP2C9, όπως και πολλά άλλα ένζυμα Ρ450 επάγεται από μια ποικιλία δομικά διαφορετικών χημικών ουσιών, ως μέρος της προσαρμοστικής απόκρισης του σώματος στην περιβαλλοντική πρόκληση [34]. Ως εκ τούτου, θα είναι ενδιαφέρον σε μελλοντικές μελέτες για να διερευνήσει την έκταση της ατομικότητας στην έκφραση της πρωτεΐνης CYP2C9 και τη δραστηριότητα (και την έκφραση των άλλων ενζύμων που μεταβολίζουν επαγώγιμων φάρμακο), για να αξιολογήσει το βαθμό στον οποίο επηρεάζει το φαινότυπο CYP2C9 CRC κίνδυνο.

Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί αυτής της μετα-ανάλυσης. Πρώτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα όλα τα επιμέρους ανεπεξέργαστα δεδομένα, τα οποία θα επιτρέψουν την προσαρμογή άλλων συν-παραλλαγές όπως η ηλικία, το καθεστώς πόσιμο, κατανάλωση τσιγάρων, και άλλα στον τρόπο ζωής. Δεύτερον, οι υποομάδα μετα-αναλύσεις σχετικά με το σεξ διαφορετικά μεταξύ τους πολυμορφισμούς CYP2C9 και του κινδύνου CRC, έγινε με βάση ένα κλάσμα του όλα τα πιθανά στοιχεία που θα συγκεντρώνονται, έτσι μεροληψία της επιλογής μπορεί να έχουν συμβεί και τα αποτελέσματά μας μπορεί να υπερ-φουσκωθεί. Παρ ‘όλα αυτά, ο συνολικός αριθμός των ατόμων που περιλαμβάνονται σε αυτό το μέρος της ανάλυσης περιλαμβάνει το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος μέχρι τώρα. Τρίτον, μόνο δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Ως εκ τούτου, η προκατάληψη δημοσίευση μπορεί να έχει συμβεί, ακόμη και αν η χρήση ενός στατιστικού τεστ δεν το δείχνουν.

Για να ολοκληρώσω, μας μετα-ανάλυση δεν υποστηρίζει ένα σύλλογο του R144C και I359L πολυμορφισμός του CYP2C9 με CRC. Η σημασία αυτών των πολυμορφισμών ως προγνωστικός δείκτης του κινδύνου CRC είναι πιθανώς πολύ μικρή και η χρησιμότητα ελέγχου αυτού γενετική παραλλαγή σε ασυμπτωματικά άτομα, δεν μπορεί να δικαιολογηθεί. Είναι επίσης γνωστό ότι η παθογένεση του CRC είναι πολύπλοκη και πολυγενετικής στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών, με αρκετά γονίδια, το καθένα με ένα μικρό έως μέτριο αποτέλεσμα, ατομικά, μαζί ή σε συνδυασμό με σημαντικά περιβαλλοντικά καθοριστικούς παράγοντες. Οι μεγαλύτερες μελέτες των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών, ιδιαίτερα αυστηρή επιλογή των ασθενών, καλά-μάρτυρες, για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. χοάνη οικόπεδο

Begg του CYP2C9 R144C πολυμορφισμό και καρκίνο του παχέος εντέρου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2. χοάνη οικόπεδο

Begg του CYP2C9 I359L πολυμορφισμό και καρκίνο του παχέος εντέρου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s002

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0049134.s003

(DOC)