Αφηρημένο

Ιστορικό

καλλικρεΐνη 15 ( KLK15) /Prostinogen

είναι ένα εύλογο υποψήφιο για την ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη. Αυξημένα

KLK15

έκφρασης έχει αναφερθεί στον καρκίνο του προστάτη και έχει περιγραφεί ως δυσμενής προγνωστικός δείκτης για την ασθένεια.

Στόχοι

Πραγματοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση της ένωσης παραλλαγές στο

KLK15

γονίδιο με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη και την επιθετικότητα από τον προσδιορισμό του γονότυπου tagSNPs, καθώς και υποτιθέμενο λειτουργική SNPs που προσδιορίζονται από την ανάλυση εκτεταμένη βιοπληροφορικής.

μεθόδους και τις πηγές δεδομένων

Δώδεκα από 22 SNPs, που επιλέγονται βάσει των προτύπων ανισορροπίας σύνδεσης, αναλύθηκαν σε μια αυστραλιανή δείγμα 1.011 ιστολογικά εξακριβωμένων περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και 1.405 εθνικά μάρτυρες. Αντιγραφής ζητήθηκε από δύο υπάρχουσες μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWAS):. Ο καρκίνος Γενετικοί δείκτες ευαισθησίας (CGEMS) του έργου και μια βρετανική μελέτη GWAS

Αποτελέσματα

Δύο

KLK15

SNPs, rs2659053 και rs3745522, έδειξε στοιχεία σύνδεσης (p & lt? 0.05), αλλά δεν ήταν παρόντες στις πλατφόρμες GWAS.

KLK15

rs2659056 SNP βρέθηκε να σχετίζεται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη και έδειξε ένδειξη του συνεταιρίζεσθαι σε μία ομάδα αντιγραφή των 5.051 ασθενών από το Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία, και το σύνολο δεδομένων CGEMS των δειγμάτων των ΗΠΑ. Μια ιδιαίτερα σημαντική συσχέτιση με το σκορ Gleason παρατηρήθηκε όταν τα δεδομένα συνδυάστηκε από αυτές τις τρεις μελέτες με αναλογία Αποδόσεις (OR) 0,85 (95% CI = 0,77 – 0,93? P = 2.7 × 10

-4). Η rs2659056 SNP προβλέπεται να μεταβάλει τη δέσμευση του παράγοντα μεταγραφής RORalpha, η οποία έχει ένα ρόλο στον έλεγχο της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης των κυττάρων και έχει προταθεί για τον έλεγχο της μεταστατικής συμπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων του προστάτη.

Συμπεράσματα

τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ένα ρόλο για

KLK15

γενετική παραλλαγή στην αιτιολογία του καρκίνου του προστάτη στους άνδρες της Ευρωπαϊκής καταγωγή, αν και περαιτέρω μελέτες σε πολύ μεγάλα σύνολα δειγμάτων είναι απαραίτητη για να επιβεβαιώσει τα μεγέθη επίδρασης.

Παράθεση: Batra J, Χάστε F, O’Mara Τ, Marquart L, Stephens C, Αλέξανδρος Κ, et al. (2011) Σύνδεσης μεταξύ

Prostinogen (KLK15)

γενετικές παραλλαγές και Καρκίνος του προστάτη του κινδύνου και της επιθετικότητας στην Αυστραλία και μια μετα-ανάλυση των GWAS δεδομένων. PLoS ONE 6 (11): e26527. doi: 10.1371 /journal.pone.0026527

Επιμέλεια: Ρονάλντο Araujo, Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Πάολο, Βραζιλία

Ελήφθη: May 10, 2011? Αποδεκτές: 28 Σεπτεμβρίου, 2011? Δημοσιεύθηκε: 23 Νοεμ του 2011

Copyright: © 2011 Batra et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το ακόλουθο κείμενο: Εθνικό Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας (NHMRC, https://www.nhmrc.gov.au/) χορηγεί 390130, 290456, 614296, 1009458 Υγείας και? Προστάτη Ίδρυμα Καρκίνου της Αυστραλίας (PCFA, https://www.prostate.org.au/articleLive/) χορηγεί PG7 (Α.Β. Spurdle)? NHMRC Senior Research Fellowship (Α.Β. Spurdle)? NHMRC Principal Research Fellowship (Ι.Α. Clements)? NHMRC Early Career Fellowship και το Ινστιτούτο Υγείας και Βιοϊατρικής Καινοτομίας (IHBI) Δημοσίευση διδακτορικό Fellowship (J. Batra)? Αυστραλιανή Μεταπτυχιακών Βραβείο, Βραβείο IHBI και QLD κυβέρνηση Smart μέλος βραβεία (Τ O’Mara), Βραβείο Ανάπτυξης NHMRC Σταδιοδρομίας (S.K. Επιμελητήρια)? Καρκίνος του Συμβουλίου Queensland, τον καρκίνο του προστάτη Πρόγραμμα Έρευνας (S. Κ Επιμελητήρια). Ηνωμένο Βασίλειο υποστήριξη ήρθε από το ακόλουθο κείμενο: Cancer Research UK χορηγούν C5047 /A3354? Cancer Research UK Principal Research Fellowship (D.F. Easton)? Το Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο και το Everyman Campaign? Το Ίδρυμα Έρευνας Καρκίνου του Προστάτη, Ηνωμένο Βασίλειο? Προστάτη Research Campaign UK? Το Εθνικό Ηνωμένο Βασίλειο Δίκτυο Έρευνας για τον Καρκίνο? Το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο (NCRI) Ηνωμένο Βασίλειο? Σχέδια του Προγράμματος για την αξιολόγηση της υγείας Τεχνολογία 96/20/06 & amp? 96/20/99? Υπουργείο Υγείας, Αγγλία? Cancer Research UK C522 επιχορήγησης /A8649? Ιατρικό Ερευνητικό Συμβούλιο της Αγγλίας G0500966 επιχορήγησης, ID 75466? Το NCRI, Ηνωμένο Βασίλειο? Νοτιοδυτικά Εθνική Υπηρεσία Υγείας Έρευνας και Ανάπτυξης? Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας. Οι απόψεις και οι γνώμες που εκφράζονται εκεί είναι αυτές των συγγραφέων και δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα εκείνες του Υπουργείου Υγείας της Αγγλίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

προστάτη είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου (μετά τους καρκίνους του δέρματος) στο δυτικό κόσμο με έναν στους εννέα άνδρες αναμένεται να αναπτύξουν καρκίνο του προστάτη από την ηλικία των 75 και 20.000 νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο στην Αυστραλία (Ίδρυμα Καρκίνος του προστάτη της Αυστραλίας, https://www.prostate.org.au, 2010). Την ηλικία, τη φυλή και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη είναι καθιερωμένη παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του προστάτη [1]. Επιπλέον, υπάρχει σημαντική μαρτυρία για μια γενετική βάση υποκείμενου κινδύνου για καρκίνο του προστάτη [2], [3]. Η χρωμοσωμική περιοχή 19q12-13 έχει σημαντικό ενδιαφέρον, καθώς οι μελέτες προηγούμενες γονίδιο και η έκφραση πρωτεΐνης έχουν δείξει την περιοχή αυτή να φιλοξενούν τόσο προστάτη ευαισθησίας στον καρκίνο και επιθετικότητα loci [4], [5], [6], [7]. Το ανθρώπινο

καλλικρεΐνη

(

KLK

) γονιδιακή οικογένεια περιλαμβάνει 15 γονίδια και είναι συγκεντρωμένα σε μια μικρή περιοχή περίπου 320 kb στο χρωμόσωμα 19q13.4 [7], [8], [9 ].

KLK15

(ονομάζεται επίσης Prostinogen) είναι η πιο πρόσφατα κλωνοποιημένο μέλος της ανθρώπινης

καλλικρεΐνη

γονίδιο της οικογένειας και είναι δίπλα στο

KLK3 /ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA)

στη γενετική τοποθεσία [10], [11].

KLK15

έχει αναφερθεί να ρυθμίζεται προς τα πάνω στο επίπεδο του mRNA στον καρκίνο του προστάτη [11], [12], [13] και έχει περιγραφεί ως ένα δυσμενές προγνωστικός δείκτης για την εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη μετά από ριζική προστατεκτομή [14] .

KLK15

έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας μειωμένης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών [15] και ένα ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη για τον καρκίνο του μαστού [16].

Μελέτες του

KLK

γενετικές παραλλαγές και την ένωσή τους με τον καρκίνο έχουν αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, με στόχο την καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου και να αναπτύξουν τις δυνατότητές τους νέους στόχους για γενετικές εξετάσεις σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και προγνωστική αξία [ ,,,0],6], [10], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπίσει μια σειρά από πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη. Μία από αυτές τις επιτυχίες, rs2735839, βρίσκεται κοντά στο

KLK3

(PSA) [23], [24]. Υπάρχει κάποια συζήτηση ως προς το κατά πόσον το SNP συνδέεται με τον καρκίνο του προστάτη ή απλά συσχετίζεται με τα επίπεδα έκφρασης PSA, ως έλεγχοι που χρησιμοποιούνται για το στάδιο 1 του παρόντος GWAS περιορίζονταν σε αυτές με χαμηλά επίπεδα PSA (& lt? 0,5 ​​ng /ml) [19] , [23]. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα επαναλήφθηκαν σε μελέτες με PSA μη επιλεγμένων ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων των ομάδων μελέτης μας [23], που σηματοδοτεί τη σημασία αυτής της περιοχής σε καρκίνο του προστάτη. Συγκεκριμένα από το

KLK15

βρίσκεται δίπλα στο

KLK3

, και δείχνει αλλοιωμένη έκφραση στον καρκίνο του προστάτη, είναι μια πολύ εύλογη γονίδιο του καρκίνου του προστάτη υποψήφιο.

Αν και ορισμένοι

έχουν KLK15

SNPs έχουν γονότυπος σε GWAS, η μεγάλη πλειοψηφία των διακυμάνσεων στο

KLK15

γονίδιο παραμένει ανεξερεύνητο για μια συσχέτιση με τον καρκίνο του προστάτη. Διερεύνηση της μια σειρά από δημόσιες βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων NCBI Entrez-dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/db=snp), αποκαλύπτει τα προαναφερθέντα πλατφόρμες GWAS καλύπτουν από περίπου 6-55% των επικυρωθεί διακύμανση του

KLK

γονίδια (Χάστε, Batra

et al

, αδημοσίευτα στοιχεία, 2010). Αυτές οι παρατηρήσεις μας ώθησε να προβεί σε μελέτη συσχετισμού μεταξύ είκοσι δύο

KLK15

SNPs, προσδιορίζονται μέσω

in silico

και αλληλούχιση προσεγγίσεις, με τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη σε μια μεγάλη ομάδα της Αυστραλίας άνδρες με καρκίνο του προστάτη και αρσενική έλεγχοι δεν ελέγχονται για τα επίπεδα PSA. SNPs βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη ή /και επιθετικότητα αξιολογήθηκαν επίσης χρησιμοποιώντας στοιχεία GWAS από πρόσθετα σύνολα δεδομένων αντιγραφής στο Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία [24] και στις ΗΠΑ [25].

Αποτελέσματα

στο silico

ανάλυση,

KLK15

αλληλουχίας υποκινητή και Ανισορροπία Σύνδεσης χαρτογράφηση

Έχουμε χρησιμοποιήσει

in silico

πρόβλεψη της λειτουργίας των αλληλουχιών άγριου τύπου και την παραλλαγή υποστηρικτής μέσω αξιολόγηση των στοιχείων που ορμονικών υποδοχέων και θέσεις πρόσδεσης μεταγραφικού παράγοντα? καθώς και πρόβλεψη των πιθανών παραλλαγών ματίσματος μέσω γονιδιωματικής, μάτισμα και βάσεις δεδομένων EST και ιστοσελίδες, και τα πακέτα πολλαπλή ευθυγράμμιση ακολουθίας όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26]. Εμείς αλληλουχία βλαστικής σειράς DNA από 20 ασθενείς με επιθετικό καρκίνο του προστάτη (Gleason σκορ & gt? 7) εντός της πιθανής

KLK15

υποκινητή και ανιχνεύθηκαν 20 SNPs (6 εκ των οποίων είχαν ταξινομηθεί ως μη επικυρωθεί από τη βάση δεδομένων NCBI κατά τη στιγμή της παραγωγής ψηφιακών δεδομένων ). Επτά μη επικυρωμένη SNPs από τη βάση δεδομένων NCBI βρέθηκαν να είναι μη πολυμορφικές σε ομάδα αλληλούχιση μας. Περαιτέρω, εντοπίσαμε δύο νέα SNP, αλλά ούτε είχε προβλεφθεί

in silico

να έχουν ένα λειτουργικό ρόλο και ως εκ τούτου δεν θεωρήθηκε για περαιτέρω προσδιορισμό του γονότυπου.

SNPs που επιλέγονται για γονοτυπική σε αυτή τη μελέτη ήταν (i ) προσδιορίζονται ως SNPs ετικέτες χρησιμοποιώντας HapMap έκδοση 22 (Απρίλιος 07), χρησιμοποιώντας ένα μικρό συχνότητα αλληλόμορφο & gt? 0.05 και ζεύγη όριο ανισορροπία σύνδεσης του r

2 & gt? 0.8 (rs2659058, rs3212810, rs3745522, rs2659056, rs266851, rs2163861, rs266856) , ή (ii) έχει επιλεγεί λόγω της

in silico

πρόβλεψη ενός λειτουργικό αποτέλεσμα σε

KLK15

έκφρασης (rs3212853, rs3212852, rs16987576, rs2659055, rs266853, rs266854, rs190552, rs266855, rs2739442, rs2033496, rs12978902, rs2659053, rs2569746, rs35711205, rs2569747) (Πίνακας S1). Καθώς τα δεδομένα συχνότητας για πολλά από αυτά τα SNPs δεν ήταν διαθέσιμο, ο γονότυπος όλων των 22 SNPs σε & gt? 1.000 αρσενικό ελέγχους και δημιουργείται ένα χάρτη ανισορροπία σύνδεσης (LD) χρησιμοποιώντας Haploview 4.2 (Σχήμα S1). Όλα τα SNPs εκτός rs3745522 βρέθηκαν να ακολουθήσουν Hardy-Weinberg ισορροπίας (p & lt? 0,01) (Πίνακας S1). SNP rs12978902 ήταν μη-πολυμορφικοί, ενώ rs3212853, rs3212852, rs16987576, rs266853 και rs266854 βρέθηκαν να έχουν ελάσσονα συχνότητες αλληλόμορφο & lt? 0,05 (Πίνακας S1), έτσι δεν επιδιωχθεί περαιτέρω για την ανάλυση σύνδεσης. SNPs σε υψηλή LD με άλλους SNPs (r

2 & gt? 0.9? Rs2163861, rs266856, rs2033496, rs2569747) επίσης δεν αναλύονται περαιτέρω. Προτεραιότητα δόθηκε στην υποτιθέμενη λειτουργική SNPs, με συνολικά 12 SNPs προκρίθηκαν για περαιτέρω προσδιορισμό του γονότυπου σε ασθενείς και μάρτυρες (Πίνακας S1) της Αυστραλίας καρκίνο του προστάτη.

Σύνδεσης με καρκίνο του προστάτη και η νόσος επιθετικότητα

Αρχικά DNA από 1.011 άνδρες διαγνώστηκαν πρόσφατα με καρκίνο του προστάτη και 1.405 αρσενικό μάρτυρες από Queensland (QLD), Αυστραλία, αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Ο Πίνακας 1 απεικονίζει μια σειρά κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του συνόλου του δείγματος QLD μελετηθεί. Για συγκεκριμένα SNPs, όπου ζητήθηκε η αναπαραγωγή, κατ ‘ανώτατο όριο των 10.685 προστάτη περιπτώσεις καρκίνου και 12.515 μάρτυρες από το Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία και τις ΗΠΑ συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η

Όταν δώδεκα από το

KLK15

SNPs αξιολογήθηκαν ξεχωριστά (Πίνακας S2) στην αυστραλιανή σύνολο του δείγματος, δύο βρέθηκαν να συνδέονται οριακά με τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη (Πίνακας 2), κανένα από τα οποία έχει στη διάθεσή της από τα υπάρχοντα σύνολα δειγμάτων UK GWAS και CGEMS δεδομένων. Η ηλικία προσαρμοστεί ή rs2659053 ήταν 1,25 (95% CI = 1,04 – 1,50? P = 0,050) για το γονότυπο GA σε σύγκριση με το γονότυπο άγριου τύπου GG. Ο γονότυπος CG της rs35711205 εμφανίζεται μια Ή 1,27 (95% CI = 1,06 – 1,52? P = 0,027) σε σύγκριση με την κοινή CC γονότυπο (Πίνακας 2). Για να αποκτήσετε πιο συγκρίσιμες κατανομές ηλικίας, μπορούμε να αναλύονται τα δεδομένα μας εκτός από όλους τους ελέγχους νεότερος από τους νεότερους περίπτωση (δηλαδή όλοι οι έλεγχοι λιγότερο από 43 χρόνια, Ν = 70) και παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν για τις δύο αυτές SNPs (rs2659053: OR = 1.25, 95 % CI = 1,05 – 1,51, rs35711205: OR = 1,28, 95% CI = 1,07 – 1,53). Παρατηρήσαμε επίσης ένα παρόμοιο αποτέλεσμα, όταν η ανάλυση ασθενών-μαρτύρων περιορίστηκε σε Καυκάσιους (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) ή όταν οι αναλύσεις που περιλαμβάνονται επιθετική τους ασθενείς μόνο (Gleason score≥7) (συμπληρωματικός Πίνακας S2). Αυτοί οι SNPs δεν βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη, όπου τα αποτελέσματα είχαν καταλογιστεί από τα δεδομένα αλληλουχίας NextGen και την ομάδα μελέτης PLCO από CGEMS σύνολο δεδομένων, Πίνακας 2 [27].

Η

KLK15

rs2659056 SNP βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε στάδιο μόνο στη Βρετανία 1 GWAS, με OR = 2,01 (95% CI = 1,50 – 2,68? p = 5,45 × 10

-7) , αλλά δεν βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη στο σύνολο δεδομένων QLD (OR = 1,16, 95% CI = 0,83 – 1,62? p = 0.41) ή η ομάδα μελέτης PLCO από CGEMS σύνολο δεδομένων (OR = 0,95, 95% CI = 0,68 – 1,33? p = 0,94) (Πίνακας S2)

ανάλυση της σύνδεσης των rs2659056 με Gleason βαθμολογία χρησιμοποιώντας την ανάλυση περίπτωση-περίπτωση του συνόλου δεδομένων QLD αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση (Πίνακας 3).. Το αλληλόμορφο C ήταν σημαντικά πιο συχνή σε ασθενείς με λιγότερο επιθετική νόσο σε σύγκριση με τους ασθενείς με πιο επιθετική ασθένεια με κάθε αλληλόμορφο OR = 0.70, 95% CI = 0,56 – 0,89? p = 0,003) (Πίνακας 4). Ανάλυση αυτού του SNP στα διαθέσιμα σετ αντιγραφής παρουσίασαν στοιχεία συνδέσεως στο Ηνωμένο Βασίλειο στάδιο 3 σύνολο δεδομένων (OR = 0.87, 95% CI = 0.78-0.98? P = 0,020) και τα αποτελέσματα ήταν προς την ίδια κατεύθυνση για το σύνολο δεδομένων CGEMS (OR = 0.93, 95% CI = 0,77 – 1,12? p = 0.43), αλλά όχι τα άλλα 2 μελέτες (Πίνακας 4? Εικόνα S2). Οι συνδυασμένες εκτιμήσεις για όλες τις 5 μελέτες ήταν OR = 0,92 (95% CI = 0,86-0,98), αλλά με σημαντικές ενδείξεις ετερογένειας (p = 0,023). Η ετερογένεια των ΙΑΠ ελαχιστοποιήθηκαν όταν περιορίζεται συνδυασμένη ανάλυση μας στο QLD, Ηνωμένο Βασίλειο GWAS στάδιο 3 και σύνολα δεδομένων CGEMS (ετερογένεια p = 0.86). Αξιοποιώντας αυτά τα τρία σύνολα δεδομένων, ένα συνδυασμένο ή 0,85. (95% CI = 0,77 – 0,93? P = 2.7 × 10

-4) παρατηρήθηκε για rs2659056

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, 12 SNPs γονότυπος σε 1.011 Αυστραλίας περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και 1.405 αρσενικό έλεγχοι από ένα αρχικά επιλεγμένο σύνολο των 22 SNPs (7 SNPs ετικέτα από το HapMap και 15 SNPs που επιλέγονται βάσει των

στο silico

ανάλυση). Δύο SNPs, rs2659053 και rs35711205, που υπάρχει στην υποθετική περιοχή προαγωγού του

KLK15

γονίδιο (τόσο ανοδικά από το εξώνιο «Α») [26], έδειξε στοιχεία μιας σύνδεσης με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη μελέτη, από 1.179 περιπτώσεις και 1.124 άτομα ελέγχου, που δημοσιεύτηκαν από Parikh

et al

, αυτές οι δύο SNPs δεν βρέθηκαν να σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη από τα τεκμαρτά στοιχεία από την PLCO ομάδα [ ,,,0],27]. Αν και αυτό θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι τα ευρήματά μας αντανακλούν ψευδώς θετικές συσχετίσεις, στο καλύτερο της γνώσης μας για αυτά τα SNPs δεν έχουν γονότυπος άμεσα σε προηγούμενη GWAS [28] [25] ή μελέτες συσχέτισης υποψήφιων γονιδίων επικεντρώθηκε στο

καλλικρεΐνη

τόπο [19] και, επομένως, χρειάζεται η αναπαραγωγή σε ένα μεγαλύτερο σύνολο του δείγματος.

το

KLK15

tagSNP rs2659056 βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη μόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο GWAS στάδιο 1 του συνόλου δεδομένων, αλλά σε καμία άλλα σύνολα δεδομένων. Αυτό μπορεί ενδεχομένως να οφείλεται σε διαφορετικά κριτήρια ασθενή και επιλογής ελέγχου. Συγκεκριμένα, οι έλεγχοι του Ηνωμένου Βασιλείου GWAS στάδιο 1 [24] επιλέχθηκαν από τον σχεδιασμό για χαμηλή PSA (& lt? 0,5 ​​ng /ml) και δεν υπάρχουν περιορισμοί τέθηκαν σε τιμές PSA υπόθεση-ομάδα, ενώ το στάδιο 2 και το στάδιο 3 του Ηνωμένου Βασιλείου GWAS σύνολα δεδομένων, αποδεικνύοντας εξασθενημένο εκτιμήσεων κινδύνου, είχαν λιγότερο αυστηρή επιλογή των ελέγχων (επίπεδα PSA του & lt? 10 και απαιτούν μια αρνητική προστάτη βιοψία αν το PSA ήταν & gt? 4). Επιπλέον, QLD και CGEMS δείγματα δείχνουν καμία συσχέτιση με τον κίνδυνο δεν είχε καμία επιλογή των ελέγχων από PSA. Προς υποστήριξη αυτής της εξήγησης, η συχνότητα αλληλόμορφο ελέγχου στο σύνολο δεδομένων UK στάδιο 1 διαφέρει σε σχέση με τα άλλα σύνολα δεδομένων (p = 0,0001). Είναι ενδιαφέρον, βρήκαμε σημαντική συσχέτιση του ίδιου SNP με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη στην ομάδα μελέτης QLD μας. Δεν υπήρξε καμία γονοτυπική σύνδεσης μεταξύ της SNP rs2659056 και διάφορες άλλες κλινικές δεικτών σε υγιείς άνδρες, συμπεριλαμβανομένων βαζεκτομή ορού (p = 0,89), και η κατανάλωση αλκοόλ (p = 0.30), έτσι αυτές οι κλινικές μεταβλητές δεν επηρρεάζουν τα αποτελέσματα μας. υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία για την αντιγραφή στο Ηνωμένο Βασίλειο GWAS στάδιο 3 σετ δεδομένων με πάνω από 3.000 ασθενείς από το Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία και τη μελέτη CGEMS της ~1,000 ασθενείς ΗΠΑ για τη σύνδεση του rs2659056 SNP και του καρκίνου του προστάτη επιθετικότητα, αλλά όχι στο στάδιο Ηνωμένο Βασίλειο GWAS 1 και το στάδιο 2 σύνολα δεδομένων, με σημαντική ετερογένεια που παρατηρείται σε όλα τα σύνολα δεδομένων που οδηγείται από το σύνολο δεδομένων UK GWAS στάδιο 1 και το στάδιο 2. Αυτή η ετερογένεια μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από διαφορές στα συστήματα ταξινόμησης όγκου από ουρολόγους σε διάφορες χώρες, καθώς και από διάφορα κριτήρια πρόσληψης ασθενή για τα διαφορετικά σύνολα δειγμάτων – για παράδειγμα, η αυστραλιανή δείγματα ασθενών ήταν ασθενείς παθολογία-επιβεβαιώνονται οι οποίοι παρουσιάζονται με συμπτωματική νόσο , ενώ το στάδιο UK GWAS 1 δείγματα ανιχνεύθηκαν με διαλογή PSA και επίσης εμπλουτισμένα για πρώιμη έναρξη της νόσου ή σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Αυτή η ενδιαφέρουσα διαπίστωση αυτή θα επωφεληθούν από την περαιτέρω αναπαραγωγή σε πολύ μεγάλα σύνολα δείγμα της κοινοπραξίας, όπως αυτές της πρακτικής (

Pr

ostate

γ

ancer

μια

ssociation ομάδα

t

o

i

nvestigate

γ

ancer

μια

ssociated ένα

l

terations στην κοινοπραξία γονιδίωμα).

SNP επιλέχθηκε rs2659056 ως HapMap tagSNP, αλλά βρίσκεται σε μια ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου -400 μονάδες βάσης στα κατάντη ενός πρόσφατα εντοπίστηκαν

KLK15

εξόνιο [26]. Έτσι, έγινε η αξιολογούνται για πιθανή σχέση αιτίας και αποτελέσματος στην μεταγραφικού παράγοντα δεσμευτική συγγένειες να ερευνήσει εάν θα μπορούσε να αλλάξει

KLK15

γονιδιακής έκφρασης μέσω αυτού του μηχανισμού. Η βάση δεδομένων TFSEARCH (https://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html) έδειξε ότι η Α έως Ζ αλλαγή στο rs2659056 αυξάνει βαθμολογίες για σύνδεση του πυρηνικού υποδοχέα ορφανό RORalpha, η οποία έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης, μαζί με τον έλεγχο της μεταστατικής συμπεριφοράς των μη εξαρτώμενου από ανδρογόνα καρκίνου του προστάτη κύτταρα [29]. Έτσι, η ένωση του rs2659056 SNP με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη, εάν επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες μελέτες, θα δοθεί προτεραιότητα rs2659056 SNP ίδια όσο το δυνατόν αιτιολογικός SNP.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, Parikh

et al

πρόσφατα εντοπίζονται σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

KLK3

SNPs σε nonaggressive καρκίνο του προστάτη μόνο [27]. Τα αποτελέσματά μας και ότι του Parikh

κ.ά.

υποδηλώνουν ότι οι επιδράσεις του κινδύνου που παρατηρήθηκαν στον τόπο PSA μπορεί να αντανακλά την αυξημένη αναγνώριση των ανδρών με κλινικά ασήμαντες και απειλώντας ζημιών καρκίνων του προστάτη με τη χρήση του PSA για τον έλεγχο του προστάτη Καρκίνος. Είναι όμως πιθανό ότι η

καλλικρεΐνη

SNPs θέση να συμβάλει με τα επίπεδα του PSA και του καρκίνου του προστάτη ανεξάρτητα, και έτσι περαιτέρω μελέτες για να οριοθετηθούν το ρόλο του

καλλικρεΐνη

τόπου SNPs στην αιτιολογία του καρκίνου του προστάτη.

Εν κατακλείδι, το έργο αυτό αποτελεί μια σε βάθος μελέτη της γενετικής ποικιλομορφίας στην

Prostinogen

/

KLK15

γονίδιο em. Η έρευνά μας έχει κάνει μέγιστη αξιοποίηση των υφιστάμενων βάσεων δεδομένων και βιοπληροφορικής προγράμματα λογισμικού στα αγαπημένα SNPs για να συμπεριληφθούν σε μια μελέτη γενετική συσχέτιση του καρκίνου του προστάτη. Ταυτοποιήσαμε rs2659056 να σχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου σε ένα σύνολο δείγμα QLD και αυτό το αποτέλεσμα επαναλήφθηκε σε δύο μεγάλες διεθνείς ομάδες. Πρόσθετες πειραματικές αποδείξεις απαιτούνται για να αναπαράγουν τα αποτελέσματά μας και να κατανοήσουν τις επιπτώσεις αυτής της παραλλαγής για τη ρύθμιση του

KLK15

έκφρασης, και τη σχέση της με τα επίπεδα του PSA και πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες που εισήγαγε κριτήρια υπόθεση και επιλογή ελέγχου με βάση τα επίπεδα του PSA .

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την ερευνητική Ηθικής επιτροπές Ανθρωπίνων της QUT, QIMR, το Mater Hospital (για Brisbane Ιδιωτικό Νοσοκομείο), το Royal Brisbane Hospital, Νοσοκομείο Princess Alexandra και το Αντικαρκινικό Συμβούλιο Queensland. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη

Κουίνσλαντ (QLD) περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου του προστάτη.

QLD περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη (Ν = 1.011) είχαν διαπιστωθεί από δύο σπουδές. Στην πρώτη μελέτη διατομής, οι άνδρες με καρκίνο του προστάτη είχαν προσληφθεί εντός δύο ετών από τη διάγνωση μέσω των παραπομπών ουρολόγος από τρία νοσοκομεία στο Brisbane, Queensland (Ν = 154, ηλικιακό εύρος 51-87 ετών) [17]. Στη δεύτερη διαχρονική μελέτη τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου με τίτλο Καρκίνος του προστάτη Υποστηρικτικής Αγωγής και των ασθενών τα αποτελέσματα του έργου (Proscan): άνδρες πρόσφατα διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη από 26 ιδιωτικά ιατρεία και 10 δημόσια νοσοκομεία στο Queensland παραπέμφθηκαν απευθείας στην Proscan κατά τη στιγμή της διάγνωσης από τη θεραπεία τους κλινικός (Ν = 857, ηλικιακό εύρος 43-88 ετών) [30]. Όλες οι περιπτώσεις είχαν ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε τον καρκίνο του προστάτη, μετά την παρουσίαση με μια ανώμαλη PSA ορού και /ή συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα. Άρρεν ελέγχους (N = 1405) χωρίς προσωπικό ιστορικό καρκίνου του προστάτη στρατολογήθηκαν από δύο διαφορετικές πηγές. Αρσενικό αιμοδότες είχαν προσληφθεί μέσω του Αυστραλιανού Ερυθρού Σταυρού Υπηρεσίες αίματος στο Brisbane (Ν = 836, ηλικιακό εύρος 18-75 ετών) [17]. Η δεύτερη ομάδα ελέγχου αποτελείται άνδρες που επιλέγονται τυχαία από την Αυστραλιανή Εκλογική Roll (η ψηφοφορία είναι υποχρεωτική στην Αυστραλία), ίδιας ηλικίας (σε ομάδες 5 χρόνια? Εύρος ηλικίας 54-90 ετών) και η περιοχή-κώδικα ταιριάζουν στις περιπτώσεις Proscan (Ν = 569) . Κλινικών και επιδημιολογικών χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων αναλύονται στον πίνακα 1.

σετ αναπαραγωγής.

Οι αναλύσεις που βασίζονται σε δείγματα γονότυπος στο πρώτο και δεύτερο στάδιο ενός UK /Αυστραλίας GWAS, συλλέγονται όπως περιγράφηκε προηγουμένως [ ,,,0],24], [28], μαζί με ένα τρίτο στάδιο περιλαμβάνει ένα επιπλέον 4.574 (3.041 με δεδομένα σχετικά με σκορ Gleason) περιπτώσεις και 4165 ελέγχους. Εν συντομία, το στάδιο 1 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη (Ν = 2.017) ήταν από τη γενετική του προστάτη Μελέτης του Καρκίνου του Ηνωμένου Βασιλείου (UKGPCS) και επιλέχθηκαν με βάση είτε τη διάγνωση στην ηλικία ≤60 ετών (N = 1.291) ή ένα πρώτης ή δεύτερης βαθμός οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη (Ν = 726). Αρσενικό ελέγχου (Ν = 2.001) περιλαμβάνονται άνδρες ηλικίας ≥50 ετών με PSA του ≤0.5 ng /ml, γεωγραφικά ταιριάζει με τις περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που επιλέγονται μέσα από το προστατεύσει μελέτης.

Στάδιο 2 αποτελείται περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και των ελέγχων από το Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία. Ο πρώην διαπιστώθηκαν μέσω του UKGPCS όπως παραπάνω (Ν = 332) και μέσω μιας συστηματικής συλλογής σειρά από κλινικές καρκίνου του προστάτη στη μονάδα Ουρολογίας στο Royal Marsden NHS Foundation Trust (N = 1.680) σε μια περίοδο 14 ετών. οι έλεγχοι του Ηνωμένου Βασιλείου εντοπίστηκαν μέσα από τη μελέτη UKGPCS (Ν = 449) και την PROTECT μελέτης (περιορίζεται σε εκείνους τους άνδρες με PSA & lt? 10 ng /ml? Ν = 1.712). Αυτο-αναφερόμενη «μη-άσπρο» άνδρες είχαν αποκλειστεί. Ο Αυστραλός περιπτώσεις στάδιο 2 διαπιστώθηκαν από τρεις μελέτες: (i) ενός πληθυσμού με βάση σειρά περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη που προσδιορίζονται από τη βικτοριανή Μητρώο Καρκίνου από το 1999, διαγνώστηκαν στη διεύθυνση & lt? 56 χρόνια (πρώιμη έναρξη του προστάτη Μελέτης του Καρκίνου (EOPCFS)? Ν = 526 )? (Ii) μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό βασίζεται σε περιπτώσεις διαγιγνώσκονται στη Μελβούρνη και το Περθ (Παράγοντες κινδύνου για προστάτη Μελέτης του Καρκίνου (RFPCS)? Ν = 594)? και (iii) μια προοπτική μελέτη κοόρτης των 17.154 ανδρών ηλικίας 40-69 ετών στο πλαίσιο των προσλήψεων στο 1990-1994 (Melbourne Collaborative Cohort Study (MCCS)? Ν = 190). Για RFPCS, περιπτώσεις εντοπίστηκαν από τα μητρώα καρκίνου του πληθυσμού, είχε ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε τον καρκίνο του προστάτη (εξαιρουμένων των όγκων με Gleason βαθμολογία μικρότερη του 5) και διαγνώσθηκαν σε & lt? 70 χρόνια με δειγματοληψίας στρωματοποιημένη ανά ηλικία κατά τη διάγνωση. έλεγχοι της Αυστραλίας στάδιο 2 είτε προσληφθεί ως μέρος της μελέτης RFPCS, στην οποία είχαν εντοπιστεί μέσα από την Αυστραλιανή Εκλογική Roll και η συχνότητα ταιριάζει με την ηλικιακή κατανομή των περιπτώσεων RFPCS (Ν = 509), ή ήταν ένα τυχαίο δείγμα από την ομάδα MCCS (Ν = 760)

στάδιο επιλέχθηκαν 3 δείγματα από UKGPCS όπως και για το στάδιο 1 και 2.? από μελέτες Επιδημιολογίας και παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο κληρονομικότητα (SEARCH), μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση την περιοχή που καλύπτεται από το Αρχείο Καρκίνου και Κέντρο Πληροφόρησης Ανατολής Ηνωμένο Βασίλειο (ECRIC)? και από τις αυστραλιανές επιδημιολογικές μελέτες όπως στο στάδιο 2.

Έχουμε περιλαμβάνονται επίσης στοιχεία από τον καρκίνο Γενετικοί δείκτες ευαισθησίας (CGEMS) μελέτη, μια GWAS από 1.117 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη πολλαπλασιασμένο για την επιθετική νόσο και 1.105 ελέγχους, που προέρχονται από η μελέτη της Ευρωπαϊκής PLCO (https://cgems.cancer.gov/).

KLK15

αλληλουχίας και Γονοτυπικές

οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή του DNA και του γονότυπου έχουν περιγραφεί προηγουμένως [18]. Εν συντομία, βλαστικής σειράς DNA εξήχθη από περιφερικό αίμα χρησιμοποιώντας το κιτ απομόνωσης Qiagen DNA για όλους τους άνδρες προσλαμβάνονται στη μελέτη. Τέσσερα σύνολα εκκινητών σχεδιάστηκαν για να ενισχύσουν επιλεγμένες περιοχές που επιλέγονται από την

in silico

ανάλυση του πιθανού

KLK15

περιοχή προαγωγού. Για προσδιορισμό της αλληλουχίας υποκινητή, σύνολα εκκινητών σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας NETprimer (https://www.premierbiosoft.com/netprimer/netprlaunch/etprlaunch.html) και αγοράστηκε από την Sigma Proligo (Sigma Proligo, NSW, Αυστραλία). Δέκα ng του βλαστικής σειράς DNA από 20 ασθενείς επιθετικό καρκίνο του προστάτη ενισχύθηκε σε ένα μείγμα 20 uL αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) βελτιστοποιημένη για κάθε εκκινητή όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26].

SNPs στο Queensland (QLD) σύνολο δεδομένων ήταν γονότυπος χρησιμοποιώντας προσδιορισμούς Gold iPlex στην πλατφόρμα Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, USA), όπως περιγράφηκε προηγουμένως [18]. παραμέτρους ποιοτικού ελέγχου περιελάμβανε ένα συνδυασμό των περιπτώσεων και ελέγχων σε κάθε πιάτο, ποσοστά κλήσης γονότυπο & gt? 95%, ≥98% συμφωνία μεταξύ των δύο αναλύσεων (& gt? 5% εις διπλούν σε κάθε πλάκα), τέσσερα αρνητικά (H

2O) ελέγχων ανά 384-φρεατίων και Hardy-Weinberg ισορροπία P τιμών & gt?. 0.05

η γονοτυποποίηση των συνόλων δείγμα αντιγραφή έγινε ως μέρος μιας μελέτης που δημοσιεύθηκε ένωση γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) [25], [28]. Η γονοτυπική Στάδιο 3 έγινε χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία Illumina Golden Gate (https://www.illumina.com).

Στατιστική Ανάλυση

συμμεταβλητές, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κατά τη διάγνωση, τη διαλογή ιστορία και πρώτης βαθμού οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη, εξετάστηκαν για να δούμε αν αυτοί οι παράγοντες αλλάξει τις εκτιμήσεις κινδύνου κατά ≥10%. Μετά τις δοκιμές αυτές, μόνο η ηλικία κατά τη διάγνωση (συνεχής μεταβλητή) και την ομάδα μελέτης (ως κατηγορική μεταβλητή) συμπεριλήφθηκε στα τελικά μοντέλα. Predictive Analytics λογισμικού (PASW) Στατιστικά έκδοση 17.0.2 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Συγκρίσεις της κατανομής γονότυπου και την ένωσή τους με την ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη και κλινικά δεδομένα που διεξήχθησαν κάτω από συν-κυρίαρχο και γραμμικά μοντέλα, χρησιμοποιώντας chi-square και λογιστικής παλινδρόμησης ανάλυση, και οι πιθανότητες αναλογίες και σ υπολογίστηκαν τιμές. περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη με όγκο Gleason σκορ ≥7 ταξινομήθηκαν ως επιθετική. Για τα συνδυασμένα δεδομένα ανάλυσης, γονότυπος και φαινότυπος (κατάσταση της νόσου, το σκορ Gleason, την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό κλπ) λήφθηκε για διαφορετικές μελέτες και αναλύθηκε κατά τα ανωτέρω μετά την προσαρμογή για τις ομάδες μελέτης και την ηλικία (ως κατηγορική μεταβλητή). Η έκταση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών μετρήθηκε με τη δοκιμασία του λόγου πιθανοτήτων. Μετά την εφαρμογή διόρθωση Bonferroni, μια τιμή ρ & lt? 0,004 θεωρήθηκε σημαντική για τη λογιστικοποίηση των 12 SNPs που μελετήθηκαν

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1..

Ανισορροπία Σύνδεσης χάρτης που παράγεται από Haploview 4.2. δεδομένα συχνότητας δημιουργήθηκε για τα αρσενικά άτομα ελέγχου και ο χάρτης LD παραστάθηκε γραφικά. SNPs με έντονους βρέθηκαν να έχουν συχνότητες & gt? 0,05

doi: 10.1371 /journal.pone.0026527.s001

(PDF)

Εικόνα S2..

Δάσος διάγραμμα που παρουσιάζει τη σχέση μεταξύ rs2659056 και την επιθετικότητα των όγκων του προστάτη σε πέντε διαφορετικές ομάδες μελέτης, χρησιμοποιώντας κατά περίπτωση ανάλυση περίπτωσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0026527.s002

(PPTX)

Πίνακας S1. Επιλογή

SNP για το

KLK15

ανάλυση γενετική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. SNPs στο

KLK15

γονίδιο που προέρχεται από τη βάση δεδομένων HapMap και εκείνων από

in silico

μεθόδους πρόβλεψης γονότυπος στα αρσενικά ελέγχου, και η συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) και HWE υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας Haploview 4.2 σε υγιείς άνδρες. SNPs με έντονους προκρίθηκαν για την γονοτυπική και την ανάλυση σύνδεσης βάσει των υπολογισμών της LD

doi:. 10.1371 /journal.pone.0026527.s003

(DOC)

Πίνακας S2.

σύνδεσης μεταξύ

KLK15

HapMap Tag και υποθετικό λειτουργικό SNPs και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στο QLD, Ηνωμένο Βασίλειο Στάδιο 1 GWAS και PLCO ομάδες μελέτης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0026527.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελα να ευχαριστήσω τους πολλούς ασθενείς και άτομα της ομάδας ελέγχου που συμμετείχαν τόσο πρόθυμα στην η μελέτη αυτή, καθώς και τα πολυάριθμα όργανα και το προσωπικό τους, οι οποίοι στήριξαν την πρόσληψη. Για τις αυστραλιανές σύνολα του δείγματος, οι συγγραφείς είναι πολύ ευγνώμων για το προσωπικό στο αυστραλιανό Ερυθρό Σταυρό Υπηρεσίες αίματος για τη βοήθειά τους στη συλλογή των πληροφοριών παράγοντα κινδύνου και δείγματα αίματος από υγιείς μάρτυρες δότη? Ουρολογική Εταιρεία την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία και τα μέλη του Αντικαρκινικού Συμβουλίου Queensland για Proscan πληροφορίες συμμετέχων, συμπεριλαμβανομένης της Megan Ferguson και Ανδρέα Kittila, και ο Δρ Ντέιβιντ Nicol για την πρόσληψη των ασθενών στο Queensland Αναδρομική Μελέτη. Σας ευχαριστώ για τα μέλη της QUT προστάτη Πρόγραμμα του καρκίνου, ειδικά Patricia Vanden Bergh, Soulmaz Το Rostami-, Naomi Richardson, και ο Robert Smith? η QIMR Μοριακής Επιδημιολογίας Καρκίνου Εργαστήριο για τη βοήθειά τους με την πρόσληψη και επεξεργασία biospecimen και Xiaoqing Chen και ο Jonathan Beesley για την παροχή τεχνικών συμβουλών. Για τα σύνολα δειγμάτων στο Ηνωμένο Βασίλειο, θα ήθελα να ευχαριστήσω το Ηνωμένο Βασίλειο Γενετική του καρκίνου του προστάτη Μελέτη Συνεργάτες και του Βρετανικού Συλλόγου του τμήματος Ουρολογικής χειρουργών Ογκολογίας για τη συνεργασία τους στη μελέτη. Οι συγγραφείς θα ήθελαν επίσης να αναγνωρίσουμε την τεράστια συμβολή όλων των μελών της ερευνητικής ομάδας προστατεύσει μελέτης.