Αφηρημένο

Μια νέα ολοκληρωμένη αγωγού παρουσιάζεται για την ανακάλυψη πιθανών καρκίνου ευαισθησίας περιοχές (PCSRs) με τον υπολογισμό του αριθμού των αλλοιωθεί γονιδίων σε κάθε χρωμοσωμική περιοχή, χρησιμοποιώντας σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών έκφραση των διαφορετικών ανθρώπινων καρκίνων (HC) . νέα προσέγγιση μας περιλαμβάνει κυρίως την πρόβλεψη PCSRs που ακολουθείται από την αναγνώριση των βασικών γονιδίων σε αυτές τις περιοχές να αποκτήσουν πιθανές περιοχές που φιλοξενούν νέες παραλλαγές σχετίζονται με τον καρκίνο. Εκτός από την εύρεση νέων παραλλαγών του καρκίνου συνάφεια, ένα άλλο πλεονέκτημα στην πρόβλεψη αυτών των περιοχών κινδύνου είναι ταυτόχρονη μελέτη των διαφόρων τύπων των γονιδιωματικών παραλλαγών σύμφωνα με έμφαση σε ειδικές χρωμοσωμικές περιοχές. Χρησιμοποιώντας αυτό αγωγού εξάγαμε τους αριθμούς των περιοχών με ιδιαίτερα αλλάξει τα επίπεδα έκφρασης σε κατάσταση καρκίνου. Ρυθμιστικών δικτύων κατασκευάστηκαν επίσης για διαφορετικούς τύπους καρκίνων, μετά την αναγνώριση της μεταβάλλεται mRNA και microRNAs. Είναι ενδιαφέρον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι GAPDH, LIFR, ZEB2, mir-21, mir-30α, mir-141 και mir-200c, όλα βρίσκονται σε PCSRs, είναι κοινά αλλαγμένη παράγοντες κατασκευαστεί δίκτυα. Βρήκαμε μια σειρά από συστάδες αλλαγμένη mRNAs και miRNAs στην προβλεπόμενη PCSRs (

π.χ.

.12p13.31) και την κοινή ρυθμιστικών αρχών τους, συμπεριλαμβανομένων KLF4 και SOX10. πρόβλεψη μεγάλη κλίμακα των περιοχών κινδύνου με βάση τα δεδομένα μεταγραφικό μπορεί να ανοίξει ένα παράθυρο σε ολοκληρωμένη μελέτη των παραγόντων κινδύνου του καρκίνου και των άλλων ασθενειών του ανθρώπου

Παράθεση:. Alisoltani Α, Fallahi Η Ebrahimi Μ, Ebrahimi Μ, Ebrahimie Ε ( 2014) Πρόβλεψη πιθανές περιοχές Καρκίνου-κινδύνου Βάσει μεταγραφικό δεδομένων: Προς μια ολοκληρωμένη άποψη. PLoS ONE 9 (5): e96320. doi: 10.1371 /journal.pone.0096320

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23, Ιανουαρίου, 2014? Δεκτές: 7 Απρίλη 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαΐου του 2014

Copyright: © 2014 Alisoltani et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Τροποποίηση στο mRNAs και miRNAs έκφρασης και το σημαντικό ρόλο του ένας μεγάλος αριθμός αυτών των μορίων έχουν μελετηθεί στην έναρξη, την εξέλιξη και τη μετάσταση των πολλών τύπων καρκίνου [1], [2], [3] _ENREF_1. Αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA και παράγοντα μεταγραφής (TF) ρύθμιση, γονιδιωματική παραλλαγή αριθμό αντιγράφων (CNV) [4], πολυμορφισμό μονού νουκλεοτιδίου (SNP) [5] και μικροδορυφορικών εναλλαγή [6], καθώς και άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες που χαρακτηρίζονται ως κύριους μηχανισμούς εναλλαγή έκφραση σε διαφορετικούς ανθρώπινους καρκίνους (HC).

οι διαφορετικές μέθοδοι, συμπεριλαμβανομένων των μελετών γονιδιώματος μεγάλη ένωση (GWAS) εντόπισαν ένα μεγάλο αριθμό που σχετίζεται παραλλαγές για διαφορετικούς καρκίνους [7], [8], [9]. Για παράδειγμα, κοινές παραλλαγές στην περιοχή θέση 19p13 βρέθηκαν να σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών [10], CNVs στο 6q13 και πέντε θέσεις κινδύνου σε 21q21.3, 5p13.1, 21q22.3, 22q13.32 και 10q26.11 συνδέονται άμεσα για τον καρκίνο του παγκρέατος [4], [11]. Επιπλέον, οι νέες θέσεις κινδύνου σε 10q25.2, 6q22.2 και 6p21.32 συνδέθηκαν με καρκίνο του πνεύμονα [12], καθώς και αρκετές θέσεις κινδύνου σε 9q31.2, 19q13.4 και 8q24 έδειξαν να σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη [ ,,,0],13], [14], [15].

Ωστόσο, οι προκλήσεις στην GWAS εξεύρεση παραλλαγές συνάφεια και λειτουργικές επιδράσεις, καθώς και τις σχέσεις μεταξύ αυτών των παραλλαγών στον καρκίνο. Ενώ οι προηγούμενες γενετικές μελέτες του καρκίνου έχουν προβλέψει ένα μεγάλο αριθμό παραλλαγών σχετίζονται με τον καρκίνο [8], [9], [10], [15], [16], ο προσδιορισμός συνάφειας παραλλαγών είναι μεγάλο εμπόδιο, επειδή οι γνωστές συνάφεια γενετικές παραλλαγές είναι ως επί το πλείστον βρίσκονται εντός μη κωδικεύουσες περιοχές ή βρίσκονται σε διάφορες φυσικές αποστάσεις από το γονίδιο που επηρεάζουν [17]. Επιπλέον, οι απασχολούμενοι γραμμικό πλαίσιο μοντελοποίησης σε GWAS θεωρεί συχνά μόνο ένα SNP σε μια στιγμή και αγνοεί τις επιπτώσεις των άλλων γονότυπου SNPs [5]. Ως εκ τούτου, η εξέλιξη μπορεί να είναι επίπονη από τη στατιστική συσχέτιση που λαμβάνονται μέσω GWAS να συναχθεί αιτιότητα και λειτουργικές συνέπειες για τον καρκίνο. Μια άλλη πρόκληση σε μεγάλης κλίμακας γονιδιωματική έρευνες είναι ότι κάποιες από αυτές τις παραλλαγές συμπεριλαμβανομένων των μικροδορυφόρων έχουν λιγότερο μελετήθηκαν σε σύγκριση με τους άλλους τύπους (SNP και CNV). Επιπλέον, πολλές από αυτές τις μελέτες εστιάζονται σε έναν τύπο γονιδιωματικών μεταβολών στον καρκίνο? Κατά συνέπεια, οι επιπτώσεις των άλλων εμπλεκόμενων παραγόντων παραμεληθεί.

Η κοινή διαδικασία που χρησιμοποιείται σε προηγούμενες μελέτες είναι η ανίχνευση των παραλλαγών συνάφεια και την αναζήτηση για λειτουργικές επιδράσεις αυτών των παραλλαγών, όπως η σύνδεση των παραλλαγών με την έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων (eQTLs) [17]. Ωστόσο, υπάρχει επίσης μια αντίστροφη στρατηγική περιλαμβάνει πρόβλεψη των πιθανών περιοχών καρκίνο κίνδυνος μοιράζεται μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου με βάση τα δεδομένα έκφρασης μεταγραφικό και, στη συνέχεια, την αναζήτηση για συνάφειας παραλλαγές. Η ταυτοποίηση αυτών των περιοχών βοηθά στην ανακάλυψη νέων παραλλαγών, καθώς και την ταυτόχρονη μελέτη των διαφόρων παραγόντων που επηρεάζουν την έκφραση του γονιδίου με τον περιορισμό εκτιμήσεις σε ειδικά χρωμοσωμική περιοχή. Εδώ, έχουμε αναπτύξει έναν αγωγό που αποτελείται από την πρόβλεψη PCSRs χρησιμοποιώντας τον υπολογισμό των αλλαγών μεταγραφή-έκφραση κάτω από τον καρκίνο για κάθε χρωμοσωμική περιοχή. Εξάγαμε επίσης κοινά μεταβληθεί mRNAs και microRNAs χρήση μικροσυστοιχιών και εξέφρασε ετικέτες αλληλουχίας (ESTs) τα ακόλουθα δεδομένα από την ανάλυση του δικτύου για την επίτευξη πιο γνώσεις σχετικά με τις προβλεπόμενες PCSRs. Χρησιμοποιώντας αυτόν τον αγωγό, είχαμε προβλέψει πιθανές περιοχές κινδύνου που αλληλεπιδρούν με το σύμπλεγμα των στόχων (mRNA, miRNAs και /ή ΤΡ) διαλεύκανση δυναμικού υποψήφιοι για περαιτέρω μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος.

Αποτελέσματα

δεδομένα γονιδιακής έκφρασης της διάφορους τύπους καρκίνων αναλύονται πάλι και τα αποτελέσματα συνδυάστηκαν για να προβλέψει κοινές περιοχές καρκίνο κινδύνου. Ένας άλλος στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αποκτήσουν διορατικότητα συσχέτιση μεταξύ PCSRs και να μεταβληθεί mRNA, miRNAs και κοινές ρυθμιστικές αρχές τους. Μια επισκόπηση της ροής εργασίας παρουσιάζεται στο Σχήμα 1.

Αποτελείται έκφραση ανάλυση των δεδομένων των διαφόρων ανθρώπινων καρκίνων συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου, του στομάχου, του ήπατος, των πνευμόνων, των ωοθηκών, του παγκρέατος, του προστάτη, των όρχεων, της ουροδόχου κύστης, του εντέρου νευροενδοκρινείς, του τραχήλου της μήτρας και νεφρικούς καρκίνους, καθώς και γλοιοβλάστωμα. Αυτή η αρχική ανάλυση που ακολουθείται από εκχύλιση του τροποποιημένα γονίδια, μετράνε τις χρωμοσωμικές περιοχές της μεταβάλλεται γονιδίων και την πρόβλεψη των περιοχών κινδύνου με βάση τη συχνότητα περιοχή.

Η

Τα αποτελέσματα της έκφρασης μεταγραφής αναλύσεις για κάθε σύνολο δεδομένων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου, ενδομητρίου, γαστρικό, ήπατος, του πνεύμονα, των ωοθηκών, του παγκρέατος, του προστάτη, των όρχεων, της ουροδόχου κύστης, του εντέρου νευροενδοκρινική, του τραχήλου της μήτρας και νεφρικούς καρκίνους, καθώς και γλοιοβλάστωμα παρουσιάζονται στον πίνακα S1. Αυτά εξάγονται τα γονίδια και miRNAs χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια για περαιτέρω ανάλυση όπως περιγράφεται παρακάτω.

Πρόβλεψη Πιθανές Καρκίνου-Ευαισθησία Περιφερειών χρήση μικροσυστοιχιών Σύνολα Δεδομένων των διαφορετικών καρκίνων

Το ποσοστό συμμετοχής περιοχής υπολογίστηκε για κάθε χρωμόσωμα (ΕΑΔ) από τα δεδομένα μικροσυστοιχιών (με όριο αλλαγές 2-φορές) της 11ης HCs. Οι λεπτομέρειες της διαδικασίας που περιγράφεται στα υλικά και μεθόδους. Για κάθε χρωμόσωμα, πέντε περιοχές που καλύπτουν την υψηλότερη συχνότητα μεταβάλλεται γονιδίων καταγράφηκαν ως πιθανοί PCSRs (Πίνακας 1). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ αυτών των PCSRs, δύο περιοχές περιέχουν το μεγαλύτερο αριθμό των υπερ-εκφρασμένων γονιδίων? chr1p31.2 (27,27%) και chr13q13.2 (20,45%) (Πίνακας 1, στήλες 3 έως 7). Ενώ στην περίπτωση των γονιδίων κάτω-εκφράζεται, το υψηλότερο ποσοστό που καταγράφηκε στις περιφέρειες που βρίσκονται σε chr13q13 (15,53%) και 4q34.2 (15,15%).

Η

Για να ελεγχθεί η αξιοπιστία των προβλεπόμενων PCSRs , το ποσοστό συμμετοχής περιοχής στον καρκίνο ήταν υπολογίζονται με διαφορετικό κατώτατο όριο, όπου εντοπίστηκαν οι συχνότητες των πρώτων 200 probesets με την υψηλότερη αλλαγές φορές για κάθε περιοχή (Πίνακας S2). Ενώ, ένας μεγάλος αριθμός από αυτές τις περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της 1q31.3, 2p25.2,3q25.2, 12p13.31 και 22q12.1 μοιρασμένα σε δύο κατώτατα όρια (Πίνακας 1 και Πίνακας S2), ορισμένες περιοχές έχουν καταγραφεί ως ροδΚ για ένα μόνο αυτών των κατώτατων ορίων. Για παράδειγμα 1p32.2 και 2q22.3 εντοπίστηκαν για το 2-φορές όριο αλλαγές, ενώ, 1p22.3 και 2p12 καταγράφηκαν για τις υψηλότερες αλλαγές φορές (Πίνακας 1 και Πίνακας S2).

Ποσοστό του χρωμοσώματος συμμετοχή υπολογίστηκε επίσης για 11 ΚΘ, να προσδιορίσει ποια χρωμόσωμα (ες) είναι μεγαλύτερη συμμετοχή σε αλλαγές έκφρασης μεταγράφου (Πίνακας S3). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι CHR4 φιλοξενεί το το μεγαλύτερο αριθμό των γονιδίων μεταβάλλεται σε καρκίνο (εξαιρουμένων προστάτη και γαστρικούς καρκίνους) (Πίνακας S3). Αντίθετα, chrY έχει το χαμηλότερο αριθμό των γονιδίων που εκφράζονται στον καρκίνο. Μια περίληψη των χρωμοσωμικών συμμετοχή 11 HCs παρουσιάζει σημαντικές διαφορές, όπως υποδεικνύεται από τη Γενική Chi-squared test. Τέσσερις κορυφή χρωμοσώματα που φέρουν τα πιο κάτω εκφρασμένα γονίδια ήταν CHRS 4, 5, 13 και Χ, ενώ στην περίπτωση των υπερ-εκφρασμένων γονιδίων καταγράφηκαν οι υψηλότεροι αριθμοί μεταβολή για CHRS 1, 7, 8 και 12 (Σχήμα S1).

Altered mRNAs Κοινόχρηστο μεταξύ διαφόρων τύπων καρκίνων

διαφορικά εκφράζονται mRNAs με τα υψηλότερα αλλαγές φορές σε τουλάχιστον 6 HCs επιλέχθηκαν ως τα κοινά μεταβληθεί mRNAs (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Αυτές οι κοινές μεταβληθεί mRNAs κατατάχθηκαν σε τρεις διαφορετικές ομάδες έκφρασης. Τάξης Ι έδειξε υπερ-έκφραση σε πλειονότητα των τύπων καρκίνου, όπως τουμπουλίνης άλφα 1β (TUBA1B) και αφυδρογονάση γλυκεραλδεϋδης-3-φωσφορικής (GAPDH) (Πίνακας 2), κατηγορίας II αντιπροσωπεύονται τα κάτω έκφραση στην πλειονότητα των HCs όπως aspartoacylase (ASPA) και χημειοκίνης (CXC μοτίβο) συνδέτη 12 (CXCL12) (Πίνακας 2), ενώ τα υπόλοιπα (Κατηγορία III) έδειξε μία μικτή πρότυπα έκφρασης σε διάφορους τύπους καρκίνων όπως πρωτεϊνική κινάση (cAMP-εξαρτώμενη, καταλυτικό) αναστολέα βήτα (PKIB) ( Πίνακας 3).

η

είναι ενδιαφέρον ότι, ένας αριθμός κοινών μεταβληθεί mRNAs βρίσκονται στις προβλεπόμενες PCSRs (Στήλη 3 του πίνακα 2 και πίνακα 3). Για παράδειγμα, GAPDH στο 12p13.31 (ως μία προβλεπόμενη ροδΚ) έδειξε υπερ-έκφραση σε όλα HCS (Πίνακας 2). CKS2 (chr9q22.2), CEP55 (chr10q23.33), UHRF1 (chr19p13.3), RRM2 (chr2p25.1), AURKA (chr20q13.2), FLJ39632 (chr14q11.2), FAM83D (chr20q11.23), ΝΕΚ2 (chr1q32.3) και MAD2L (chr4q27) έχουν όλοι βρίσκονται σε PCSRs και έδειξε υπερ-έκφραση στα 9, 8, 10, 9, 8, 9, 9, 8 και 9 τύπους καρκίνων, αντίστοιχα (Πίνακας 2 και Πίνακας 3 ). Σε αντίθεση, DCN (chr12q21.33), LIFR (chr5p13.1), ABCA8 (chr17q24.2), C7 (chr5p13.1) και ZEB2 (chr2q22.3) σχετικά με προβλεπόμενη PCSRs έγιναν κάτω-εκφράζεται σε 9, 7, 8 , 8 και 8 καρκίνους, αντίστοιχα (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Το υπόλοιπο τροποποιημένα γονίδια για PCSRs παρουσίασαν τόσο τα κάτω και πάνω-έκφραση μοτίβα (Πίνακας 3).

Altered miRNAs μοιρασμένες σε όλη διαφορετικούς καρκίνους

Υπάρχουν διάφοροι τύποι των miRNAs (όπως miR-93, mir -182, mir-196β και Mir-1274b) παρουσίασαν υπερέκφραση σε πλειονότητα των καρκίνων (Πίνακας 3). Ένας αριθμός miRNAs (όπως miR-30a και Mir-30γ-2), έγιναν κάτω-εκφράζεται σε διάφορες ΚΘ, ενώ, πολλές άλλες miRNAs εμφάνισε μια μικτή πρότυπο έκφρασης (Πίνακας 4).

Η

οι χρωμοσωμικές θέσεις προσδιορίστηκαν για κοινή μεταβληθεί miRNAs. Είναι ενδιαφέρον, miRNAs που βρίσκεται στην ίδια περιοχή έδειξαν συν-έκφραση σε ορισμένες μορφές καρκίνου, όπως ένα σύμπλεγμα στο 19q13.41 (συμπεριλαμβανομένων Mir-99b και -125a). Αυτό το σύμπλεγμα (19q13.41) ήταν κάτω-εκφράζεται σε τραχήλου της μήτρας, του προστάτη και του νεφρού καρκίνους. Σε αντίθεση, η ίδια συστάδα υπερ-εκφράζεται σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Ένα άλλο συν-εκφράζεται σύμπλεγμα παρατηρήθηκε σε 12p13.31 (Mir-141and Mir-200c), η οποία έδειξε υπερ-έκφραση σε ωοθηκών, του προστάτη και της ουροδόχου κύστης καρκίνους, και αντιστρόφως, γινόταν κάτω-εκφράζεται σε καρκίνο του νεφρού (Πίνακας 4). Το υπόλοιπο του συν-εκφράζεται συστάδες εισήχθησαν για τις περιφέρειες στο 6q13 (συμπεριλαμβανομένων mir-30α και mir-30γ-2), Xp11.23 (συμπεριλαμβανομένων mir-362, mir-500, mir-501, mir-502 και mir-532 ), 14q32.2 (συμπεριλαμβανομένων mir-134, mir-379 και mir-382), 14q32.31 (συμπεριλαμβανομένων mir-127, mir-432 και mir-770), 9q22.32 (συμπεριλαμβανομένων ας-7δ, mir-23b και Mir-27b) και 7q22.1 (συμπεριλαμβανομένων Mir-93 και Mir-106b) (Πίνακας 3). Τα πέντε από τα εννέα miRNA συν-εκφράζεται συμπλέγματα που αναφέρονται παραπάνω βρίσκονται σε προέβλεψε PCSRs συμπεριλαμβανομένων 6q13, 12p13.31, 14q32.2, 19q13.41 και Xq26.2 (Πίνακας 4).

Η αλληλεπίδραση εντός και μεταξύ του κοινού Altered mRNAs και miRNAs Revealed από το δίκτυο Ανάλυσης

Τέσσερα ξεχωριστά δίκτυα κατασκευάστηκαν συμπεριλαμβανομένου ενός δικτύου για την κοινή μεταβληθεί mRNAs (με 409 οντότητες και 1288 σχέσεις) (Εικόνα S2), ένα δίκτυο για την κοινή μεταβληθεί mRNAs που βρίσκεται στο διαφορετικό προβλεπόμενη PCSRs (με 383 οντότητες και 1121 σχέσεις) (Σχήμα S3), ένα δίκτυο κοινών μεταβληθεί miRNAs (με 322 οντότητες και 1041 σχέσεις) (Σχήμα S4) και ένα δίκτυο για την κοινή μεταβληθεί miRNAs βρίσκονται στις διαφορετικές PCSRs (with123 οντότητες και 409 σχέσεις ) (Σχήμα S5). Επιπλέον, ένα συνδυασμένο δίκτυο κατασκευάστηκε με ενσωμάτωση των αλλοιωθεί mRNAs και δεδομένα miRNAs, η οποία έχει 667 οντότητες και 2482 σχέσεις (Σχήμα S6). Διαφόρων τύπων των παραγόντων μεταγραφής, πρωτεϊνικών κινασών, μικρά μόρια, τα mRNA και miRNAs χρησιμεύουν είτε ως επικυρωμένα ή υποθετικές ρυθμιστικές αρχές σε αυτά τα δίκτυα. Πρόσθετες λεπτομέρειες του κάθε δικτύου, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των εισαγόμενων γονιδίων και βιολογικές διεργασίες που παρουσιάζονται στον Πίνακα S4.

Εντοπίσαμε δίκτυα με παρόμοιες βιολογικές διεργασίες, όπως η κυτταρική διαδικασία, βιολογική ρύθμιση, μεταβολική διαδικασία, πολυκύτταροι διαδικασία οργανικό, αναπτυξιακή διαδικασία και απάντηση σε ερέθισμα (Πίνακας S4 στήλη 5). Αυτές οι κοινές διαδικασίες συνεπάγονται την ύπαρξη των κοινών γονιδίων και miRNAs σε διάφορα κατασκευασμένα δίκτυα, όπως παρατίθενται στον Πίνακα S5. Για παράδειγμα, η δέσμευση ψευδαργύρου δάχτυλο E-box ομοιοκυτίου 2 (ZEB2), DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) ελικάση κιβώτιο 5 (DDX5) και λευχαιμία άλφα ανασταλτικό υποδοχέα του παράγοντα (LIFR) μοιράστηκαν μεταξύ των δύο κατασκευασμένα δίκτυα κοινής μεταβληθεί mRNAs και miRNAs (Πίνακας S5). Μεταξύ των κοινών μεταβληθεί miRNAs, mir-21, mir-30α, mir-141 και mir-200c μοιράστηκαν σε όλες τις τέσσερις κατασκευάστηκαν δίκτυα (Πίνακας S5).

Η πιο συχνή υποδίκτυο που παρατηρείται σε αυτά τα δίκτυα επικεντρώθηκε επί DDX5 (Σχήμα 2). Αυτό το υποδίκτυο αποτελείται από 5 οντότητες, συμπεριλαμβανομένων DDX5, mir-20b, mir-21, mir-141 και mir-182. DDX5 ρυθμίζεται αρνητικά από mir-20b και mir-141, ενώ το ίδιο DDX5 ρυθμίζει mir-21 και mir-182. Down-έκφραση του DDX5 παρατηρήθηκε σε 7 τύπους ΚΘ, ενώ, mir-20b, mir-21, mir-141 και Mir-182 υπερεκφράζεται σε 3, 5, 3 και 4 ΚΘ, αντίστοιχα (Πίνακας 3 και Πίνακας 4 ). Προτείνει την αρνητική συσχέτιση μεταξύ DDX5 και των τεσσάρων αυτών miRNAs.

Δίκτυο συμπεριλαμβανομένων mir-21, mir-182, -mir20b και mir-141. Δίκτυο κατασκευάστηκε χρησιμοποιώντας οδού στούντιο 9 λογισμικού. Δίκτυο συγκροτήθηκε με βάση τη βιοπληροφορική και τη λογοτεχνία, σε συνδυασμό με βιολογική ερμηνεία των δεδομένων των μικροσυστοιχιών και εμπλουτίζεται λειτουργικές ομάδες Γονιδιακή Οντολογία. Κόκκινο: υπερ-ρυθμιζόμενες οντότητες στις περισσότερες των καρκίνων. Μπλε: κάτω-ρυθμιζόμενες οντότητες στις περισσότερες των καρκίνων. αντιπροσωπεύει αρνητική-ρυθμίζονται.

Η

Ένα άλλο υποδίκτυο κατασκευάστηκε με βάση mir-141, mir-200c, και GAPDH, που όλα βρίσκονται σε προέβλεψε PCSRs σε 12p13.31 (Σχήμα 3). Το δίκτυο αυτό αποτελείται από 17 οντοτήτων και 29 σχέσεις (Σχήμα 3). Δεκατρείς κατάντη στόχοι παρατηρήθηκαν για mir-141, mir-200c, και GAPDH. Για παράδειγμα, Mir-141 και, mir-200c, οι οποίες ήταν υπερ-εκφράζεται σε 3 HCs (παρουσιάζεται ως μωβ στο Σχήμα 3), έχουν επιπτώσεις επί miRNA ZEB2 (με κάτω-έκφραση σε 7 HC). Είναι ενδιαφέρον, αυτά μεταβάλλονται RNAs συμπεριλαμβανομένων mir-141, mir-200c και GAPDH (σε 12p13.31) και επίσης ZEB2 (σε 2q22.3) βρίσκονται όλα σε προέβλεψε PCSRs. Στην περίπτωση των ανάντη κόμβων, ΤΡ53 και MYC παρατηρήθηκαν ως ανάντη ρυθμιστές mir-200c και GAPDH (Σχήμα 3). TP53 είναι κοινό θετικός ρυθμιστής τόσο για mir-200c και GAPDH, αλλά MYC ρυθμίζει μόνο GPADH (Σχήμα 3).

Δίκτυο κατασκευάστηκε χρησιμοποιώντας οδού στούντιο 9 λογισμικού. Συντομότερη διαδρομή αλγόριθμο εφαρμόστηκε για την κατασκευή του δικτύου. Δίκτυο συγκροτήθηκε με βάση τη βιοπληροφορική και τη λογοτεχνία, σε συνδυασμό με βιολογική ερμηνεία των δεδομένων των μικροσυστοιχιών και εμπλουτίζεται λειτουργικές ομάδες Γονιδιακή Οντολογία. Μωβ: υπερ-ρυθμιζόμενες οντότητες στις περισσότερες των καρκίνων Μπλε: οντότητες κάτω-ρυθμίζονται στις περισσότερες των καρκίνων. O-vertex αντιπροσωπεύουν TFs, αποτελεί θετική ρυθμιζόμενη, και αντιπροσωπεύει αρνητική ρυθμιζόμενη.

Η

Ανάδοχος Ανάλυση των Altered mRNAs και miRNAs σε όλη διαφορετικούς καρκίνους

Οι υποψήφιοι των υπερ-εκφράζεται και κατάντη εξέφρασε mRNAs και miRNAs ατομικά αναλυθεί σε διάφορες μορφές καρκίνου. Ο κατάλογος των κοινών παραγόντων μεταγραφής για κάθε σύνολο κάτω-εκφράζεται και οι υπερ-εκφράζονται mRNAs που παρέχονται στους Πίνακες S6 και S7, αντίστοιχα. Μεταξύ 18 κοινά προβλεπόμενη TFs για υπερ-εκφράζεται mRNAs, Kruppel-Like Παράγοντα 4 (KLF4) που βρίσκεται στο PCSRs βρέθηκε να κάτω-εκφράζεται σε 7 τύπους καρκίνων (Πίνακας S6). Ενώ, από το σύνολο των 13 κοινών ρυθμιστικών αρχών που προβλέπεται για τα κάτω-εκφράζεται mRNA, τα 6 ρυθμιστικές αρχές βρίσκονται σε PCSRs. Μεταξύ αυτών των 6 ρυθμιστές RAR σχετίζονται ορφανό υποδοχέα Α (RORA) ήταν κάτω-εκφράζεται σε 8 τύπους καρκίνων (εκτός γλοιοβλάστωμα με υπερ-έκφραση και καμία σημαντική έκφραση σε προστάτη και γαστρικούς καρκίνους) (Πίνακας S7).

κοινή ρυθμιστικές αρχές είχαν επίσης προβλέψει για σύμπλεγμα αλλαγμένη miRNAs στην ίδια περιοχή (Πίνακας S8). Για παράδειγμα, GATA2, GATA3, ETS1, MZF1_1-4, SOX10, ΥΥ1, ZNF354C και SPI1 είχαν προβλεφθεί για miRNAs βρίσκονται στο σύμπλεγμα στο Xp11.23 (Πίνακας S8). Συνολικά, 22 κοινές ρυθμιστικές αρχές είχαν προβλεφθεί για τις διάφορες ομάδες των miRNAs που οκτώ από αυτά βρίσκονται σε PCSRs συμπεριλαμβανομένων ΥΥ1, SPIB, SOX10, NFIC, NR4A2, FOXD1, NFATC2 και HOXA5 (Πίνακας S9). Είναι ενδιαφέρον, GATA2 είχε προβλεφθεί για τα δύο κάτω εξέφρασε mRNAs και αλλαγμένη miRNAs.

Συζήτηση

Ένας αποτελεσματικός αγωγός αναπτύχθηκε για να προβλέψει PCSRs χρησιμοποιώντας σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών των διαφορετικών μελετών καρκίνου. Δύο διαφορετικά κατώτατα όρια εφαρμόστηκαν για την πρόβλεψη PCSRs συμπεριλαμβανομένων probsets με τουλάχιστον 2-φορές αλλαγές και πρώτα 200 probsets με τα υψηλότερα αλλαγές φορές. Οι περισσότερες από τις προβλεπόμενες PCSRs σε κάθε χρωμόσωμα ήταν παρόμοια και στις δύο εφαρμόζονται τα κατώτατα όρια, τα οποία επιβεβαιώνουν την αξιοπιστία αυτών των PCSRs.

Εκτός από αυτή την επιβεβαίωση, με βάση την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας βρήκαμε την παρουσία πολλών σημαντικών καρκίνου που σχετίζονται με παραλλαγές στην προβλεπόμενη PCSRs μας. Αυτές οι παραλλαγές έχουν αναφερθεί προηγουμένως για παγκρεατικό [4], [11] (6q13, 21q21.3, 5p13.1, 21q22.3 και 22q13.32), του πνεύμονα [12] (6p21.32), του προστάτη [13], [14], [15] (9q31.2, 19q13.4, 8q24 και 17q21-q22), των ωοθηκών [10] (θέση 19p13), του μαστού [18] (8q24, 12p13 και 20q13) και του παχέος εντέρου [19] (11q23 , 8q24 και 18q21). Τα ευρήματά μας, σε συμφωνία με αυτές τις μελέτες προσδιορίζονται περιοχή 8q24 ως περιοχή κινδύνου σε ποικιλία HCs [8], [14], [19], [20], [21], η οποία δείχνει συμμετοχή ορισμένων εκ των περιοχών κινδύνου σε διάφορους τύπους καρκίνοι και όχι ένα συγκεκριμένο καρκίνο. Επιπλέον, ορισμένες από τις προβλεπόμενες PCSRs σε αυτή τη μελέτη αναφέρθηκαν σε άλλους τύπους ανθρώπινων ασθενειών συμπεριλαμβανομένων του ιού του απλού έρπητα τύπου 1 [22] (21q), το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών [23] (9q33.3), ο διαβήτης τύπου 1 και ρευματοειδής αρθρίτιδα [ ,,,0],24] (και τα δύο βρίσκονται στην 18p11). Αυτή η ομοιότητα μπορεί να υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της προσέγγισής μας στην πρόβλεψη των περιοχών κινδύνου που συνδέονται με διαφορετικές ανθρώπινες ασθένειες εκτός από τον καρκίνο.

Βρήκαμε επίσης ότι οκτώ χρωμοσώματα λιμάνι τα πιο τροποποιημένα γονίδια σε διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου χρωμοσώματα 1, 4, 5, 7, 8, 12, 13 και Χ Είναι ενδιαφέρον ότι, τα χρωμοσώματα 1, 4 και 13 καταγράφηκαν επίσης ως χρωμοσώματα με το υψηλότερο ποσοστό της προβλεπόμενης PCSRs, γεγονός που υποδηλώνει το σημαντικό ρόλο αυτών των χρωμοσωμάτων στη βιολογία του καρκίνου. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα και αυτές που αναφέρθηκαν προηγουμένως στα χρωμοσώματα ανωμαλία [7], [25], [26], [27], μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι αγωγός μας είναι σε θέση να προβλέψουμε περιοχές κινδύνου, καθώς και χρωμοσώματα κινδύνου σε μια ποικιλία ασθενειών συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Το δίκτυο αυτό μπορεί επίσης να εφαρμοστεί στις ταχέως αναπτυσσόμενη (αλλά ακόμα περιορισμένος αριθμός) RNA-επόμενα σύνολα δεδομένων σε μελλοντικές μελέτες.

ανάλυση Δίκτυο δείχνει ότι DDX5, LIFR, ZEB2, mir-21, mir-27β, mir -30a, mir-141, mir-182 και mir-200c μοιράστηκαν σε διάφορα κατασκευασμένα δίκτυα, indicting κρίσιμο ρόλο τους στη βιολογία και την εξέλιξη του καρκίνου, η οποία έχει αναφερθεί στο παρελθόν [28], [29], [30]. Για παράδειγμα, το δυναμικό κλινική χρησιμότητα της DDX5 και συναφείς miRNAs του (Mir-21 και Mir-182) προτείνονται ως θεραπευτικός στόχος στον καρκίνο του μαστού [29], [31]. Επιπλέον, η κλινική εφαρμογή διαφορετικών miRNAs στον καρκίνο, όπως ας-7, mir-21 και mir-122 αναφέρονται σε πρόσφατη μελέτη της Nana-Sinkam και Croce [28].

Επειδή miRNAs δεν λειτουργούν σε απομόνωση [28], αναλύσαμε το σύμπλεγμα των miRNAs στις ίδιες περιοχές να κατανοήσουν τη σχετική συμβολή των πολλαπλών miRNAs και όχι μεμονωμένα miRNA. Συν-έκφραση των διαφορετικών miRNA προϋποθέτει την παρουσία των κοινών ρυθμιστών της μεταγραφής και /ή κοινές παραλλαγές συνάφεια για τις περιοχές αυτές. Είναι, επίσης, έχουν αναφερθεί στο παρελθόν ότι η κοινή ενότητες για τους αναδόχους μπορεί να προκαλέσει συν-έκφραση των γονιδίων [32].

Βρήκαμε ότι οι διάφορες κοινές ρυθμιστικές αρχές για την αλλαγμένη mRNAs και miRNAs, συμπεριλαμβανομένων, KLF4 (σε 9q31.2) και RORA (15q22.2) ήταν στις προβλεπόμενες PCSRs. Αυτά τα δύο TFs μεσολαβήσει ένα σύνολο γονιδίων του κυτταρικού κύκλου και τα εκθέματα και οι δύο ογκογόνους και του όγκου λειτουργίες καταστολής [33], [34]. Είναι ενδιαφέρον ότι, κάτω-έκφραση mir-30γ-2 (στο 6q13), καθώς και υπερ-έκφραση της GATA3 παρατηρήθηκε σε διαφορετικούς τύπους των υδρογονανθράκων σε αυτή τη μελέτη, οι οποίες επιβεβαιώνουν ρύθμιση των mir-30γ-2 μέσω GATA3. Bockhorn και collogues απέδειξαν πρόσφατα ότι mir-30c είναι μεταγραφικά ρυθμίζεται με GATA3 [35].

Παρουσία άλλο επίπεδο αλληλεξάρτησης μεταξύ των περιφερειών του καρκίνου του κινδύνου προτάθηκε, όπου τα mRNA και τα κοινά ρυθμιστικές αρχές τους σε διαφορετικές PCSRs αλληλεπιδρούν με κάθε άλλα, καθώς και τους στόχους τους. Το υποδίκτυο με επίκεντρο DDX5 με συνολική 5 κόμβους και 4 σχέσεων (Σχήμα 2) και το υποδίκτυο του GAPDH, miR-141 και mir-200c επιβεβαιώνουν την ύπαρξη τέτοιων αλληλεπιδράσεων (Σχήμα 3). Σε αυτά τα υποδίκτυα, οι διαφορετικές RNAs που βρίσκονται σε PCSRs συμπεριλαμβανομένων GAPDH, ZEB2, mir-20b, mir-21, mir-141 και mir-200c που υποστηρίζουν τις σημαντικές συνέπειες αυτών των RNA και των περιφερειών τους στον καρκίνο.

υποδικτύου με επίκεντρο DDX5 είναι κοινή σε δίκτυα κατασκευάζονται για αλλαγμένη mRNAs και miRNAs σε διαφορετικές μορφές καρκίνου. ελικάση RNA DDX5 (επίσης γνωστή ως ρ68) εμπλέκεται στον μεταβολισμό του RNA και χρησιμεύει ως ένας μεταγραφικός συν-ρυθμιστής και έχει αναφερθεί ως ρυθμιστής του mir-182 στον καρκίνο του μαστού [29]. Σημαντική συσχέτιση έχει επίσης αναφερθεί μεταξύ rs1991401 DDX5 (ΕΠ = 7,90 × 10-5) και κακοήθων περιφερικών νεύρων όγκου θήκη [36]. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι έως ρύθμιση των mir-20b και mir-141 ρυθμίζει προς τα κάτω DDX5.

Δεύτερη υποδίκτυο (Σχήμα 3) που περιέχονται GAPDH, mir-141 και mir-200c που βρίσκονται σε 12p13.31 όπως προβλέπεται PCSRs . Ενίσχυση του 12p13 περιοχή παρατηρήθηκε στον καρκίνο του μαστού [37], τα λεμφώματα Τ κυττάρων και λεμφοκυτταρική λευχαιμία [38], [39], προκαλώντας υπερ-έκφραση GAPDH, mir-141 και -200 ° C. Upstream ρυθμιστές μπορεί να περιλαμβάνει σε προς τα πάνω ρύθμιση αυτών των RNA και ένα θετικό αποτέλεσμα έχει αναφερθεί για ΤΡ53 βρίσκεται στην ανάντη περιοχή του GAPDH [40]. Επιπλέον, Yoshihara et al [41] ανέφεραν κάποιες σποραδικές των ωοθηκών καρκίνο μοναδικό CNVs σε 12p13.31. Σε γενικές γραμμές, τις εκθέσεις αυτές σε συνδυασμό με μας

in silico

ευρήματα δείχνουν τον κρίσιμο ρόλο των 12p13.31 σε HCs.

Είναι ενδιαφέρον, κάποια άλλα κοινά RNAs μεταξύ καρκίνων σε αυτήν την έκθεση, παρατηρούνται στο προηγούμενες μελέτες των όγκων και άλλων ασθενειών [16], [42]. Για παράδειγμα, η παρουσία του συνώνυμος SNP (rs12948217) που επηρεάζουν την εξονικούς ενισχυτές ματίσματος τοποθεσία κοντινή ASPA έχει αναφερθεί για νευροεκφυλιστική ασθένεια [43]. Απώλεια περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της 14q32.2 (θέση mir-127, mir-432 και mir-770) και 14q32.31 (mir-134, mir-379, και mir-382) έχουν αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες του καρκίνου του νεφρού και οστεοσάρκωμα [16], [44]. Στη μελέτη μας, mirRNAs βρίσκεται στο 14q32.2 και 14q32.31 έδειξε κάτω-έκφραση σε διάφορες μορφές καρκίνου, υπονοώντας κάτω-έκφραση των miRNAs μετά την απώλεια του χρωμοσώματος σε αυτές τις περιοχές.

Εν κατακλείδι, προέβλεψε PCSRs στην παρούσα μελέτη ανοίγει νέο δρόμο σε περαιτέρω μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος για την εύρεση διαφόρων τύπων παραλλαγές καρκίνο συνάφεια. Από πολλαπλές παραλλαγές συσσωρευτεί σε ένα γονίδιο ή ένα σύμπλεγμα των γονιδίων μπορούν να συμβάλλουν στην φαινότυπο, μελετώντας διαφορετικούς τύπους παραλλαγές ή των ρυθμιστικών μηχανισμών πάνω από ένα γονίδιο, σύμπλεγμα των γονιδίων ή συγκεκριμένη περιοχή μπορεί να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για τη βελτίωση της ανίχνευσης ένωση. Οι εντοπίστηκαν κοινές μεταβληθεί RNAs σε PCSRs στην κατασκευάστηκαν δίκτυα μας έχουν μεγάλες δυνατότητες να χρησιμοποιηθούν για την εύρεση σχετικών SNPs, CNVs ή /και SSRs κοντά σε αυτά τα γονίδια. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν το δυναμικό της νέας θεραπείας ρυθμιστή με βάση (και όχι γονίδιο-based) καρκίνο, προκειμένου να αποκατασταθεί το διασπασμένο σύμπλεγμα των mRNA ή /και miRNAs. Σε γενικές γραμμές, αγωγός μας μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για να προβλέψει περιοχές καρκίνο του κινδύνου και τα χρωμοσώματα του καρκίνου του κινδύνου.

Μέθοδοι

Ανάλυση Δεδομένων

δεδομένα έκφρασης Πρώτες CEL έκφραση για διαφορετικούς ΚΘ ελήφθησαν από γονιδιακής έκφρασης Omnibus (GEO) βάση δεδομένων (Πίνακας S10). Η (Στιβαρή πολλαπλών μικροπλακετών Μέση) αλγόριθμο RMA εφαρμόστηκε για πρώτη φορά με τα ανεπεξέργαστα δεδομένα μικροσυστοιχιών για την απόκτηση κανονικοποιημένα δεδομένα χρησιμοποιώντας Έκφραση λογισμικό της κονσόλας (Affymetrix, CA, USA). Τα δεδομένα στη συνέχεια αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό FlexArray (https://genomequebec.mcgill.ca/FlexArray/). Διαφορική μορφή εκφράσεως γονιδίων για κάθε πείραμα (καρκίνος vs. φυσιολογικό) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας εμπειρική δοκιμή Bayes (α μετριάστηκε t test) (ρ & lt? 0,05). Επελέγησαν Γονίδια που παρουσιάζει τουλάχιστον 2-φορές αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και 1,5 φορές αλλαγές στην έκφραση miRNA για περαιτέρω ανάλυση. Επίσης, 1,2 φορές αλλαγή αυτή θεωρείται για τον εντοπισμό κοινών μεταβληθεί mRNAs και miRNAs σε διαφορετικές μορφές καρκίνου.

Η ψηφιακή διαφορική οθόνη (DDD) εργαλείο (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/ddd.cgi) χρησιμοποιήθηκε για τη διαλογή των γονιδίων του καρκίνου που σχετίζονται με διαφορετικές HCs. Οι EST βιβλιοθήκες που έχουν επιλεγεί για DDD συγκρίσεις των διαφορετικών ιστών (καρκίνος εναντίον κανονική) που παρατίθενται στον πίνακα S11. Πισίνες Α και Β αποδόθηκαν για φυσιολογικών και καρκινικών βιβλιοθηκών σε κάθε καρκίνο, αντίστοιχα. Η έξοδος παρέχεται μια αριθμητική τιμή σε κάθε πισίνα που δηλώνει το κλάσμα των αλληλουχιών μέσα στην πισίνα, που χαρτογραφείται στο σύμπλεγμα UniGene. Στατιστικά σημαντικές επιτυχίες (ακριβής δοκιμασία του Fisher) που δείχνει & gt? 10-φορές διαφορές συγκεντρώθηκαν και δημιουργήθηκε μια προκαταρκτική βάση δεδομένων. Φορές διαφορές υπολογίστηκαν με τη χρήση του λόγου πισίνα Β /Α της πισίνας, σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφηκε προηγουμένως [45].

Μεταξύ probsets με υψηλότερο αλλαγές φορές, κοινή μεταβληθεί mRNAs και miRNAs (τουλάχιστον 6 από τους 11 HC) εξήχθησαν χρησιμοποιώντας εργαλεία DDD μαζί με τα σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών. Αυτές οι κοινές μεταβληθεί RNA που χρησιμοποιείται αργότερα για την κατασκευή του δικτύου.

Ανίχνευση της Shared-Cancer Περιφερειών Ευαισθησία

Οι αριθμοί των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων μετρήθηκαν για κάθε περιοχή (όπως η συχνότητα της περιοχής) χρησιμοποιώντας το -House αναπτύξει σενάριο Python (Το σενάριο python είναι διαθέσιμο σε script S1). Η συχνότητα της περιοχής που εμπλέκονται στην έκφραση υπολογίστηκε για probsets με τουλάχιστον 2-συμμετρικό μεταβολές φορές (Πίνακας S12) και 200 ​​πρώτα probsets με τις υψηλότερες μεταβολές φορές (Πίνακας S13). Στη συνέχεια, για κάθε περιοχή, το ποσοστό συμμετοχής περιοχής εκφράζονται διαφορικά probsets σε όλους τους 11 τύπους HCs υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες εξισώσεις: όπου για είναι η συχνότητα της περιοχής για υπερεκφράζεται probsets (άθροισμα 11 HC), n είναι ο αριθμός των καρκίνων (εδώ είναι 11) και FTP είναι η συχνότητα της περιοχής για το σύνολο probsets (Πίνακας S14 και S15) .Where FDR είναι η συχνότητα της περιοχής για κάτω-εκφράζεται probsets (άθροισμα των 11 HC), n είναι ο αριθμός των καρκίνων (εδώ είναι 11 ) και FTP είναι η συχνότητα της περιοχής για το σύνολο probsets (Πίνακας S14 και S15). . Τέλος, επιλέχθηκαν πέντε περιοχές με την υψηλότερη αναλογία ως πιθανές περιοχές καρκίνο του κινδύνου για κάθε χρωμόσωμα

Επιπλέον, το ποσοστό συμμετοχής των χρωμοσωμάτων στα διαφορικά εκφρασμένων probsets συνολικά 11 HCs υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες εξισώσεις: Όπου FOC είναι η συχνότητα του χρωμοσώματος για υπερεκφράζεται probsets (άθροισμα 11 HC), n είναι ο αριθμός των καρκίνων (εδώ είναι 11) και FCTP είναι η συχνότητα του χρωμοσώματος για το σύνολο probsets (Πίνακας S16) .Where FDC είναι η συχνότητα του χρωμοσώματος για down-εκφράζονται (άθροισμα 11 HC), η είναι αριθμός καρκίνων (εδώ είναι 11) και FCTP είναι η συχνότητα του χρωμοσώματος για το σύνολο probsets (Πίνακας S16). Επιπλέον, τα ποσοστά συμμετοχής χρωμοσώματος για κάθε καρκίνο (Πίνακας S17) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας κλάσμα συχνότητα χρωμοσωμικών για αλλοιωθεί probsets να συχνότητα χρωμόσωμα για το σύνολο probsets (Πίνακας S17). Οι διαφορές των χρωμοσωμάτων διερευνήθηκαν με βάση την γενική δοκιμή πλατεία chi.

Κατασκευή Δικτύων για την κοινή Altered mRNAs και miRNAs

Pathway Studio 9 λογισμικού (Αριάδνη Genomics, Rockville, MD) χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή διαφορετικών δικτύων. Pathway Studio χρησιμοποιεί τη βάση δεδομένων RESNET Θηλαστικών, η οποία είναι μια ολοκληρωμένη πορεία και τη βάση δεδομένων μοριακής αλληλεπίδρασης [46]. Αυτή η βάση δεδομένων περιλαμβάνει νέα ψευδώνυμα για ανθρώπινα γονίδια, miRNAs και συμμετοχές από άλλα θηλαστικά. Η συντομότερη διαδρομή αλγόριθμος χρησιμοποιήθηκε για να κατασκευαστεί τέσσερα διαφορετικά δίκτυα που βασίζονται σε μεταβάλλεται mRNAs και miRNAs [47]. Πέντε δίκτυα κατασκευάστηκαν με βάση την κοινή μεταβληθεί RNAs, συμπεριλαμβανομένου του δικτύου των συνήθως μεταβάλλεται mRNA, δίκτυο συνήθως μεταβάλλεται mRNAs σε PCSRs, δίκτυο συνήθως μεταβάλλεται miRNAs, δίκτυο συνήθως μεταβάλλεται miRNAs σε PCSRs και ολοκληρωμένη δίκτυο κοινών μεταβληθεί mRNAs και miRNAs. Η βιολογική διαδικασία του κάθε δικτύου αναγνωρίστηκε χρησιμοποιώντας τη σουίτα DAVID (https://david.abcc.ncifcrf.gov/tools.jsp) των εργαλείων της βιοπληροφορικής. DAVID πόρων βιοπληροφορικής αποτελείται από ένα ολοκληρωμένο βιολογικό εργαλεία γνώσεων και αναλυτική αποσκοπούν στη συστηματική εξόρυξη βιολογική έννοια από μεγάλες λίστες γονιδίων /πρωτεϊνών [48].

Ανάδοχος Ανάλυση των Altered RNAs

ανάλυση Ανάδοχος διεξήχθη για συν-εκφράζεται mRNAs σε διαφορετικά καρκίνων χρησιμοποιώντας pscan [49]. παράγοντες μεταγραφής (ΤΡ) έχουν προβλεφθεί στις περιοχές υποκινητή (-1 kb έως 0) των mRNA με τη χρήση της βάσης δεδομένων Jaspar (ΤΡ με τιμή Ρ & lt? επελέγησαν 0.1). Στην περίπτωση των miRNAs, κοινές ρυθμιστικές αρχές είχαν προβλεφθεί για την αλλαγμένη miRNAs στην ίδια περιοχή με τη χρήση Jaspar εργαλείο στο διαδίκτυο (https://jaspar.genereg.net/). TFs είχαν προβλεφθεί στις περιφέρειες υποθετικό προαγωγό (-3 kb έως 1 kb) των microRNAs με τουλάχιστον 99% κατώτατο όριο βαθμολογίας σε σχέση με το προφίλ. Η έκφραση της προβλεπόμενης ΤΡ προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας στοιχεία έκφρασης μεταγράφου-μικροσειράς 11 διαφορετικών καρκίνων συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου, του στομάχου, του ήπατος, των πνευμόνων, των ωοθηκών, του παγκρέατος, του προστάτη, των όρχεων, της ουροδόχου κύστης, του εντέρου νευροενδοκρινική, του τραχήλου της μήτρας και νεφρικούς καρκίνους, καθώς και γλοιοβλάστωμα .

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1.

Ποσοστό συμμετοχής χρωμοσώματος στη γονιδιακή έκφραση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0096320.s001

(PDF)

Εικόνα S2.