Αφηρημένο

Τα επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης (EMT) εμπλέκεται στα χαρακτηριστικά της κακοήθειας, όπως η εισβολή, μετάσταση, και χημειοαντίσταση. Στον καρκίνο χοληφόρου οδού (BTC), EMT επάγεται από αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού-βήτα 1 (TGF-β1). Η EMT είναι αναστρέψιμη? Ως εκ τούτου, είναι κατανοητό ότι θα μπορούσε να σχετίζεται με ορισμένες επιγενετικές μεταβολές. Εστιάσαμε σε αναστολείς (HDAC) απακετυλάσης ιστόνης ως ρυθμιστές της σηματοδότησης TGF-β1, και διερευνήθηκε η επίδρασή τους στην EMT και χημειοαντίσταση. Χρησιμοποιήσαμε τέσσερα BTC κυτταρικές σειρές (MzChA-1, γεμσιταβίνη ανθεκτικά MzChA-1, TFK-1, και γεμσιταβίνη ανθεκτικά TFK-1) και χρησιμοποιήθηκαν vorinostat ως αναστολέα HDAC. Η σχετική έκφραση του mRNA ενός επιθηλιακού δείκτη (Cdh1) και δείκτες μεσεγχυματικών (CDH2, βιμεντίνη, SNAI1) μετρήθηκαν με qRT-PCR για την αξιολόγηση παραγόντων που συνδέονται με EMT. ΜΤΤ (3- (4,5-διμεθυλθειαζολ-2-υλ) -2,5-διφαινυλοτετραζόλιο) δοκιμασία πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η χημειοαντίσταση από κάθε κυτταρική σειρά. Επιπλέον, NOD /SCID ποντίκια χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθεί η επίδραση της vorinostat

in vivo

. Στη μητρική MzChA-1 και κυτταρικές σειρές TFK-1, TGF-β1 που επάγεται ΕΜΤ και χημειοαντίσταση? ενώ vorinostat ανέστειλε την EMT και χημειοαντίσταση που προκαλείται από τον TGF-β1. Σε κυτταρικές σειρές gemcitabine ανθεκτικές που εκφράζεται έντονα ΤΟΡ-β1, vorinostat ανέστειλε ΕΜΤ και εξασθενημένα χημειοαντίσταση. Δείξαμε ότι vorinostat αναστέλλει πυρηνική μετατόπιση του Smad4 η οποία είναι ένας παράγοντας σηματοδότησης του TGF-β1, και αυτό είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους vorinostat ρυθμίζει EMT. Δείξαμε επίσης ότι vorinostat εξασθενεί η συγγένεια δέσμευσης του Smad4 στην Cdh1 που σχετίζονται με παράγοντες μεταγραφής SNAI1, SNAI2, ZEB1, ZEB2, και συστροφή. Επιπλέον, η συνδυαστική θεραπεία με vorinostat και gemcitabine βελτιωμένη χρόνου επιβίωσης στα ποντίκια ξενο-μεταμόσχευσις ανθεκτικά gemcitabine κύτταρα MzChA-1. Εν κατακλείδι, vorinostat ρυθμίζονται TGF-β1 που προκαλείται από EMT και χημειοαντίσταση μέσω της αναστολής της Smad4 πυρηνική μετατόπιση

Παράθεση:. Sakamoto Τ, Kobayashi S, Yamada D, Nagano Η, Tomokuni Α, Tomimaru Y, et al. (2016) Μια αναστολέα απακετυλασών Καταστέλλει Τα επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση και εξασθενίζει χημειοαντίσταση στον καρκίνο των χοληφόρων οδών. PLoS ONE 11 (1): e0145985. doi: 10.1371 /journal.pone.0145985

Επιμέλεια: Ρατζίβ Samant, Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ, Ηνωμένες Πολιτείες