Αφηρημένο

Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία έχουν εντοπίσει και να επικυρωθούν γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με καρκίνο της ουροδόχου κύστεως (UBC). Ωστόσο, εξακολουθεί να είναι άγνωστο αν οι αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου διαφόρων SNPs αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, οδηγώντας σε ακόμα υψηλότερο κίνδυνο της νόσου. Επιπλέον, δεν υπάρχει διαθέσιμη για το πώς ο κίνδυνος UBC λόγω αυτών των SNPs σε σύγκριση με τον κίνδυνο του καπνίσματος και για την επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες ουροδόχου κύστη πληροφορίες, και αν οι ίδιες ή διαφορετικές SNP συνδυασμοί είναι σχετικές σε καπνιστές και μη καπνιστές. Για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων, αναλύσαμε τους γονότυπους των έξι SNPs, προηγουμένως βρέθηκε να σχετίζεται με UBC, μαζί με το

GSTM1

διαγραφή, σε 1.595 περιπτώσεις UBC και 1.760 ελέγχους, στρωματοποιημένη για τις καπνιστικές συνήθειες. Έχουμε εντοπίσει τις ισχυρότερες αλληλεπιδράσεις των διαφόρων παραγγελιών και δοκιμαστεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων τους από bootstrapping. Βρήκαμε ότι οι διαφορετικοί συνδυασμοί SNP ήταν συναφή σε καπνιστές και μη καπνιστές. Σε καπνιστές, πολυμορφισμοί που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση των καρκινογόνων ουσιών ο καπνός του τσιγάρου ήταν πιο σχετικές (

GSTM1

, rs11892031), σε αντίθεση με εκείνα των μη καπνιστών με

MYC

και

APOBEC3A

κοντά πολυμορφισμών (rs9642880, rs1014971) είναι η μεγαλύτερη επιρροή. Σταθερό συνδυασμοί έως και τριών αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου οδήγησε σε υψηλότερες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) από τα μεμονωμένα SNPs, αν και η επίδραση αλληλεπίδραση ήταν λιγότερο από προσθετικό. Τα υψηλότερα σταθερά αποτελέσματα συνδυασμός οδήγησε σε ένα ή περίπου 2.0, το οποίο εξακολουθεί να είναι χαμηλότερο από ό, τι τις ΙΑΠ του καπνίσματος (εδώ, οι καπνιστές ‘OR: 3,28) και συγκρίσιμες με τους κινδύνους επαγγελματικής έκθεσης καρκινογόνο το οποίο, ανάλογα με το χώρο εργασίας, δείχνουν ως επί το πλείστον ΕΑΠ έως 2,0

Παράθεση:. Schwender Η Selinski S, M Blaszkewicz, Marchan R, Ickstadt Κ, Golka K, et al. (2012) Ξεχωριστά Συνενώσεις SNP επιρρέπεια σε καρκίνο της ουροδόχου κύστεως σε καπνιστές και μη καπνιστές. PLoS ONE 7 (12): e51880. doi: 10.1371 /journal.pone.0051880

Επιμέλεια: Mohammad O. Hoque, Johns Hopkins University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 21 του Ιουν 2012? Αποδεκτές: 12 του Νοεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 20 του Δεκεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Schwender et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Deutsche Forschungsgemeinschaft (Έργο C4 του SFB 876 «Παροχή πληροφοριών από περιορισμένους πόρους Ανάλυση δεδομένων» για να ΚΙ και χορηγούν Schw 1508 /3-1 ΕΣ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο ουροδόχου κύστης (UBC) είναι η ένατη πιο κοινή μορφή καρκίνου σε όλο τον κόσμο [1]. Τα ισχυρότερα γνωστοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το κάπνισμα τσιγάρων, επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες ουρική κύστη, και το άρρεν φύλο. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι μια παραλλαγή διαγραφής της αποτοξίνωση φάσης II μεταβολισμό ένζυμο γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης M1 (

GSTM1

), εκτός από την Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (

NAT2

) αργή ακετυλίωση συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο ουροδόχου κύστης [2] – [6]. Πρόσφατα, έχουν περισσότερες γενετικές παραλλαγές έχουν εντοπιστεί και επικυρωθεί σε πολλές μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο [7] – [12] και επεκτάθηκαν σε επαγγελματική έκθεση [13] – [15].

Τα πρόσφατα ανακαλύφθηκε SNPs και η αντίστοιχα γονίδια έχουν ήδη εκτενώς συζητηθεί [1]. Εν συντομία, rs1014971 χάρτες σε μη γονιδιακός περιοχή του χρωμοσώματος 22q13.1 [9] κοντά στο

CBX6

και

APOBEC3A

. Chromobox ομόλογο 7 (

CBX7

) ρυθμίζει θετικά την έκφραση Ε-καντερίνης με την αλληλεπίδραση με δεακετυλάσης της ιστόνης 2 [16]. Αυτό πιθανώς εξηγεί γιατί η απώλεια του

CBX7

έκφραση σχετίζεται με ένα εξαιρετικά κακοήθη φαινότυπο των καρκινωμάτων. Η υπερέκφραση του

APOBEC3

γονιδίων μπορεί να οδηγήσει σε γενετική αστάθεια [17]. Rs11892031 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2q37 σε ιντρονική περιοχή της UDP-γλυκουρονοσυλ- 1Α (

UGT1A

) τόπο. UGT1A είναι ένα ένζυμο μεταβολισμού της φάσης ΙΙ, που καταλύει τη γλυκουρονιδίωση και την εξάλειψη των πολλών ξενοβιοτικών [18], [19]. Rs1495741 (στο χρωμόσωμα 8ρ22) είναι γνωστή ως tagging SNP Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (

NAT2

) που διακρίνει μεταξύ της ταχείας και βραδείας ακετυλιώσεως [20], [21]. Σε σύγκριση με γρήγορο ακετυλιώσεως, αργή ακετυλιώσεως έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης, πιθανώς λόγω της μειωμένης ικανότητας τους να αποτοξινώνουν αποτελεσματικά αρωματικές αμίνες. Rs710521 [Α] στο χρωμόσωμα 3q28 κοντά στο

TP63

συνδέεται με ουρική κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης [7], [14].

TP63

δείχνει ισχυρή ομολογία με το ογκοκατασταλτικό P53 [22,23? επανεξέταση: 1]. Rs8102137 στο 19q12 χάρτες για κυκλίνης Ε (

CCNE1

) που ελέγχει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου στην G1 /S μετάβαση [24? επανεξέταση: 1]. Rs9642889, 30 kb πριν από το

MYC

γονίδιο στο χρωμόσωμα 8q24.21, προσδίδει ευαισθησία σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης και επιρροές έκφραση

MYC

[7], [13]. Η γνωστή πρωτο ογκογονιδίου

MYC

εμπλέκεται στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού και πρόοδο του κυτταρικού κύκλου [25]. Η διαγραφή της αποτοξίνωση φάσης ένζυμο II της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης M1 (

GSTM1

) στο χρωμόσωμα 1q13.3 οδηγεί σε μειωμένη αποτοξίνωση πολλών ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων που είναι γνωστά καρκινογόνα της ουροδόχου κύστης [13], [26 ]. Αν και η συσχέτιση καθενός από αυτά τα SNPs με ουρική τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης έχει επικυρωθεί και επιβεβαιώθηκε σε αρκετές ανεξάρτητες ομάδες, που δεν είναι ακόμα γνωστό αν υπάρχει μια αλληλεπίδραση μεταξύ των αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, και εάν η επιρροή τους διαφέρει μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστές. Ως εκ τούτου, προσδιορίσαμε τις πλέον σημαίνοντες γενετικές παραλλαγές (rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880, και

GSTM1

) σε 1.595 περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης και 1.760 ελέγχους. Πραγματοποιήσαμε αλληλεπίδραση αναλύει την αντιμετώπιση των παρακάτω ερωτήσεις: Υπάρχουν συγκεκριμένες και σταθερές SNP αλληλεπιδράσεις με αποτέλεσμα υψηλότερες αναλογίες αποδόσεις από μεμονωμένες SNPs; Αν ναι, είναι αυτά τα SNP συνδυασμοί πανομοιότυπα ή διακριτές μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών; Τέλος, το πόσο υψηλή είναι η συνδυασμένη γενετική (SNP-based) κινδύνου σε σύγκριση με εκείνη του καπνίσματος και την επαγγελματική έκθεση; Αναφέρουμε ότι η συγκεκριμένη SNP συνδυασμοί παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο UBC από την ατομική SNPs, όπου διακρίνεται συνδυασμούς SNP επιρρέπεια σε καπνιστές και μη καπνιστές. Οι κίνδυνοι αυτοί είναι, ωστόσο, εξακολουθεί να είναι μικρή σε σύγκριση με εκείνη του καπνίσματος.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η συλλογή δειγμάτων από το Κέντρο Ερευνών του Leibniz για Εργασιακό Περιβάλλον και ανθρώπινοι παράγοντες (

IfADo

) εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Κέντρου Leibniz Ερευνών για το Περιβάλλον εργασίας και ανθρώπινοι παράγοντες (Ethikkommission des Leibniz-Ιδρυμάτων für Arbeitsforschung an der TU Ντόρτμουντ) και την επιτροπή δεοντολογίας του Leibniz Κέντρο Ερευνών για το Περιβάλλον εργασίας και ανθρώπινοι παράγοντες (Wissenschaftlicher Beirat des Leibniz-Ιδρυμάτων für Arbeitsforschung an der TU Dortmund). Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση τους.

Ασθενείς

Για να διερευνηθεί αν υπάρχει συνδυασμένο αποτέλεσμα των SNPs που σχετίζονται με UBC, συνολικά 1.595 περιπτώσεις UBC ευρωπαϊκής καταγωγής και 1.760 ελέγχους της Ευρωπαϊκής καταγωγής από τέσσερις σειρές ασθενών-μαρτύρων που συλλέγονται από το Κέντρο Έρευνας για τον Leibniz εργασίας για το περιβάλλον και τους ανθρώπινους παράγοντες (

IfADo

) γονότυπος στο γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης M1 (

GSTM1

) και έξι SNPs (rs1014971 , rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880) είχαν διαπιστωθεί σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία ώστε να συνδέεται με UBC [7], [9].

Αυτό το σύνολο δεδομένων αποτελείται επιβεβαιωμένα κρούσματα και τους ελέγχους καρκίνο της ουροδόχου κύστεως, χωρίς να κακοήθους νόσου από το Τμήμα Ουρολογίας, Πανεπιστήμιο Semmelweis, Βουδαπέστη, Ουγγαρία ( «Ουγγαρία»? 246 περιπτώσεις και 78 ελέγχους), το Τμήμα Ουρολογίας, Paul Ίδρυμα Gerhardt, Lutherstadt Wittenberg, Γερμανία ( «Ανατολική Γερμανία»? 218 περιπτώσεις και 213 έλεγχοι ), η «Δυτική Γερμανία – Συνεχίζεται» σειρά ασθενών-μαρτύρων που διεξάγονται σε πέντε νοσοκομεία (συνολικά 646 περιπτώσεις και 525 έλεγχοι), και η «Δυτική Γερμανία – Βιομηχανική» επιβαρυνθεί σειρά ασθενών-μαρτύρων (συνολικά 485 περιπτώσεις -111 UBC περιπτώσεις από το Τμήμα Ουρολογίας, Klinikum Dortmund, Γερμανία, και 374 περιπτώσεις UBC ρωτήθηκαν για την αναγνώριση της επαγγελματικής ασθένειας – και 944 έλεγχοι). Πληροφορίες σχετικά με το επάγγελμα που λαμβάνεται με ερωτηματολόγιο ήταν διαθέσιμο για τη σειρά ασθενών-μαρτύρων «Ανατολική Γερμανία» μόνο (πληροφορίες σχετικά με το επάγγελμα: 216 περιπτώσεις και 211 έλεγχοι) [27], [28]. Λεπτομερείς περιγραφές αυτών σειράς τεσσάρων ασθενών-μαρτύρων μπορεί να βρεθεί στο [15].

χαρακτηριστικά των ασθενών, όπως η κατανομή του φύλου, της ηλικίας κατά τη διάγνωση για τις περιπτώσεις και την ηλικία κατά την εξέταση για τους ελέγχους, καθώς και τους αριθμούς των περιπτώσεις και τους ελέγχους στη σειρά μεμονωμένη περίπτωση ελέγχου, συνοψίζονται στους πίνακες S1, S2, S3 και. 101 περιπτώσεις και 37 ελέγχους με άγνωστες συνήθειες καπνίσματος αποκλείστηκαν από την ανάλυση της αλληλεπίδρασης στις ομάδες μελέτης, που οδηγεί σε συνολικά 1.494 περιπτώσεις και 1.723 ελέγχους που έγιναν τελικά υπόψη για τον καθορισμό της επίπτωσης των συνδυασμών SNP με τον κίνδυνο UBC.

πολυμορφισμοί

Απομόνωση γονιδιακού DNA λευκοκυττάρων διεξήχθη σύμφωνα με τυπικές διαδικασίες. Γονότυπους των rs1014971 SNPs, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137 και rs9642880 εντοπίστηκαν μέσω Δοκιμασία TaqMan®. Οι λεπτομέρειες της SNPs δίδεται στο προσάρτημα S1 και Πίνακας S4.

Η ομόζυγη

GSTM1

διαγραφή ανιχνεύθηκε από την ενίσχυση του

GSTM1

τμήμα αλληλουχίας DNA με 218 ζεύγη βάσεων μέσω PCR [29], [30]. Μετά ηλεκτροφόρησης σε πήκτωμα χρησιμοποιώντας βρωμιούχο αιθίδιο, το προϊόν DNA ανιχνεύτηκε χρησιμοποιώντας υπεριώδες φως. Αυτή η μέθοδος βοήθησε καθορίσει εάν τουλάχιστον ένα αντίγραφο των

GSTM1

γονιδίου ήταν παρούσα ή εντελώς λείπει.

Στατιστική Ανάλυση

Το κάπνισμα ορίστηκε ως μη καπνιστές, πρώην καπνιστές , δηλαδή οι καπνιστές που κόψει το κάπνισμα τουλάχιστον ένα έτος πριν από τη διάγνωση (περιπτώσεις) ή εξέτασης (ελέγχου), και νυν καπνιστές. Πρώην και νυν καπνιστές ομαδοποιήθηκαν μαζί ως «ποτέ καπνιστές». Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στρωματοποιημένη για μη καπνιστές, πρώην καπνιστές και νυν καπνιστές καθώς και για πάντα καπνιστές. Οι αναλύσεις σχετικά με τη συνδυασμένη καπνιστού ποτέ ομάδες αντανακλούν την προηγούμενη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες της ουροδόχου κύστης αντιπροσωπεύουν το λανθάνων χρόνος του καρκίνου της ουροδόχου κύστης από αρκετές δεκαετίες. Ηλικία ορίστηκε ως «ηλικία κατά τη διάγνωση» για τις περιπτώσεις και «ηλικία κατά την εξέταση» για τα άτομα ελέγχου.

Οι αποκλίσεις από Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) ελέγχθηκαν σε κάθε ομάδα μελέτης και χωριστά για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους χρησιμοποιώντας χ

2 τεστ (για τα αποτελέσματα, βλέπε πίνακα S5). Ενώσεις των πολυμορφισμών και τις συνήθειες καπνίσματος με UBC αξιολογήθηκαν εφαρμογή χ

2 δοκιμές, αναλογίες πιθανοτήτων (OR), και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI). Επιπλέον, ΕΑΠ και 95% ΚΠ προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, τις συνήθειες καπνίσματος, καθώς και το site της μελέτης εκτιμήθηκαν με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης.

Οι ΕΑΠ των μεμονωμένων πολυμορφισμών, και συνδυασμοί αυτών των πολυμορφισμών στη συνολική ομάδα, καθώς και σε υποομάδες ορίζονται από το καθεστώς του καπνίσματος από τα θέματα, προσδιορίστηκαν με την εξέταση των κυρίαρχων και υποτελούς επιπτώσεις της SNPs. Για κάθε αλληλεπίδραση του

p

πολυμορφισμών (

σ

= 2, …, 7), οι δέκα συνδυασμούς που δείχνει το Ή με τις χαμηλότερες τιμές p εντοπίστηκαν σε καθεμία από τις υποομάδες. Για να ελέγξετε αν είναι σκόπιμο να υπολογίσουμε p-τιμές για τις αλληλεπιδράσεις SNP ανώτερης τάξης βασίζεται σε μια χ

2 κατανομή με έναν βαθμό ελευθερίας, μπορούμε επίσης να καθορίζονται τιμές p για μετάθεση και σύγκριση αυτών με τις παραμετρικές τιμές p. Επιπλέον, ένα bootstrap στρατηγική χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί η σταθερότητα των ΙΑΠ των συνδυασμών SNP διαφορετικών μεγεθών στις υποομάδες. Για να επιτευχθεί αυτό, τα 500 δείγματα bootstrap αντλήθηκαν από την αντίστοιχη υποομάδα και μετρήθηκαν για να προσδιοριστεί πόσο συχνά το top 10 SNP συνδυασμών από την αρχική ανάλυση εμφανίστηκε μεταξύ των κορυφαίων 10, top 20 και top 50 SNP συνδυασμούς (από τον ίδιο αριθμό των SNPs) από τις αναλύσεις των αντίστοιχων 500 δείγματα bootstrap.

για να ελέγξετε αν η ή ορισμένου SNP συνδυασμό διαφέρει μεταξύ των ποτέ καπνιστές και μη-καπνιστές, μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης τοποθετηθεί περιέχουν παραμέτρους για τον αντίστοιχο συνδυασμό SNP, το κάπνισμα, και η αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο αυτών παραγόντων. Το πρότυπο δοκιμής για την παράμετρο αλληλεπίδρασης σε αυτό το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί αν οι ΕΑΠ διαφέρουν σημαντικά μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών. Λεπτομέρειες σχετικά με αυτό και άλλες στατιστικές αναλύσεις μπορεί να βρεθεί στο Παράρτημα S2.

Πληθυσμός που αναλογεί κινδύνους (PAR) που δείχνει το ποσοστό των υποθέσεων που θα μπορούσε να αποδοθεί σε ένα συγκεκριμένο παράγοντα κινδύνου, και σε συνδυασμό PARs για δύο ή περισσότερες ανεξάρτητες κινδύνου παράγοντες υπολογίστηκαν σύμφωνα με το [31]. Οι PARs του ατόμου πολυμορφισμού υπολογίστηκαν με βάση τα διορθωμένα και αδιόρθωτη ΕΑΠ. Σε συνδυασμό PARs προσδιορίστηκαν με βάση τα αναπροσαρμοσμένα ΕΑΠ της ομόζυγη και ετερόζυγη εναντίον τους γονότυπους αναφοράς κάθε SNP. ΕΑΠ προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο, τις συνήθειες καπνίσματος, χώρο μελέτης (στην περίπτωση των ομάδων συνδυασμένη μελέτη) και όλων των μετρούμενων πολυμορφισμούς αλλά rs11892031, καθώς αυτό SNP έχει μια μάλλον προστατευτική δράση σε περίπου 16% του πληθυσμού της Ευρωπαϊκής καταγωγής [32]. Και οι τέσσερις ομάδες μελέτης χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της οφείλεται σε συνήθειες καπνίσματος και γενετικοί παράγοντες κινδύνου στην παρούσα μελέτη PAR, ενώ το PAR για ορισμένα επαγγέλματα βασίστηκε στη μόνη σειρά ασθενών-μαρτύρων »την Ανατολική Γερμανία».

Για μια επισκόπηση των παραγόντων κινδύνου UBC από τη βιβλιογραφία, πραγματοποιήσαμε μια εκτενή αναζήτηση βιβλιογραφίας χρησιμοποιώντας PubMed. Εμείς περιλαμβάνονται τα σχετικά έγγραφα σχετικά με UBC προκαλεί σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής. Εάν είναι δυνατόν, θα χρησιμοποιηθούν για τις δεδομένες προσαρμοστεί ΕΑΠ για τον προσδιορισμό της PAR από δημοσιευμένες μελέτες. Σε αντίθετη περίπτωση, χρησιμοποιήθηκαν αδιόρθωτη ΕΑΠ ή ΕΑΠ που υπολογίζονται από τις δημοσιευμένες συχνότητες. Εκτίμηση του ΕΑΠ των συνδυασμένων παραγόντων γενετικού κινδύνου έγινε για ποικίλες συχνότητες υποθέτοντας PAR 30%.

Αποτελέσματα

Ανάλυση του ΕΑΠ της Συνδυασμοί SNP

Προς το παρόν, είναι άγνωστο αν γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο UBC αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με αποτέλεσμα υψηλότερες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) για συνδυασμούς από ό, τι για μεμονωμένες SNPs. Ως εκ τούτου, αναλύσαμε τα ΕΑΠ από συνδυασμούς έως επτά πολυμορφισμοί που είχαν προηγουμένως βρεθεί ότι συνδέεται μεμονωμένα με UBC [2], [7], [9], [20]. Οι ΙΑΠ καθώς και οι αντίστοιχες 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) και ρ-τιμές για τις επιμέρους SNPs, που προσδιορίζεται κατά την ανάλυση της συνολικής ομάδας μελέτης μας και υποομάδες που καθορίζονται από τις συνήθειες καπνίσματος, που συνοψίζονται στον Πίνακα S6.

Αναλύοντας τους συνδυασμούς SNP, οι ΙΑΠ των βέλτιστων συνδυασμών SNP, σε γενικές γραμμές, αυξημένη με τους αριθμούς των συνδυασμένων SNPs (Σχήμα 1Α). Ωστόσο, οι αριθμοί περίπτωση από τα αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου μειώθηκε γρήγορα όταν αρκετές SNPs συνενώθηκαν, οδηγώντας έτσι σε σχετικά υψηλή μεταβλητότητα των δεικτών αποδόσεις στο bootstrap δείγμα (Σχήμα 1Β-F). Εδώ η διακύμανση συνήθως αυξάνεται με την μείωση του αριθμού των ατόμων. Σε αντίθεση με τις ΙΑΠ, οι στατιστικές Wald αντιστοιχούν στις ΙΑΠ αυξήθηκε από άτομο SNPs σε συνδυασμούς τριών πολυμορφισμών. Ωστόσο, καμία περαιτέρω αύξηση παρατηρήθηκε (Σχήμα S1), η οποία είναι και πάλι λόγω της υψηλής αποκλίσεις και μικρά μεγέθη δείγματος.

Για τον υπολογισμό των βέλτιστων λόγων πιθανοτήτων (OR), όλοι οι πιθανοί συνδυασμοί από ένα έως επτά από ο rs1014971 πολυμορφισμών, rs9642880, rs710521, rs8102137, rs11892031, rs1495741 και

GSTM1

θεωρήθηκαν. (Α) Προφίλ οικοπέδων για τις αναλογίες πιθανοτήτων στη συνολική ομάδα (μαύρη γραμμή) και τις υποομάδες ποτέ καπνιστές (κόκκινη γραμμή), νυν καπνιστές (πράσινο), πρώην καπνιστές (μπλε) και μη-καπνιστές (κυανό). Οι γραμμές είχαν συμπεριληφθεί για λόγους σαφήνειας των πληροφοριών και να μην δείχνουν μια συνεχή ανάπτυξη. Οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν όταν ο αριθμός των περιπτώσεων ή /και τον αριθμό των ελέγχων που πέφτουν κάτω από 100. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι αναλογίες αντίστοιχες αποδόσεις θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. (Β) – (F): Για τη βέλτιστη συνδυασμούς φαίνεται στο (Α), οικόπεδα κουτί της αναλογίες πιθανοτήτων υπολογίζεται σε 500 δείγματα bootstrap από το (Β) το συνολικό ομάδα, (Γ) τα πάντα καπνιστές, (Δ) οι τρέχοντες καπνιστές, (Ε) οι πρώην καπνιστές και (στ) η μη-καπνιστές. Σε δώδεκα από τα δείγματα bootstrap (όλες εκτός από μία στις αναλύσεις των επτά τρόπο αλληλεπιδράσεις στο σύνολο και η ομάδα καπνιστής), οι αναλογίες πιθανότητες ήταν μεγαλύτερο από 15. Για την καλύτερη παρουσίαση, οι αναλογίες αυτές πιθανότητες δεν εμφανίζονται στην αντίστοιχη οικόπεδα κουτί. Οι σταυροί σηματοδοτήσει τις αναλογίες πιθανοτήτων των βέλτιστων συνδυασμών στην αρχική ανάλυση. Οι αντίστοιχες γραφικές παραστάσεις των στατιστικών τεστ που φαίνεται στο Σχήμα S1.

Η

Στους πίνακες 1, 2, 3 και 4, οι ΕΑΠ με ​​95% CIS και η π-αξίες των δέκα συνδυασμοί των δύο και οι τρεις πολυμορφισμοί με τις μικρότερες τιμές p βρεθεί στην ανάλυση των ποτέ καπνιστές και μη καπνιστές φαίνεται. Οι ΕΑΠ από τα κορυφαία δέκα επιμέρους αποτελέσματα καθώς και τις δέκα κορυφαίες αμφίδρομη και τριοδικό αλληλεπιδράσεις στη συνολική ομάδα και στις υποομάδες καπνιστή που παρουσιάζονται στους Πίνακες S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14 , S15, S16, S17, S18, S19 S20 και S21. Επιπλέον, μπορούμε συνοπτικά πόσο συχνά εμφανίζονται οι επτά πολυμορφισμοί στην πρώτη δεκάδα αμφίδρομη και τριοδικό αλληλεπιδράσεις στις διάφορες υποομάδες (Πίνακας 5).

Η

Απλή αναζήτηση

καταλληλότητα του p-τιμές παραμετρική

Δεδομένου ότι οι p-τιμές προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα χ

2 κατανομή με έναν βαθμό ελευθερίας, εξετάσαμε την καταλληλότητα χρησιμοποίηση τέτοιων παραμέτρων p-τιμές για συνδυασμούς διαφόρων SNPs συγκρίνοντας αυτά τα ρ-τιμές με τις αντίστοιχες τιμές p μετάθεση που βασίζονται. Επιπλέον, υπολογίσαμε τις μέσες και τη διακύμανση των στατιστικών δοκιμών που προσδιορίζονται στα 100.000 μεταθέσεις που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή των τελευταίων ρ-τιμές. Τα αποτελέσματα αυτών των υπολογισμών εμφανίζονται στο στοιχείο. Τα σχήματα S2, S3 και S4 δείχνουν ότι η χ

2 προσέγγιση λειτούργησε καλά για τους περισσότερους από τους συνδυασμούς δύο ή τρεις SNPs, και ειδικότερα, για τα αντίστοιχα κορυφαία δέκα συνδυασμούς. Ωστόσο, η χ

2 προσέγγιση έγινε χειρότερη καθώς ο αριθμός των SNPs που σχηματίζουν μια αλληλεπίδραση αυξηθεί. Παραδόξως, οι πιο ακραίες διαφορές σε ρ-τιμές για τους συνδυασμούς των δύο SNPs ήταν μεγαλύτερα από αυτά, για παράδειγμα, τριών δρόμων αλληλεπιδράσεις. Αυτό, όμως, ήταν σχετικό μόνο για λίγες συνδυασμούς.

Σταθερότητα της εκτιμώμενης ΕΑΠ

Τα παραπάνω αποτελέσματα, μαζί με τα σχετικά μικρό αριθμό περίπτωση στις υποομάδες του ρεύματος, πρώην και μη καπνιστής για συνδυασμούς περισσότερα από τρία SNPs, μας οδήγησε να εστιάσει στην αλληλεπίδραση των δύο και τριών πολυμορφισμών, όταν αναλύσαμε τη σταθερότητα στις τάξεις των συνδυασμών SNP στα δείγματα bootstrap (πίνακες S12, S13, S14, S15, S16 και πίνακες S17, S18, S19, S20 και S21, αντίστοιχα). Οι τάξεις ήταν πολύ σταθερή λαμβάνοντας υπόψη τις επιμέρους μεταβλητές που κωδικοποιούν για τους πολυμορφισμούς (Πίνακες S7, S8, S9, S10 και S11). Επιπλέον, οι κορυφαίες αμφίδρομη αλληλεπίδραση συνέβη μεταξύ των κορυφαίων δέκα αλληλεπιδράσεις σε μια μεγάλη πλειοψηφία των δειγμάτων bootstrap (Πίνακες S12, S13, S14, S15 και S16). Ωστόσο, η αστάθεια των τάξεις αυξήθηκε με τον αριθμό των πολυμορφισμών που σχηματίζουν ένα συνδυασμό (για παράδειγμα, οι τάξεις τριμερούς SNP συνδυασμούς στους Πίνακες S17, S18, S19, S20 και S21).

Διαφορές στις σχετικές SNP αλληλεπιδράσεις μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών.

Είναι ενδιαφέρον, διαφορετικές SNP συνδυασμούς λήφθηκαν για τους μη καπνιστές και οι καπνιστές. Οι βέλτιστες συνδυασμοί SNP τριών δρόμων (με αποτέλεσμα μέγιστη αναλογίες πιθανοτήτων) για τους μη καπνιστές αποτελείτο από (i) rs1014971, (ii) rs9642880, και (iii) ένα από τα τρία SNPs: rs11892031, rs1495741, ή ​​rs710521 (Πίνακες 2 και 4, καθώς και Πίνακας 5). Σε αντίθεση, οι βέλτιστες συνδυασμοί για τις τρέχουσες καπνιστές αποτελούνταν από

GSTM1

, rs1014971, και μία από τις τρεις SNP: rs11892031, rs710521, και rs9642880 (Πίνακας 5, καθώς και πίνακες S14 και S19). Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα λήφθηκε για τις συνεχώς καπνιστές στην οποία, όμως, rs1014971 ήταν σπανίως παρούσα στις κορυφαίες SNP συνδυασμούς (Πίνακας 5, καθώς και τους πίνακες 1 και 3). Αυτό το SNP, επίσης, δεν φάνηκε σε καμία από τις κορυφαίες δέκα τριών κατευθύνσεων αλληλεπιδράσεις στις πρώην καπνιστές (Πίνακας 4, καθώς και πίνακες S15 και S20). Είναι ενδιαφέρον, οι πρώην καπνιστές έδειξαν ένα μοντέλο μικτής SNP των καπνιστών και των μη καπνιστών, συμπεριλαμβανομένων των

GSTM1

(κορυφή «καπνιστή SNP»), rs9642880 (η δεύτερη καλύτερη βαθμολογία «μη καπνιστής SNP»), rs710521 (παρούσα σε τόσο καπνιστή και ο συνδυασμός SNP μη-καπνιστής), καθώς και rs8102137 (το λιγότερο ή δεύτερο λιγότερο σημαντικό SNP κατά την εξέταση των τριών κατευθύνσεων αλληλεπιδράσεις σε μη καπνιστές και νυν καπνιστές, αντίστοιχα).

σύγκριση με δημοσιευμένα αποτελέσματα

Λαμβάνοντας υπόψη τις γενετικές τους κινδύνους που οφείλονται να ξεχωρίσω γνωστών και νέων πολυμορφισμών, εύρος ΕΑΠ μεταξύ άκυρη και 1,34 στην παρούσα μελέτη, σύμφωνα με τα δημοσιευμένα αποτελέσματα από τη νομολογία του Δικαστηρίου, οι έλεγχοι μελετών, μετα-αναλύσεις και GWAS που δεν υπερέβαινε 1,81 (Πίνακας 6). Ιδιαίτερα, οι κίνδυνοι UBC αποδίδεται στο

GSTM1

και

NAT2

δείχνουν μια αξιοσημείωτη μεταβολή στη βιβλιογραφία κυμαίνονται 1,28 – 1,70 στην περίπτωση του

GSTM1,

και καμία σημαντική επίδραση στην ήπια κίνδυνοι 1,43 λόγω της αργής

NAT2

γονότυπους δεν στρωματοποιημένη από το κάπνισμα συνήθειες. Όσον αφορά τη συνάφεια για τους πληθυσμούς – ανάλογα με τη σχετική τους κινδύνους και τη συχνότητα των παραγόντων κινδύνου – ένα σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων UBC μπορεί να αποδοθεί σε γενικό γενετικό κίνδυνο (30%) ή μόνο πολυμορφισμούς, ιδίως

GSTM1

με πληθυσμό που αναλογεί κινδύνους (PAR) που κυμαίνονται από 13% έως 26% (Πίνακας 6).

Η

Σύγκριση της αλληλεπίδρασης Επιδράσεις με Επαγγελματική και Περιβαλλοντική

κινδύνου

Η κατάσταση είναι λιγότερο σαφής για τους κινδύνους οφείλεται σε επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες της ουροδόχου κύστης. Ο κίνδυνος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον πληθυσμό υπό διερεύνηση και το χρόνο της πρόσληψης, τα οποία αντικατοπτρίζει τη δομή της τοπικής βιομηχανίας και τις αλλαγές στην έκθεση (Πίνακας 7). Οι εκτιμήσεις των συνολικών PARs κυμαίνονται από 2-5% για τις γυναίκες και 7-10% για τους άνδρες [33], [34] για 20-26% [35] – [37] για την ιδιαίτερα βιομηχανοποιημένες περιοχές. Απόλυτα αυξημένους κινδύνους λόγω της έκθεσης σε καρκινογόνους παράγοντες της ουροδόχου κύστης, κυρίως β-ναφθυλαμίνη, 4-αμινοδιφαινύλιο και 4-χλωρο-ο-τολουιδίνη, μπορεί να βρεθεί στην παλιά μελέτες για ιδιαίτερα εκτεθειμένοι οι εργαζόμενοι, ενώ σαφώς και μετρίως αυξημένο κίνδυνο εξακολουθούν να υπάρχουν, αλλά δεν το κάνουν υπερβαίνει ΕΑΠ δύο [38]. Προσδιορισμός των PARs για ενιαία επαγγέλματα παρεμποδίζεται από διαφορετικές συχνότητες τους σε διαφορετικές περιοχές, αν και κοινές ασχολίες, όπως ζωγράφοι ή κομμωτές συμβάλλουν στην 0,2-0,9% των περιπτώσεων UBC.

Η

Οι περισσότερες περιπτώσεις UBC μπορεί σαφώς να αποδοθεί με το κάπνισμα τσιγάρων (Πίνακας 8? παρούσα PAR μελέτης: 46%? άλλες μελέτες PAR: 50-56%). Ενώ οι τρέχουσες καπνιστές έχουν περίπου 3-φορές κινδύνου (παρούσα μελέτη OR = 3,28, άλλες μελέτες OR = 2,77 έως 4,95) για την ανάπτυξη UBC – αυξάνεται με το ποσό και το χρόνο – τον κίνδυνο UBC των πρώην καπνιστών μειώνεται σε ένα ή δύο περίπου (σημερινή μελέτη OR = 2,12, άλλες μελέτες OR = 1,74 – 2,34). Και οι δύο υποομάδες συνεισφέρουν σχεδόν εξίσου στις περιπτώσεις UBC στην παρούσα μελέτη (πρώην καπνιστές PAR = 29%, οι καπνιστές PAR = 30%), ενώ στις δημοσιευμένες εκτιμήσεις μελέτες της σειράς PAR 28-40% για τους πρώην καπνιστές σε 39% το νυν καπνιστές. Είναι ενδιαφέρον, μεταξύ των ανδρών περισσότερες περιπτώσεις UBC οφείλονται στο κάπνισμα (πρώην 41%, σημερινό 55%, ποτέ 66%) από ό, τι μεταξύ των γυναικών (πρώην 17%, σημερινό 32%, ποτέ 30%).

Η

συζήτηση

σύγκριση των αποτελεσμάτων από την ανάλυση μη-καπνιστές και οι καπνιστές

Οι ξεχωριστές SNP πρότυπα για τους καπνιστές και μη καπνιστές βρέθηκαν στην ανάλυσή μας είναι αξιοσημείωτο, δεδομένου ότι τα γονίδια που βρίσκεται πλησιέστερα προς την κορυφή βαθμολόγησης » καπνιστής παραλλαγών που «εμπλέκονται στην αποτοξίνωση των καρκινογόνων ουσιών στον καπνό των τσιγάρων, ενώ η κορυφαία βαθμολογία« μη-καπνιστή SNPs «συνδέονται με τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και τη σταθερότητα του DNA. Η παραλλαγή διαγραφής του

GSTM1

, ο πολυμορφισμός βρέθηκε στην ανάλυσή μας να είναι το πιο σημαντικό σε καπνιστές, έχει ως αποτέλεσμα απώλεια της δραστικότητας της φάσης II μεταβολισμό ένζυμο γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης Μ1, η οποία εμπλέκεται στην αποτοξίνωση των πολυάριθμων πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων [39], [40]. Η δεύτερη βαθμολόγηση «καπνιστή παραλλαγή» rs11892031 βρίσκεται πιο κοντά στο

UGT1A

σύμπλεγμα [9]. UDP-γλυκουρονοσυλ- είναι επίσης ένα μεταβολισμό φάσης ΙΙ ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την σύζευξη και την αποτοξίνωση από διάφορα ουροποιητικού καρκινογόνα της ουροδόχου κύστης παρόν στον καπνό των τσιγάρων [27], [41] – [45].

Σε αντίθεση, τα δύο κορυφαία βαθμολογία «μη-καπνιστή SNPs» δεν εμπλέκονται στην καρκινογόνο αποτοξίνωση. Rs1014971 βρίσκεται περίπου 25 kb κεντρομερική του

APOBEC3A

, η οποία απαμινώνει κυτοσίνη σε ουρακίλη, παίζοντας έτσι έναν ρόλο στην ενδογενή μεταλλαξογένεση [1], [9]. Η δεύτερη, rs9642880 είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την έκφραση του ογκογονιδίου proto

MYC

, η οποία ελέγχει τη μεταγραφή πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό [7], [13]. Αυτό το σενάριο δείχνει ότι οι παράγοντες ελέγχου του πολλαπλασιασμού και της ακεραιότητας του DNA είναι κρίσιμης σημασίας για την ευαισθησία σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε μη καπνιστές. Σε αντίθεση, τα ένζυμα αποτοξίνωσης καρκινογόνα καπνό του τσιγάρου φαίνεται να είναι από τα υψηλότερα ενδιαφέρον στους καπνιστές.

Μια άλλη εντυπωσιακή παρατήρηση είναι ότι οι τρεις SNPs που αποτελούν το βέλτιστο συνδυασμό SNP τριών δρόμων σε μη-καπνιστές, δηλαδή rs9642880 [G /T , T /T] x rs710521 [Α /Α, Α /G] x rs1014971 [C /C], διαφέρουν από τις τρεις πολυμορφισμούς που συνθέτουν τη βέλτιστη αλληλεπίδραση τριών δρόμων σε όλο καπνιστές, δηλαδή rs8102137 [C /T, T /T ] x rs11892031 [Α /Α] χ

GSTM1

null. Επιπλέον, ο βέλτιστος συνδυασμός τριών SNP σε μη καπνιστές αποτέλεσμα μια OR 1,98 (95% Cl: 1,49 – 2,63) η οποία είναι σημαντικά υψηλότερη (ρ-τιμή: 1,78 × 10

-4) από την OR αυτού συνδυασμό με τις συνεχώς καπνιστές (OR: 1,03, 95% CI: 0,86 – 1,24). Αντιστρόφως, ο βέλτιστος συνδυασμός τριών SNP σε όλο καπνιστές εμφανίζει μια OR 1,58 (95% Cl: 1,30 – 1,92), το οποίο είναι ουσιαστικά, αλλά όχι σημαντικά (p-value: 0.143) υψηλότερο από το OR αυτού του συνδυασμού τριών SNP σε μη-καπνιστές (OR: 1,21? 95% CI: 0,90 – 1,64). Ωστόσο, το κάπνισμα έχει ήδη συσχετιστεί με έναν OR 3,28 (95% Cl: 2,67 – 4,03), όταν οι σημερινοί καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές στον πληθυσμό της μελέτης μας (Πίνακας 9). Αυτή η υψηλή ή να υπαινίσσεται ότι υπό συνθήκες συνεχούς έκθεσης σε καρκινογόνους παράγοντες καπνό του τσιγάρου, η συμβολή της «μη-καπνιστή SNPs» με σχετικά μικρή επιρροή τους για τον κυτταρικό κύκλο και τον έλεγχο της ακεραιότητας του DNA, είναι ήσσονος σημασίας.

Η

Σύγκριση με δημοσιευμένα αποτελέσματα

για τη μελέτη της συνέπειας αυτής της παρατήρησης, μπορούμε επισκέφθηκε εκ νέου τα δεδομένα της μελέτης σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία στο UBC της Rothman et al. [9] που έχουν επικυρώσει rs9642880 και rs710521 σε 3.532 περιπτώσεις UBC και 5.120 ελέγχους, και επιβεβαίωσε την επίδραση του

GSTM1

διαγραφή σε 2.480 περιπτώσεις και 3.222 ελέγχους. Υποθέτοντας ένα πολλαπλασιαστικό μοντέλο, θα λαμβάνονται επίσης υψηλότερη ΕΑΠ για τους μη καπνιστές σε σύγκριση με καπνιστές ποτέ για rs9642880 (1,24 για τους μη-καπνιστές σε σχέση με 1,16 για τους καπνιστές) και rs11892031 (1,49 έναντι 1,31). Η υψηλότερη ή για rs9642880 έρχεται σε αντίθεση με τη μελέτη της Kiemeney et al. [7] οι οποίοι ανέφεραν καμία συσχέτιση του rs9642880 με τις συνήθειες καπνίσματος. Επίσης, τα ευρήματα της υψηλότερης ή rs11892031 σε μη-καπνιστές σε αντίθεση με Tang et al. [32] ο οποίος βρήκε ένα υψηλότερο κίνδυνο σε όλο καπνιστές (OR = 1,28) σε σχέση με τους μη καπνιστές (OR = 1,23) με βάση ένα υποσύνολο των ομάδων μελέτης από Rothman et al. (GWAS στάδιο 1 [9]). Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε καμία διαφορά για rs710521 (1.13 έναντι 1.14) σύμφωνα με την ανακάλυψη GWAS [7], και μια αντίθετη τάση εμφανίζεται για rs1014971 (1.11 έναντι 1.16) και τα

NAT2

της tagging rs1495741 SNP (1,00 έναντι 1,18), σύμφωνα με την υποτιθέμενη υψηλότερο κίνδυνο βραδείας ακετυλιώσεως σε καπνιστές. Ως εκ τούτου, η διαφορά θα πρέπει να εξακολουθούν να ερμηνεύονται με προσοχή μέχρι να είναι διαθέσιμη ανεξάρτητη επιβεβαιωτικών δεδομένων.

Η συσχέτιση μεταξύ των

GSTM1

null γονότυπο, τις συνήθειες και τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης καπνίσματος υπήρξε αμφιλεγόμενη, δεδομένου ότι η πρώτη μελέτη Bell et al. το 1993 [2]. Στη μελέτη τους, οι καπνιστές είχαν OR 1,8 και μη-καπνιστές μια Ή 1,3, υποδεικνύοντας υψηλότερους κινδύνους σε καπνιστές λόγω της έλλειψης

GSTM1.

Ωστόσο, πρόσφατη μετα αναλύσεις και βρήκε μεγάλη ή συγκεντρωτικές μελέτες καθόλου ή μόνο ασθενή στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του

GSTM1

και το κάπνισμα συνήθειες [9], [46] – [48], ενώ Rothman et al. [9] ανέφερε μια ακόμη υψηλότερη ή για μη καπνιστές από ό, τι ποτέ καπνιστές (1,71 έναντι 1,47). Στο πλαίσιο αυτό, θα πρέπει να αναφερθεί ότι οι ομάδες μελέτης μας παρουσιάζουν υψηλότερο ποσοστό των επαγγελματικά εκτιθέμενων περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Αυτό μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικό για

GSTM1

. Για παράδειγμα, είχε δείξει ότι οι ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης με την επαγγελματική ιστορίες άνθρακα, σιδήρου και χάλυβα, βιομηχανίες, δηλαδή έκθεση σε πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, παρουσιάζονται με υψηλά ποσοστά

GSTM1

null γονότυπους [49]. Δεκαετίες μετά το κλείσιμο των βιομηχανιών αυτών, το

GSTM1

γονότυπων ήταν ίση και στις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους (

GSTM1

null: 52%). [50]

Αύξηση της υπόψη SNP Αλληλεπιδράσεις

Έχουμε δείξει ότι SNP συνδυασμοί οδηγούν σε λιγότερο από προσθετικό ΙΑΠ σε σύγκριση με την επιρροή των μεμονωμένων SNPs. Για παράδειγμα, οι ΕΑΠ της «μη-καπνιστή SNPs» rs1014971 και rs9642880 είναι 1.63 = 1 /0,61 και 1,48, αντίστοιχα, σε μη-καπνιστές (για όλες τις εξόχως απόκεντρες περιοχές της ατομικής SNPs, βλέπε Πίνακα S6). Σε σύγκριση, ο συνδυασμός των δύο SNPs αποτέλεσμα μία OR 1,91 σε αυτή την υποομάδα (Πίνακας S16), η οποία είναι μεγαλύτερη από ό, τι τα μεμονωμένα αποτελέσματα, αλλά μικρότερες από 1,63 + 1,48 = 3,11. Η προσθήκη ενός τρίτου SNP στο rs1014971 × αποτελέσματα συνδυασμού rs9642880 σε μια αύξηση μόνο 0,07 (Πίνακας S21). Το λιγότερο από προσθετικό αποτέλεσμα δεν αποτελεί έκπληξη λαμβάνοντας υπόψη τις σχετικά υψηλές συχνότητες των αλληλομόρφων υψηλού κινδύνου (rs1014971 [C /C]: 40%? Rs9642880 [G /T, T /T]: 71%? Rs710521 [Α /Α, A /G]: 93%) σε μη-καπνιστές ελέγχων και επικάλυψη τους μεταξύ των μεμονωμένων SNPs (αλληλεπίδραση αμφίδρομη: 27%? τριοδικό αλληλεπίδραση 24%). Ως εκ τούτου, φαίνεται απίθανο ότι η προσθήκη περαιτέρω «χαμηλό αντίκτυπο» ή «wimp SNPs» [1] θα οδηγούσε σε μια σχετική αύξηση των συνδυασμένων ΕΑΠ σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής.

Ανάλυση Πληθυσμού Αναλογεί Κίνδυνοι

Συνολικά, εκτιμάται ότι έως το 30% των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης μπορεί να εξηγηθεί από παράγοντες γενετικού κινδύνου [47], [51] (βλέπε επίσης πίνακα 6), ενώ περίπου οι μισές από όλες τις περιπτώσεις UBC προκαλούνται από κάπνισμα τσιγάρων [48], [52], [53] (βλέπε επίσης πίνακα 8).