Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνος του παχέος εντέρου οφείλεται κυρίως στη διατροφή, αλλά ο ρόλος που ασκείται από τρόφιμα παραμένει ασαφές γιατί εμπλεκόμενους παράγοντες είναι εξαιρετικά περίπλοκη. Γεωγραφία ουσιαστικά επιπτώσεις επί των τροφίμων. Οι συσχετίσεις μεταξύ των διεθνών διακύμανση του παχέος πρότυπα μετάλλαξη που σχετίζεται με καρκίνο και των διαθέσιμων τροφίμων θα μπορούσε να τονίσει την επίδραση των τροφίμων στην παχέος μεταλλαξιγένεση.

Μεθοδολογία

Για να δοκιμάσετε τέτοια υπόθεση, εφαρμόσαμε τεχνικές που βασίζονται στην ιεραρχική ομαδοποίηση, εξαγωγή χαρακτηριστικών και επιλογής, καθώς και στατιστικής αναγνώρισης προτύπων στην ανάλυση του 2572 ορθοκολικού καρκίνου που σχετίζεται

ΤΡ53

μεταλλάξεις από 12 χώρες /γεωγραφικές περιοχές. Για διαθεσιμότητες τροφίμων, στηριχθήκαμε σε στοιχεία που προέρχονται από τις Ισολογισμών τροφίμων του Οργανισμού Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών. Δενδρογράμματα για τις περιοχές μετάλλαξης, είδη μετάλλαξη και τα πρότυπα τροφίμων κατασκευάστηκαν μέσω ιεραρχικής αλγορίθμου ομαδοποίησης του Ward και τη σταθερότητά τους εκτιμήθηκε αξιολόγηση τιμές σιλουέτα. επιλογής χαρακτηριστικών χρησιμοποιείται μέτρα εντροπία που βασίζεται για ομοιότητα μεταξύ clusterings, σε συνδυασμό με την ανάλυση κύριων συνιστωσών από εξαντλητική και ευρετική προσεγγίσεις.

Συμπέρασμα /Σημασία

Οι μεταλλάξεις συγκεντρωμένα σε δύο μεγάλες γεωγραφικές ομάδες, μία περιλαμβάνει μόνο τη Δυτική χώρες, το άλλο Ασία και τμήματα της Ευρώπης. Αυτό προσδιορίστηκε με μεταβολή στη συχνότητα των μεταβάσεων στο CpGs, τον πιο κοινό τύπο μετάλλαξης. Υψηλότερες συχνότητες των μεταβάσεων σε CpGs στον πίνακα που περιελάμβανε μόνο τις δυτικές χώρες αντικατοπτρίζει κυρίως τις υψηλότερες συχνότητες των μεταλλάξεων σε CpG κωδικόνια 175, 248 και 273, οι τρεις μεγάλες

TP53

hotspots. βαθμολογίες συσχέτισης του Pearson, υπολογίζεται ανάμεσα στα κύρια συστατικά των datamatrices για τους τύπους μετάλλαξης, τη διαθεσιμότητα τροφής και θέσεις μετάλλαξης, κατέδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ μεταβάσεων σε CpGs και δύο θέσεις μετάλλαξης και διαθεσιμότητες κρέατος, γάλακτος, γλυκαντικές ουσίες και τα ζωικά λίπη, το πυκνό ενεργειακά τρόφιμα στη βάση της «Δυτικής» δίαιτες. Αυτό είναι καλύτερο να εξηγηθεί από τη διαφορετική έκθεση σε αυξημένη οξειδωτική βλάβη του DNA λόγω τρόφιμα που προάγουν το μεταβολικό στρες και τη χρόνια φλεγμονή

Παράθεση:. Verginelli F, Bishehsari F, Napolitano F, Mahdavinia M, Cama Α, Malekzadeh R, et al . (2009) Μεταβάσεις σε δινουκλεοτίδια CpG, Γεωγραφικά Ομαδοποίηση των

TP53

Μεταλλάξεις και Τροφίμων Μοτίβα Διαθεσιμότητα στον Καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 4 (8): e6824. doi: 10.1371 /journal.pone.0006824

Επιμέλεια: Ειρήνη Oi-Lin Ng, Το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: May 20, 2009? Αποδεκτές: 14 Ιουλίου του 2009? Δημοσιεύθηκε: 31 του Αυγούστου του 2009

Copyright: © 2009 Verginelli et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Υπουργείο Παιδείας, Πανεπιστημίων και Έρευνας (Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca, MIUR) ιταλικά και από τα Τμήματα Ιατρικής και Φαρμακευτικής, G. d’Annunzio Πανεπιστημίου Chieti, Ιταλία (έτη 2005- 08). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο

ΤΡ53

γονίδιο (ΟΜΙΜ αρ. 191117), το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη όγκου-καταστολέας που οδηγεί πολλαπλές κυτταρικές αποκρίσεις στο στρες, συμπεριλαμβανομένων διακοπή του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA, την απόπτωση, το μεταβολισμό και αυτοφαγία, συχνά μεταλλάσσεται σε καρκίνο [1], [2], [3], [4], [5], [6].

ΤΡ53

μεταλλάξεις είναι ως επί το πλείστον εσφαλμένου νοήματος και σύμπλεγμα στα εξόνια 5-8, ο εξελικτικά συντηρημένη περιοχή του τομέα δέσμευσης DNA που περιέχει ≈90% των γνωστών μεταλλάξεων και όλα τα ενεργά σημεία μετάλλαξη σε CpG δινουκλεοτίδια [7], [8], [9], [10], [11]. Εργαστήριο μοντέλα και δεδομένα από όγκους με την καθιερωμένη περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου δείχνουν ότι

TP53

πρότυπα μετάλλαξης αντικατοπτρίζουν τον πρωταρχικό μεταλλαξιογόνες υπογραφές της βλάβης του DNA από τις καρκινογόνες ουσίες, ευπάθεια των θέσεων νουκλεοτιδίων στη δευτεροβάθμια δομή του DNA, την αποτελεσματικότητα της επεξεργασίας επισκευής, και την επιλογή για την απώλεια της trans-ενεργοποίησης ιδιότητες [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16].

καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC), σε όλο τον κόσμο ένα από τα πιο κοινές κακοήθειες, οφείλεται κυρίως στην διαιτητικών παραγόντων κινδύνου [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24].

Οι TP53

μεταλλάξεις που βρέθηκαν στο 50-60% του συνόλου των CRCs και πιστεύεται ότι προέρχονται από προκαρκινικές αλλοιώσεις, όπου τα έκτροπα πολλαπλασιαζόμενων προγονικών κυττάρων Κολονοκύτταρο άμεσα εκτεθειμένα σε διατροφικές υπόλειμμα [25], [26]. Παρ ‘όλα αυτά ο

ΤΡ53

πρότυπο μετάλλαξη χαρακτηριστική της CRC δεν μπορεί εύκολα να συσχετίζονται με τη διατροφή, επειδή χαρακτηρίζεται από μία εντυπωσιακή υπεροχή του G: C & gt? Α: Τ μεταβάσεις [9], [13], [16]. Αυτές είναι οι πιο συχνές αντικαταστάσεις βάσεων που επάγεται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου, παραπροϊόντα του φυσιολογικού αερόβιου μεταβολισμού που παράγεται σε υψηλά επίπεδα σε όλες τις φλεγμονώδεις διεργασίες και μετά την έκθεση σε μια ευρεία ποικιλία των καρκινογόνων και τοξικών ουσιών [27], [28], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34]. Επιπλέον CRC ανάπτυξης φαίνεται να εξαρτάται από ολόκληρη ζωή μοτίβο διατροφής [23], και

TP53

μεταλλάξεις μπορεί να συμβεί χρόνια πριν CRC διάγνωση [25], [35]. Έτσι, το χρονικό πλαίσιο για την εκτίμηση της διατροφής δεν μπορεί να συλλάβει πλήρως την περίοδο σημασία για μεταλλαξιγένεση και καρκινογένεση. Αυτό περιπλέκεται από τη σχετικά περιορισμένη διακύμανση στις διατροφικές συνήθειες μέσα στην ενιαία πληθυσμών, από τις προκαταλήψεις στην αναφορά και καταγραφή διαιτητική πρόσληψη και η προβληματική αξιολόγηση των ανοιγμάτων σε καρκινογόνους και τοξικές ουσίες στα τρόφιμα, τα φυσικά και παράγεται κατά την παραγωγή τροφίμων, την επεξεργασία, τη συντήρηση, και προετοιμασία [17], [23], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]. Προσθέτοντας σε πολυπλοκότητα, εντερικές μεταλλαξογένεση μπορεί να τροποποιηθεί με θρεπτικό /θρεπτικών ουσιών, θρεπτικών ουσιών /μικροχλωρίδα, μεταβολισμός θρεπτικών ουσιών /κύτταρο, θρεπτικών /γονίδιο και τις αλληλεπιδράσεις θρεπτικών ουσιών /επιδιόρθωση του DNA, και επηρεάζεται από επιγενετικές τροποποιήσεις, χρόνο διέλευσης των διαιτητικών υπολείμματος, φλεγμονώδεις και ενδοκρινικές αποκρίσεις, μάζας σώματος και την κατανάλωση ενέργειας μέσω της σωματικής δραστηριότητας [23], [40], [43], [44], [45], [46], [47], [48].

Γεωγραφία έντονα επιπτώσεις στην οι οικολογικές, πολιτιστικών και οικονομικών παραγόντων που καθορίζουν τα συστήματα τρόφιμα και δίαιτες. CRCs από ασθενείς ενσωματωμένα σε γεωγραφικά διαφορετικούς πληθυσμούς και πολιτισμούς αντικατοπτρίζει ουσιαστικά τις διαφορετικές διατροφικές ανοίγματα, επεκτάθηκε κατά τη διάρκεια ολόκληρης της ζωής και δεν επηρεάζονται από σφάλματα εκτίμησης [17], [21], [23]. Έτσι σχετίζονται με τα τρόφιμα μεταλλάξεων υπογραφές θα μπορούσε να επισημανθεί μέσα από την ανάλυση της γεωγραφικής μεταβολής CRC που σχετίζονται με

TP53

μεταλλάξεις. Για να δοκιμάσετε τέτοια υπόθεση, αναλύσαμε 2572

TP53

μεταλλάξεις που σχετίζονται με την πρωτογενή CRCs από 12 χώρες ή γεωγραφικές περιοχές. Οι μεταλλάξεις (Database S1) έχουν εξαχθεί από το

TP53

βάση δεδομένων του Διεθνούς Οργανισμού Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC) (ενημέρωση R10, Ιούλιος – 2005, https://www-p53.iarc.fr/Somatic .html), με την προσθήκη ενός ιρανικού σειράς [11], [49]. Για να διερευνήσουν συσχετίσεις μεταξύ γεωγραφική ομαδοποίηση των

TP53

μεταλλάξεις και τα τρόφιμα, στηριχθήκαμε στους ισολογισμούς των τροφίμων (FBS) του Οργανισμού Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών (FAO, https://faostat.fao.org /site/368/DesktopDefault.aspx?PageID=368), που παρέχουν μοναδική ολοκληρωμένη φωτογραφίες των μοντέλων της εθνικής εφοδιασμού τροφίμων, χρήσιμο για τις διεθνείς συγκρίσεις [50], [51], [52]. πρότυπα διαθεσιμότητα τροφής (ΠΠ) για τις χώρες /γεωγραφικές περιοχές στο

TP53

βάση δεδομένων προήλθαν από τη μέση

ανά caput

προμήθειες, σε ποσοστό της συνολικής αξίας θερμίδων, από κάθε μεγάλη ομάδα τροφίμων διαθέσιμο για κατανάλωση από τον άνθρωπο κατά τη διάρκεια του έτους αναφοράς 1990 [17] (Σύνολο δεδομένων S1). Οι datamatrices που δημιουργούνται για τις περιοχές μετάλλαξης (MS), οι τύποι μετάλλαξη (ΜΤ) και FP (Datamatrices S1) ερευνήθηκαν για τη γεωγραφική διαφοροποίηση από ιεραρχική ομαδοποίηση (HC). Παράγοντες που συνετέλεσαν HC ορίστηκαν από την ανάλυση χαρακτηριστικό (FA) μέσω ανάλυση κύριων συνιστωσών (PCA). βαθμολογίες συσχέτισης του Pearson υπολογίστηκαν μεταξύ των κύριων συστατικών του τύπου μετάλλαξης, πρότυπο διαθεσιμότητα των τροφίμων και την τοποθεσία μετάλλαξης datamatrices. Οι αναλύσεις αυτές κατέδειξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ μεταβάσεων στο CpGs και δύο θέσεις μετάλλαξης καθώς και διαθεσιμότητες κρέατος, γάλακτος, γλυκαντικές ουσίες και τα ζωικά λίπη. Τα αποτελέσματά μας θα μπορούσε να είναι καλύτερο να εξηγηθεί με διαφορική έκθεση σε αυξημένη οξειδωτική βλάβη του DNA λόγω της κατανάλωσης υψηλής ενεργειακής πυκνότητας τρόφιμα που προάγουν το μεταβολικό στρες και η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή.

Αποτελέσματα

Γεωγραφική διαφοροποίηση στην μετάλλαξη ιστοσελίδα και πληκτρολογήστε

Πίνακες Α-Β και Γ-Δ του σχήματος 1 δείχνουν αντίστοιχα ιεραρχική ομαδοποίηση (HC) με τη χώρα /γεωγραφική περιοχή για

TP53

της θέσεις μετάλλαξης (MS), με βάση 2.542 εξονικό μεταλλάξεις, και οι τύποι (ΜΤ), με βάση 2572 μεταλλάξεις στα εξόνια και τα όρια εσονίου-εξονίου. Τα δέντρα MS και MT έδειξαν παρόμοιες δομές, κάθε μία με δύο μεγάλες γεωγραφικές ομάδες, μία περιλαμβάνει μόνο τις δυτικές χώρες (Ι-MS, I-MT), η άλλη την Ασία και τμήματα της Ευρώπης (ΙΙ-MS, II-MT). Η κύρια διαφορά συνίστατο στη θέση της Δυτικής και Κεντρικής Ευρώπης στο ΙΙ-MS και Ι-ΜΤ, αντίστοιχα. Σταθερότητα συστάδων εκτιμήθηκε με τιμές σιλουέτα. οικόπεδα σιλουέτα για διαφορετικά κατώτατα όρια, που εφαρμόζεται σε κάθε δενδρόγραμμα, συγκρίθηκαν να αξιολογήσει την αξιοπιστία των λύσεων ομαδοποίησης. Σε αμφότερες τις περιπτώσεις, η δομή δέντρου έδειξε δύο σταθερές ομάδες. Η χαμηλή τιμή σιλουέτα της ΜΤ είχε σχέση με την κακή σταθερότητα του υποκαταστήματος «Ισπανία», που αποδίδεται είτε σε I-MT ή ΙΙ-ΜΤ. Οι δομές δέντρο MS και ΜΤ συσχετίστηκαν με δίπλευρη δοκιμή Mantel (r = 0.581,

P

= 0,001) (Εικόνα 2).

Ιεραρχική clusterings (HC) με τη χώρα /γεωγραφική περιοχή και οικόπεδα σιλουέτα για: Α-Β,

TP53

θέσεις μετάλλαξης (MS)? C-D,

τύποι TP53

μετάλλαξη (MT)? . E-F, τα πρότυπα τροφίμων (FP)

Η

τεστ Mantel δείχνουν συσχέτιση μεταξύ των πινάκων αποστάσεων των περιοχών μετάλλαξης (MS) και τύπους μετάλλαξης (MT), με παράμετρο γραμμής παλινδρόμησης: r = 0.581, γ = 0,015? R

2 = 0.338,

P

= 0,001 μετά από 10.000 παραλλαγές.

Η

Με πολυμεταβλητή FA έχουμε δίπλα διερευνήθηκαν οι παράγοντες που καθόρισαν την ομαδοποίηση για MS (

δηλαδή

., κωδικόνια) και ΜΤ (

δηλαδή

., τύπους μετάλλαξης), αντίστοιχα, χρησιμοποιώντας ευρετική ή εξαντλητικός προσεγγίσεις. επιλογής χαρακτηριστικών με στόχο τον προσδιορισμό του ελάχιστου υποσύνολο των χαρακτηριστικών απαραίτητη για τη δημιουργία της δομής ομαδοποίηση που λαμβάνεται χρησιμοποιώντας όλες τις δυνατότητες. Διαδοχική εμπρός επιλογής χαρακτηριστικών με δύο διαφορετικές κατατάξεις, αντίστοιχα με βάση τον αριθμό των μεταλλάξεων καταγράφεται για κάθε κωδικόνιο (χαρακτηριστικό) και σχετικά με τους συντελεστές PC του κάθε χαρακτηριστικό, χρησιμοποιήθηκε για να αναλυθεί η datamatrix MS με ευρετική προσέγγιση (Σχήμα 3).

αξίες Ομοιότητα είναι στον άξονα y? ορισμένα χαρακτηριστικά (

δηλαδή

, κωδικόνια) στον άξονα x, αντίστοιχα κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά βάρους (αριθμός των μεταλλάξεων, πίνακας Α), και κατά φθίνουσα σειρά των πρώτων 11 συντελεστών PC κάθε χαρακτηριστικό (όπου 11 ήταν ο αριθμός των προσωπικών υπολογιστών που συμβάλλουν 100% της διακύμανσης των δεδομένων, πλαίσιο Β). λίστες πίνακα C (κατά σειρά αριθμού) τα κωδικόνια (χαρακτηριστικά) με την υψηλότερη διακύμανση στα δεδομένα τόπους μετάλλαξης (MS), επιλέγονται κατά βάρος κατάταξη (23/173 κωδικόνια) και με συντελεστές PC κατάταξης (22/173 κωδικόνια). Συνολικά 19 κωδικόνια, συμπεριλαμβανομένων των πέντε

TP53

hotspots μετάλλαξη (επισημαίνονται με κίτρινο χρώμα), επιλέχθηκαν και από τις δύο μεθόδους.

Η

Σταθερή MS ομαδοποίηση ελήφθη με 23 βάρους κατετάγη ή 22 PCA -ranked κωδικόνια, και στις δύο περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων των πέντε

TP53

hotspots μετάλλαξη (

δηλαδή

., CpG κωδικόνια 175, 245, 248, 273, 282) [9], [13], [ ,,,0],16], εκτός από 173 μεταλλαγμένα κωδικόνια στο datamatrix. Η διακύμανση εισφέρει τα PC του datamatrix MS και ιδιοτιμών τους παρουσιάζονται στους πίνακες Α και D του σχήματος 4, αντίστοιχα. Συνολικής διακύμανσης MS εξηγήθηκε από 11 συστατικά. Τέσσερις συνιστώσες συνέβαλαν το 80% της διακύμανσης, και η πρώτη συνιστώσα, η οποία αντιπροσώπευε το 31%, είχε πολύ σημαντικές συντελεστές PC για τα χαρακτηριστικά που αντιστοιχούν στους πέντε hotspots CpG, όπως περιγράφεται λεπτομερώς στο S1 Αρχείο και στο σχήμα S1, πίνακα Α

τα αποτελέσματα που λαμβάνονται με τη χρήση της δοκιμής Λιθώνες δείχνεται στο πάνελ Α-C. Σύνολο θέσεις μετάλλαξης (MS) μεταβλητής (πίνακας Α) εξηγείται από 11 συστατικά, από τα οποία μόνο 9 οπτικοποιούνται, η δοκιμή Λιθώνες κόβεται σε επίπεδο 98%. Τέσσερα συστατικά συνεισφέρουν το 80% της διακύμανσης MS, την πρώτη λογιστική για 31%. Σύνολο τύποι μετάλλαξη (MT) διακύμανσης (Β) εξηγείται από 4 συνιστώσες, το πρώτο από τα οποία, μακράν η πιο σχετική, συνεισφέρει το 65% της διακύμανσης. Σύνολο πρότυπα τροφίμων (FP) διακύμανσης (Γ) εξηγείται από 3 συστατικά, η πρώτη εκ των οποίων συνεισφέρει 87,3% της διακύμανσης. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν με δοκιμή Kaiser δείχνεται στο πάνελ D-F. Τα πρώτα 11 υπολογιστές για τις περιοχές μετάλλαξης (MS) (Α), τα πρώτα 3 υπολογιστές για τους τύπους μετάλλαξης (MT) (Β) και τις πρώτες 4 υπολογιστές για τα πρότυπα τροφίμων (FP) (C) έχει ιδιοτιμές πάνω από 1 (κόκκινη γραμμή).

η

Εξαντλητική πολυμεταβλητή FA του datamatrix ΜΤ αναφέρεται στους πίνακες 1 και 2. σε φθίνουσα σειρά, τα πιο σχετικά χαρακτηριστικά ήταν G: C & gt? Α: Τ σε CpGs, που ακολουθείται από ένα T & gt? C : G

, G: C & gt? Α: Τ και G: C & gt? C: G. Η διακύμανση εισφέρει κάθε υπολογιστή του datamatrix ΜΤ και ιδιοτιμές τους παρουσιάζονται στους πίνακες Β και Ε του Σχήματα 4, αντίστοιχα. Σύνολο MT διακύμανση εξηγείται από 4 συνιστώσες, η πρώτη των οποίων αντιπροσώπευαν το 65%, και, όπως αναφέρεται λεπτομερώς στο File S1 και στο Σχήμα S1, πάνελ D, το υψηλότερο χαρακτηριστικό PC φόρτωσης μεταξύ των τύπων μετάλλαξης 8 αντιστοιχούσε σε μεταβάσεις στο CpGs. Άλλες μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των μεταβάσεων σε μη CpGs, συνδέθηκαν με μικρές κλάσματα διακύμανσης.

Η

Η συχνότητα του box-οικόπεδα των μεταλλάξεων στα κωδικόνια 19 με υψηλότερα βάρη και υψηλότερη συντελεστών PCA διακύμανσης στο Σχήμα 5, πάνελ Α, έδειξε υψηλότερες συχνότητες μετάλλαξης τις τρεις σημαντικότερες κωδικόνια hotspot 175, 248, και, ιδιαίτερα, 273, στο I-MS έναντι II-MS. Αυτό αντανακλούσε υψηλότερες συχνότητες μεταπτώσεων στο CpGs Ι-ΜΤ (εύρος: 46,1 – 61,2%) έναντι του II-MT (εύρος: 41,2 – 43,3%) στη συχνότητα box-οικόπεδα των τύπων 8 μετάλλαξη στο Σχήμα 5, πάνελ Β Τέτοιες πιο σχετικά χαρακτηριστικά χρησιμοποιήθηκαν για να απεικονίσει γεωγραφικά MS και παραλλαγή ΜΤ (Σχήμα 6, πάνελ Α-Β). Υπογράμμισε ομάδες των χωρών /γεωγραφικές περιοχές ήταν παρόμοια με τις συσπειρώσεις των κρατών μελών και ΜΤ στο Σχήμα 1, το οποίο λαμβάνεται από τον HC χρησιμοποιώντας όλες τις δυνατότητες. Συνολικά αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το CRC

TP53

μετάβαση μεταλλαξιγένεση σε CpGs διαμορφώνεται από παράγοντες που σχετίζονται με τη γεωγραφία. Αυτό μπορεί να αντανακλούν διαφορές στην έκθεση (ες) σε συγκεκριμένες μεταλλαξιογόνο διαδικασία τροφίμων που συνδέονται (ES) [53].

Σε κάθε πίνακα, οικόπεδα κουτί που σχετίζονται με συστάδες Ι έναντι II των χώρων μετάλλαξης (MS), τους τύπους μετάλλαξης (ΜΤ) και τα πρότυπα τροφίμων (FP) που λαμβάνεται με ιεραρχική ομαδοποίηση είναι χρωματικά κωδικοποιημένες στο κόκκινο (cluster Ι) και το μπλε (cluster ΙΙ), αντίστοιχα. Πίνακας Α: συχνότητα box-διαγράμματα μεταλλάξεις στις 19 κωδικόνια με την υψηλότερη βάρη και υψηλότερη συντελεστών PCA διακύμανση (προσδιορίζεται στην Εικόνα 4). Υψηλότερες συχνότητες μετάλλαξης στις τρεις μεγάλες κωδικόνια CpG hotspot 175, 248, και 273 στο I-MS έναντι ΙΙ-MS είναι εμφανείς. Πίνακας Β: συχνότητα box-οικόπεδα των τύπων μετάλλαξης 8, δείχνοντας υψηλότερες συχνότητες των μεταβάσεων σε CpGs στο I-MT (εύρος: 46,1 – 61,2%) σε σχέση με II-MT (εύρος: 41,2 – 43,3%). Πίνακας Γ: box-οικόπεδα της μέσης τοις εκατό του συνόλου των διαθέσιμων θερμιδική αξία από κάθε μεγάλη ομάδα τροφίμων στις αντίστοιχες χώρες /γεωγραφικές περιοχές, δείχνουν χαμηλότερα των σιτηρών για τις χώρες /γεωγραφικές περιοχές στο I-FP έναντι αυτών στην ΙΙ-FP, ισορροπημένη από τις υψηλότερες κρέας, το γάλα, τα γλυκαντικά και τα ζωικά λίπη.

η

Επιλεγμένα χαρακτηριστικά των τόπων μετάλλαξης (MS, Α), οι τύποι μετάλλαξη (ΜΤ, Β) και τα πρότυπα διαθεσιμότητα των τροφίμων (FP, C) datamatrices ήταν μεταλλάξεις στις τρεις βασικές

TP53

hotspot κωδικόνια 175, 248, και 273 για το MS? G: C & gt? A: μεταλλάξεις Τ σε CpGs για MT? κρέας γάλα /γλυκαντικές ουσίες /ζωικά λίπη /(η υπογράμμιση), τα δημητριακά (αφαιρείται) για FP. συχνότητες χαρακτηριστικό αθροίστηκαν και οι προβλεπόμενες στο κίτρινο σε κόκκινο φάσμα χρωμάτων πάνω τα γεωγραφικά χαρακτηριστικά των σχετικών χώρες /γεωγραφικές περιοχές.

Η

Γεωγραφική διαφοροποίηση στα πρότυπα εφοδιασμού τροφίμων

Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, αναλύσαμε την datamatrix FP από HC και FA μέσω PCA. HC για FP βασίστηκε στη μέση

ανά τιμές προσφοράς caput

, σε ποσοστό του συνόλου των διαθέσιμων θερμίδων, από κάθε σημαντική ομάδα τροφίμων στις αντίστοιχες χώρες /γεωγραφικές περιοχές κατά τη διάρκεια του έτους αναφοράς 1990 [17]. HC έδωσε δύο μεγάλες συστάδες, Ι-FP, με τις δυτικές χώρες και την Ιαπωνία, και ΙΙ-FP, με τη Νότια και Ανατολική Ασία καθώς το Ιράν (Εικόνα 1, πίνακες Ε-F). Η κατακερματισμό της Ιαπωνίας στο I-FP είχε μια χαμηλή τιμή σιλουέτα και έρχεται σε αντίθεση με τις προηγούμενες εργασίες της Ιαπωνίας να clusters ΙΙ-MS και II-MT. Για να επαληθεύσετε ανάθεση της Ιαπωνίας, δημιουργήσαμε όλα τα δυνατά υποσύνολα των 13 χαρακτηριστικών FP (ομάδες τροφίμων),

δηλαδή

., 8.192 υποσύνολα. δέντρα HC, κομμένα σε απόκτηση δύο ομάδες, στη συνέχεια παράγονται με βάση κάθε ένα από αυτά τα υποσύνολα. Δενδρογράμματα ταξινομήθηκαν ως Α ή Β όταν η Ιαπωνία clusterized αντίστοιχα ΙΙ-FP ή Ι-FP, και η C, όταν διαφορετικό από Α και Β Συνολικά 2.405 clusterings, που ταξινομούνται ως Α, αποδίδεται στην Ιαπωνία για να συγκεντρωθούν ΙΙ-FP με το Ιράν και τη Νότια και την Ανατολική Ασία? 4178, κατατάσσεται ως Β, έχουν ανατεθεί στην Ιαπωνία για να συμπλέγματος Ι-FP, με τις δυτικές χώρες? και 1.609 ταξινομήθηκαν ως C, που είναι διαφορετικό από Α και Β Τα ιστογράμματα στο σχήμα S2, πάνελ Α-Β, που απεικονίζουν τον αριθμό των φορών που κάθε ένα από τα 13 χαρακτηριστικά ήταν παρών όταν ελήφθησαν αντίστοιχα clusterings τύπου Α ή Β, εύκολα δείχνουν ότι διαθέτουν τα σιτηρά ήταν σχεδόν πάντα απούσα στην clusterings τύπου Α και σχεδόν πάντα παρούσα σε clusterings τύπου Β. Έτσι Ιαπωνία προσχώρησε I-FP μόνο λόγω της χαμηλής διαθεσιμότητας των δημητριακών.

Πίνακες 3 και 4 δείχνουν τα αποτελέσματα του εξαντλητικού FA του datamatrix ΠΠ. Κατά φθίνουσα σειρά, τα πιο σχετικά χαρακτηριστικά ήταν τα σιτηρά, το γάλα και το κρέας. PCA έδειξε ότι η συνολική διακύμανση FP εξηγήθηκε από 3 συστατικά, των οποίων η πρώτη αντιπροσώπευε ένα σημαντικό κλάσμα του 87,3% (σχήμα 4, πάνελ C και F). Η διακύμανση αυτού του συστατικού, το οποίο, προκειμένου φόρτωση, περιλαμβάνονται τα χαρακτηριστικά δημητριακά, κρέας, γάλα, γλυκαντικές ουσίες, τα ζωικά λίπη (File S1 και το Σχήμα S1, πάνελ G), εξήγησε την δομή δέντρου, προσδιορίζεται από την κατώτερη σιτηρά και υψηλότερες κρέας, γάλα , γλυκαντικές ουσίες και τα ζωικά λίπη στο I-FP σε σχέση με II-FP, όπως φαίνεται στο πάνελ C και F του σχήματος 4.

η

συσχετίσεις μεταξύ μοτίβο μετάλλαξη και το σχέδιο εφοδιασμού τροφίμων

τα δεδομένα από τις datamatrices MS, MT και FP προβλήθηκαν στην 1-διάστατο χώρο που καλύπτεται από τις αντίστοιχες τους υπολογιστές τους. Ζεύγη Pearson συσχετίσεις τότε υπολογίζεται για τις τρεις datamatrices σε όλες τις προβλεπόμενες θέσεις. Πίνακες 5-7 δείχνουν τα αποτελέσματα συσχέτισης, καθώς και τις αντίστοιχες

P

-τιμές, που λαμβάνονται για τα πρώτα 3 υπολογιστές κάθε datamatrix, ότι, εκτός από την MS, αντιπροσώπευαν το μεγαλύτερο μέρος της διακύμανσης. συσχέτισης Pearson μεταξύ των υπολογιστών για την MT και για το ΠΠ (Πίνακας 5) έδειξε ότι το πρώτο PC για MT συσχετίστηκε με το πρώτο PC για FP, με r = -0,60 (

P

= 0,039). Διαθεσιμότητες κρέατος, γάλακτος, γλυκαντικές ουσίες και τα ζωικά λίπη είχαν άμεση συσχέτιση με τις μεταβάσεις σε CpGs, τη διαθεσιμότητα των σιτηρών για μεταβάσεις σε μη CpGs (File S1 και το σχήμα S1, πάνελ D και G). Όπως αναφέρεται λεπτομερώς στην S1 Αρχείο και στο σχήμα S1, άλλες λιγότερο σημαντικές συσχετίσεις που εμπλέκονται δεύτερη και τρίτη υπολογιστές που αντιπροσώπευε για ήσσονος σημασίας κλάσματα διακύμανσης. Με την ίδια ανάλυση, οι πρώτες υπολογιστές για MS και για MT προέκυψε πάλι συσχετίζεται έντονα με r = -0,87 (

P

= 0,0002, Πίνακας 6), το οποίο υποστήριξε τα αποτελέσματα το τεστ Mantel (Σχήμα 2). Ωστόσο, παρά τη συσχέτιση μεταξύ MT και FP, δεν υπήρξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των υπολογιστών της σκλήρυνσης κατά πλάκας και FP (Πίνακας 7).

Η

Η

οικόπεδα διασποράς με υπέρθεση γραμμική παλινδρόμηση που δείχνει την παγκόσμια τάση των συσχετισμών χτίστηκαν για τις χώρες /γεωγραφικές περιοχές, όπως προβάλλεται στις 2 διαστάσεων χώρους εκτείνεται από τους πρώτους υπολογιστές της MS και ΜΤ (Σχήμα 7) και των ΜΤ και FP (Σχήμα 8). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 7, η Ιταλία, το Ιράν, τη Νότια και Ανατολική Ασία και τη Δυτική και Κεντρική Ευρώπη είχαν σχετικά χαμηλότερες συχνότητες των μεταλλάξεων σε CpG κωδικόνια hotspot, αντισταθμίζεται από υψηλότερες συχνότητες των μεταλλάξεων σε όλες τις άλλες περιοχές (βλέπε επίσης box-οικόπεδα στο Σχήμα 2) . συχνότητες μετάλλαξη σε CpG hotspots αυξήθηκαν σε άλλες χώρες, με την υψηλότερη συχνότητα στην Αυστραλία και το Ηνωμένο Βασίλειο. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 8, μεταβάσεις σε CpGs συσχετίζεται με γεωγραφικές περιοχές χώρες /χαρακτηρίζεται από την υψηλότερη διαθεσιμότητα των υψηλής ενεργειακής πυκνότητας, τροφές δυτικού τύπου, ενώ η Νότια και Ανατολική Ασία, το Ιράν, την Ιαπωνία και, σε μικρότερο βαθμό, στην Ιταλία, στις οποίες τα σιτηρά ήταν υψηλότερο και το κρέας, το γάλα, τα γλυκαντικά και τα ζωικά λίπη κάτω, είχαν χαμηλότερες συχνότητες αυτών των μεταλλάξεων.

οικόπεδο διασπορά των χωρών /γεωγραφικές περιοχές στο

TP53

βάση δεδομένων προβάλλεται στην 2-διάστατο χώρο εκτείνεται από τις πρώτες κύριες συνιστώσες των περιοχών μετάλλαξης (μετάλλαξη PC2 της UNESCO) και τους τύπους μετάλλαξης (μετάλλαξη Τύπος PC1). Ιταλία, το Ιράν, τη Νότια και Ανατολική Ασία και τη Δυτική και Κεντρική Ευρώπη έχουν σχετικά μικρότερη συχνότητα των μεταλλάξεων σε CpG κωδικόνια hotspot, αντισταθμίζεται από υψηλότερες συχνότητες των μεταλλάξεων σε όλες τις άλλες περιοχές (βλέπε επίσης box-οικόπεδα στο Σχήμα 5). συχνότητες μετάλλαξη σε CpG hotspots αύξηση σε άλλες χώρες, με την υψηλότερη συχνότητα στην Αυστραλία και το Ηνωμένο Βασίλειο. Μια γραμμική παλινδρόμηση δείχνει την παγκόσμια τάση της συσχέτισης (r = -0,8742).

Η

οικόπεδο διασπορά των χωρών /γεωγραφικές περιοχές στο

TP53

βάση δεδομένων προβάλλεται στην 2-διαστάσεων χώρου που καταλαμβάνεται από τα υψηλότερα χαρακτηριστικά συντελεστή του πρώτου κύριου συστατικού (PC) του προτύπου διαθεσιμότητα τροφίμων (FP),

δηλαδή

., τα δημητριακά, το κρέας, το γάλα, τα γλυκαντικά, τα ζωικά λίπη, και το πρώτο PC της μετάλλαξης τύπος (MT),

δηλαδή

, G: C & gt? Α:. Τ σε CpGs. Μια γραμμική παλινδρόμηση δείχνει την παγκόσμια τάση συσχέτισης.

Η

Σε γενικές γραμμές, η μεταβολή στη συχνότητα των μεταβάσεων σε CpGs αντανακλάται διακύμανση των διαθεσιμότητες των υψηλής ενεργειακής πυκνότητας τρόφιμα που αποτελούν τη βάση του «δυτικού τύπου» διατροφή και ότι συνδέονται με το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία [18], [20], [21], [22], [23]. Μεταβάσεις σε μη CpGs ισορροπημένη μειώσεις στις μεταβάσεις σε CpGs στις χώρες /γεωγραφικές περιοχές στις οποίες τα σιτηρά αντιστάθμισε τις χαμηλότερες διαθέσιμες ποσότητες του εν λόγω τροφίμων.

Συζήτηση

Αρκετές μελέτες ασχολήθηκε με το θέμα των CpG μετάβασης μεταλλαξιγένεσης σε καρκίνο, ιδίως όσον αφορά την

TP53

μεταλλάξεις στο CRC. Όντας εξονικό CpGs συστατικά υπερ-μεθυλιωμένη, C προς Τ μεταλλάξεις σε κωδικοποίηση CpGs στο

TP53

θα πρέπει να σημειωθούν ως άμεσες μεταβάσεις από hypermutable 5-μεθυλκυτοσίνη να θυμίνη [54], [55], [56], [57 ], [58], [59]. Διαιτητικά φολικό οξύ είναι μια καθορισμένη περιβαλλοντική καθοριστικός γενωμικού μεθυλίωσης [23], [60], [61]. Εργαστήριο μοντέλα και δεδομένα σχετικά με CRCs σε ασθενείς που μεταφέρουν ένα αναγωγάσης βλαστική μεθυλεντετραϋδροφυλλικής (

MTHFR

) παραλλαγή του γονιδίου που οδηγεί σε μειωμένη πλάσμα και φυλλικού οξέος στον ορό δείχνουν ότι τα χαμηλά φυλλικό οξύ, με την πρόκληση της παγκόσμιας υπομεθυλίωση, μπορεί να μειώσει

TP53

μετάβαση μεταλλαξογένεση στο CpGs [62], [63], [64]. Πλούσια σε φυλλικό οξύ τρόφιμα περιλαμβάνουν φρέσκα λαχανικά, όσπρια (όσπρια) και σχετικά μη επεξεργασμένα δημητριακά [65], [66]. Λίγα είναι γνωστά για το DNA παραλλαγή μεθυλίωσης μεταξύ των ατόμων και των πληθυσμών [67], [68]. Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της διαθεσιμότητας των λαχανικών ή όσπρια και

TP53 μοτίβο

μετάλλαξη, ενώ τα δημητριακά, σχετικά μη επεξεργασμένα στις περισσότερες ασιατικές χώρες [69], [70], αντιστρόφως ανάλογη με τις μεταβάσεις σε CpGs. Έτσι, το φυλλικό οξύ διαθεσιμότητα μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματά μας. Το συμπέρασμα αυτό συμφωνεί με τις μελέτες που δείχνουν ότι, σε περίπτωση απουσίας αλληλεπίδρασης γενετικών επιδράσεων, φυλλικού οξέος και μόνο δεν επηρεάζει

TP53

πρότυπα μετάλλαξη στο CRC (αν και μπορεί να επηρεάσει την έκφραση της πρωτεΐνης ΤΡ53) [44], [71], [72 ].

Η hypermutability της ενδογενούς 5-μεθυλκυτοσίνη δεν

per se

εξηγήσει το μοναδικό ρόλο των μεταβάσεων σε CpGs στην γεωγραφική ομαδοποίηση των

TP53

μεταλλάξεις [57], [ ,,,0],58], [59]. Ωστόσο μεταβάσεις σε CpGs στο

TP53

αποτελεσματικά προκαλείται από αυξημένη οξειδωτική βλάβη του DNA [31], [58], [59], [73], [74], [75]. Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), ένα κρίσιμο μόριο σηματοδότησης που εμπλέκονται στη ρύθμιση της περισταλτισμό, λειτουργίες του εντέρου αγγειοκινητικά και φλεγμονή του βλεννογόνου, μπορεί να συμβάλει στην μετάβαση μεταλλαξογένεση στο CpGs ενεργούν άμεσα σε 5-methylcytosines, με αυξημένη οξειδωτική απαμίνωση σε οξειδωτικά περιβάλλοντα, και, έμμεσα, γουανίνες, με βάση αλκυλίωση μετά από μετατροπή σε νιτρικά, μείωση των βακτηριδίων σε νιτρώδη και ενδογενείς σχηματισμό ενώσεων Ν-νιτροζο [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82]. Μεταλλάξεις σε CpGs μπορεί να διευκολυνθεί από ΝΟ που προκαλείται από την αναστολή της επιδιόρθωσης του DNA [75], [80]. Επιπλέον, δεν προάγει την απόπτωση μέσω

ΤΡ53

και επομένως ασκεί μια κρίσιμη επιλεκτική πίεση για

ΤΡ53

μετάλλαξη [83], [84], [85], [86].

ΝΟ παράγεται σε μεταλλαξιογόνο συγκεντρώσεις από επαγώγιμη ΝΟ-συνθετάση (iNOS), η διαδεδομένη ένζυμο ισομορφή απορυθμίζεται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες [76], [82], [87]. Έχει ήδη προταθεί ότι η υπέρβαση του

TP53

μεταβάσεις σε CpGs βρίσκονται σε καρκίνους που προκύπτουν σε χρόνιες φλεγμονώδεις φόντο, όπως CRC στην ελκώδη κολίτιδα και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με το

σχιστοσωμίαση

, τα αποτελέσματα από οξειδωτική καταπόνηση [74], [88]. Επιπλέον μεταβάσεις σε CpGs είναι στενά συνδεδεμένες με την έκφραση iNOS τόσο CRC και το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου Barrett της [89], [90]. Αργινίνη, το υπόστρωμα για τα NO σύνθεση και μια πιθανή CRC σχετίζονται διατροφικός παράγοντας [87], [91], [92], [93], περιέχεται σε μια ποικιλία από τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες ζωικής και φυτικής προέλευσης [65], [66] και μπορεί να μην

per se

εξηγήσει γιατί μεταβολή στη συχνότητα των μεταβάσεων στο CpGs συσχετίζεται με διακύμανση των διαθεσιμότητες κρέατος, γάλακτος, γλυκαντικές ουσίες και τα ζωικά λίπη. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι αυτά τα ενεργειακά πυκνά τρόφιμα προωθήσει μια προ-φλεγμονώδη περιβάλλον που αυξάνει την έκφραση iNOS και την παραγωγή του ΝΟ [23], [78], [94], [95], [96], [97], [98] , [99], [100], [101]. Επιπλέον το κόκκινο κρέας είναι μια σημαντική εξωγενής πηγή των ενώσεων αζώτου και αιμοσίδηρος, τα οποία συμβάλλουν στην Ν-νιτρώδωση στο εντερικό περιβάλλον [23], [102], [103], [104], [105], [106], [ ,,,0],107], [108]. Τέτοιες σκέψεις ενισχύεται από το γεγονός ότι το σημείο δεδομένων μας σε ένα ρόλο-κλειδί του πανταχού παρούσες μετουσιωμένο μεγάλων

TP53

hotspot κωδικόνια 175, 248 και 273 στην γεωγραφική ομαδοποίηση. Στην πραγματικότητα, η συντριπτική πλειοψηφία των μεταλλάξεων σε αυτά τα 3 κωδικόνια που αναφέρθηκαν στον ανθρώπινο καρκίνο είναι συμβατές με αυξημένη οξειδωτική απαμίνωση [9], [11], [32], [54], [74], [109]. Επιπλέον, μεταβάσεις στο κωδικόνιο 248 ήταν πειραματικά προκαλούμενη με μια ένωση απελευθέρωσης ΝΟ [110], ενώ μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 273 βρέθηκαν να συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε κόκκινο κρέας και λίπος [44].

Εν κατακλείδι, αναγνωρίζουμε τις εγγενείς δυσκολίες στην ερμηνεία των αιτιών και των μηχανισμών που ευθύνονται για την CRC που σχετίζονται με

TP53

μεταλλάξεις, οι οποίες είναι το τελικό αποτέλεσμα των πολύπλοκων καταρράκτες των γεγονότων. Είναι σημαντικό να έχουμε κατά νου τους περιορισμούς των αναλύσεων μας, βασίζεται σε ένα ενιαίο, αν και μεγάλο, βάση δεδομένων των μεταλλάξεων. Επιπλέον FAO FBS, τα μόνα τυποποιημένα ολοκληρωμένα στοιχεία των τροφίμων που διατίθενται για διεθνείς συγκρίσεις, κατά προσέγγιση τα πρότυπα εφοδιασμού τροφίμων. Παρ ‘όλα αυτά, η γεωγραφική διακύμανση CRC που σχετίζονται με

TP53

μοτίβα μετάλλαξη φαίνεται να οφείλεται σε μεταβάσεις σε CpGs και σχετίζεται κυρίως με διαφορική συχνότητα μετάλλαξης στο μείζον

TP53

hotspots. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη διαφορετική έκθεση σε αυξημένη οξειδωτική βλάβη του DNA, που συνδέεται με την κατανάλωση τροφών προώθηση μεταβολικό στρες και τη χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή.

Υλικά και Μέθοδοι

Βάσεις δεδομένων, σύνολα δεδομένων και Datamatrices

Αναλύσαμε 2572 μεταλλάξεις στο

TP53

εξώνια 5-8 ανακτώνται από το δημοτικό CRCs, συμπεριλαμβανομένων 2.475 από 12 χώρες ή γεωγραφικές περιοχές, που εξάγεται από το

TP53

βάση δεδομένων του Διεθνούς Οργανισμού για την έρευνα για τον Καρκίνο (IARC) (ενημέρωση R10, Ιούλιος 2005, https://www-p53.iarc.fr/Somatic.html), και 97 από το Ιράν [11], [49]. Μεταλλάξεις στα αδενώματα, μεταστατικό CRC και κυτταρικές γραμμές αποκλείστηκαν, όπως το φάσμα τους θα μπορούσε να διαφέρει από εκείνη του πρωτογενούς CRC [111]. Οι αναλύσεις βασίστηκαν σε 2.542 μεταλλάξεις σε περιοχές κωδικοποίησης για τα κράτη μέλη, και σε 2.572 (

δηλαδή

., Όλα) μεταλλάξεις για MT (Database S1). Μεταλλάξεις ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με τη χώρα ή γεωγραφική περιοχή, ο τελευταίος συμπεριλαμβανομένων γεωγραφικά και εθνοτικά σχετικές χώρες με χαμηλούς αριθμούς μετάλλαξη. Χώρες και ο αριθμός των μεταλλάξεων για το MS και MT, ήταν οι εξής: Αυστραλία (συμπεριλαμβανομένων 6 μεταλλάξεων από τη Νέα Ζηλανδία), MS: 302, MT: 302? ΗΠΑ, MS: 233, MT: 237? Γαλλία, MS: 215, MT: 221? Ιταλία, MS: 181, MT: 182? Ισπανία, MS: 181, MT: 182? Ηνωμένο Βασίλειο (συμπεριλαμβανομένων 3 μεταλλάξεις από την Ιρλανδία), MS: 131, MT: 134? Ιράν, MS: 94, ΜΤ: 97? Ιαπωνία, MS: 323, MT: 326. Γεωγραφικές περιοχές ήταν: Δυτική και Κεντρική Ευρώπη (Γερμανία, Αυστρία, Ελβετία, Ολλανδία, Λουξεμβούργο), MS: 174, MT: 178? Νότια και Ανατολική Ασία (Κίνα, Χονγκ Κονγκ, Ταϊβάν, Σιγκαπούρη), MS: 315, MT: 318? Νορβηγία-Δανία, MS: 162, MT: 162? Σουηδία-Φινλανδία, MS: 231, MT: 233. Μεταλλάξεις από τη Βραζιλία, τη Χιλή, το Ισραήλ, την Τουρκία, την Κορέα και τις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης που περιλαμβάνονται στο επικαιροποιημένο R10 της IARC

TP53

βάση δεδομένων αποκλείστηκαν λόγω του χαμηλού αριθμού.

Το σύνολο των δεδομένων FP (Σύνολο δεδομένων S1 ) εξήχθη από τον FAO FBS [50], [51] που καταρτίζονται για το έτος αναφοράς 1990 (https://faostat.fao.org/site/368/DesktopDefault.aspx?PageID=368), όπως χρησιμοποιείται στην αναφορά [17 ]. έτος επιλογής τείνει να αποκλείσει τις πιο πρόσφατες και τρέχουσες διεθνείς διακυμάνσεις διαθεσιμότητες των τροφίμων και της διατροφής, όπως CRC αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια αρκετών ετών και είναι ως επί το πλείστον διάγνωση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω [112], ενώ το IARC

TP53

βάση δεδομένων συγκεντρώνει μεταλλάξεις από το 1989 [11]. Το σύνολο δεδομένων ΠΠ περιλάμβανε τις ακόλουθες σημαντικές ομάδες τροφίμων: ζωικά λίπη, ζωικά προϊόντα, δημητριακά, ψάρια /θαλασσινά, φρούτα, κρέας, γάλα, Καλλιέργειες ελαιούχων φυτών, όσπρια (όσπρια), αμυλώδεις ρίζες, γλυκαντικές ουσίες, τα φυτικά έλαια και τα λαχανικά. Για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης αλκοόλ αποκλείστηκε, είναι ένα μεγάλο μέρος των στοιχείων, κατά μέσο όρο της διαθεσιμότητας οινοπνευματωδών ποτών δεν κατατοπιστική και ενδεχομένως σύγχυση, λόγω της μεγάλης μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων [23]. Μπαχαρικά και τα διεγερτικά, τα οποία αντιπροσωπεύουν χαμηλά ποσοστά της συνολικής διαθέσιμη καθημερινά ενεργειακού εφοδιασμού, επίσης εξαιρούνται. Στατιστικές αναλύσεις ήταν ως εκ τούτου διενεργήθηκε χρησιμοποιώντας τη συνεισφορά εκτιμάται τοις εκατό (%) κάθε εξεταζόμενου ομάδα τροφίμων να σημαίνει

ανά caput

καθημερινή διαθεσιμότητα ενέργειας [17]. Σταθμισμένος μέσος όρος διαθεσιμότητας υπολογίστηκαν για γεωγραφικές περιοχές με ρύθμιση για το μέγεθος του 1990 πληθυσμό της κάθε χώρας που περιλαμβάνεται.