Αφηρημένο

Ένα μοντέλο διαμεσολάβησης διερευνά τις άμεσες και έμμεσες επιδράσεις μεταξύ ανεξάρτητη μεταβλητή και μια εξαρτημένη μεταβλητή από άλλες μεταβλητές (ή μεσολαβητές). ανάλυση της διαμεσολάβησης έχει πρόσφατα χρησιμοποιηθεί για να τεμαχίσει τις άμεσες και έμμεσες επιπτώσεις των γενετικών παραλλαγών στις πολύπλοκες ασθένειες χρησιμοποιώντας μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Ωστόσο, η προκατάληψη θα μπορούσαν να προκύψουν στις εκτιμήσεις του σωματείου γενετική παραλλαγή-μεσολαβητής, διότι η παρουσία ή η απουσία του διαμεσολαβητή στα δείγματα της μελέτης δεν είναι δείγμα σύμφωνα με τις αρχές του σχεδιασμού μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Στην περίπτωση αυτή, η ανάλυση της διαμεσολάβησης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από μελέτες ασθενών-μαρτύρων μπορεί να οδηγήσει σε μεροληπτικές εκτιμήσεις των συντελεστών και έμμεσες επιπτώσεις. Σε αυτό το άρθρο, ερευνήσαμε ένα μοντέλο πολλαπλής διαμεσολάβηση συμμετοχή τριών μονοπάτι που μεσολαβούν επίδραση μέσω δύο μεσολαβητές, χρησιμοποιώντας δεδομένα της μελέτης ασθενών-μαρτύρων. Προτείνουμε μια προσέγγιση για να διορθώσει προκατάληψη σε συντελεστές και να παρέχουν ακριβείς εκτιμήσεις των ειδικών έμμεσες επιπτώσεις. Η προσέγγισή μας μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί όταν η αρχική μελέτη ελέγχου είναι η συχνότητα αντιστοιχεί σε μία από τις μεσολαβητών. Εμείς που απασχολούνται bootstrapping να αξιολογήσει τη σημασία των έμμεσων επιπτώσεων. Διενεργήσαμε μελέτες προσομοίωσης για τη διερεύνηση της απόδοσης της προτεινόμενης προσέγγισης, και έδειξε ότι παρέχει ακριβέστερες εκτιμήσεις των έμμεσων επιπτώσεων, καθώς και το ποσοστό με τη μεσολάβηση ό, τι πρότυπο παλινδρομήσεις. Στη συνέχεια εφαρμόζεται αυτή την προσέγγιση για τη μελέτη των επιπτώσεων μεσολάβηση και των δύο κάπνισμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), για τη σύνδεση μεταξύ του τόπου του γονιδίου και τον καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου CHRNA5-A3 χρησιμοποιώντας δεδομένα από μια μελέτη ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η γενετική παραλλαγή επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα έμμεσα μέσω των τριών διαφορετικών οδών. Το ποσοστό των γενετικών σύνδεσης μεσολάβηση ήταν 18,3% από το κάπνισμα και μόνο, 30,2% μέσω της ΧΑΠ και μόνο, και 20,6% μέσω της διαδρομής συμπεριλαμβανομένων τόσο του καπνίσματος και COPD, και η συνολική εναλλακτική ένωση πνευμόνων γενετική του καρκίνου εξηγηθεί από τις δύο μεσολαβητές ήταν 69.1%.

Παράθεση: Wang J, Spitz MR, Amos CI, Γου Χ, Wetter DW, Cinciripini PM, et al. (2012) Μέθοδος για την αξιολόγηση πολλαπλοί μεσολαβητές διαμεσολαβητική συνέπειες του καπνίσματος και της ΧΑΠ στην Σύνδεσης μεταξύ της CHRNA5-Α3 Variant και τον Καρκίνο του Πνεύμονα κινδύνου. PLoS ONE 7 (10): e47705. doi: 10.1371 /journal.pone.0047705

Επιμέλεια: Juan P. de Torres, Clinica Universidad de Navarra, Ισπανία

Ελήφθη: 2 Ιουλίου, 2012? Αποδεκτές: 14 Σεπτέμβρη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 15 Οκτωβρίου 2012

Copyright: © Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Ηνωμένες Πολιτείες Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) επιχορήγηση R01CA131324 (SS) και από μια σχολή υποτροφία από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο Ντάνκαν Οικογένεια Ινστιτούτο για την πρόληψη του καρκίνου και αξιολόγησης κινδύνων (JW). Αυτή η μελέτη κάνει χρήση των δεδομένων για τον καρκίνο του πνεύμονα που δημιουργεί η στήριξη από ΝΙΗ επιχορηγήσεις U19CA148127 και R01CA121197. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ένα μοντέλο διαμεσολάβησης είναι μια στατιστική προσέγγιση που διερευνά τις άμεσες και έμμεσες επιπτώσεις μιας ανεξάρτητης μεταβλητής (δηλαδή, η αρχική μεταβλητή) σε μια εξαρτημένη μεταβλητή (δηλαδή, το αποτέλεσμα μεταβλητή) περιλαμβάνοντας ένα ή περισσότερα διαμεσολαβητικό μεταβλητές (ή μεσολαβητές ) [1]. Σε ορισμένα σενάρια, το μοντέλο διαμεσολάβηση μπορεί να συμπεράνει τα αιτιώδη αποτελέσματα από την αρχική μεταβλητή στη μεταβλητή μεσολαβητής και στη συνέχεια στη μεταβλητή έκβαση [1]. Οι μοντέλα διαμεσολάβησης έχουν εφαρμοστεί ευρέως σε πολλούς διαφορετικούς τομείς [2], όπως η ψυχολογία, η επιστήμη της συμπεριφοράς, τη γενετική επιδημιολογία, την έρευνα, πρόληψη και την έρευνα πολιτικής επικοινωνίας. Πρόσφατα, έχουν γίνει προσπάθειες για τη χρήση ανάλυσης διαμεσολάβησης για να τεμαχίσει τις άμεσες και έμμεσες επιπτώσεις των γενετικών παραλλαγών στις πολύπλοκες ασθένειες σε μελέτες γενετική παραλλαγή σύνδεσης [3] – [7]. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες χρησιμοποίησαν στοιχεία από τη σύνδεση (GWA) μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο, στο οποίο επιλέχθηκαν οι μεταβλητές έκβασης με βάση το σχεδιασμό της μελέτης ασθενών-μαρτύρων. Για παράδειγμα, η ομάδα μας έχει εφαρμοστεί η ανάλυση single-μεσολαβητή (δηλαδή, η διαδικασία Baron-Kenny) για τον προσδιορισμό των επιπτώσεων της διαμεσολάβησης του καπνίσματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), για τη σύνδεση μεταξύ του CHRNA5-Α3 γενετικό τόπο και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα με τη χρήση δεδομένα από μια περίπτωση-ελέγχου GWA μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα [6]. Ωστόσο, αγνοώντας το σχεδιασμό της μελέτης ασθενών-μαρτύρων και την εφαρμογή κατ ‘αποκοπή παλινδρομήσεις μπορεί να οδηγήσει σε μεροληπτικές εκτιμήσεις των έμμεσων επιπτώσεων. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες της δευτερογενούς φαινοτύπων, η προκατάληψη μπορούσε να προκύψει στις εκτιμήσεις του συνδέσμου γενετική παραλλαγή-μεσολαβητής, διότι η παρουσία ή η απουσία του μεσολαβητή (δηλαδή, τις περιπτώσεις και οι έλεγχοι σε σχέση με το διαμεσολαβητή) δεν δειγματοληψία σύμφωνα με τις αρχές της υπόθεσης -Έλεγχος σχεδιασμός της μελέτης [8] – [12]. Στην περίπτωση αυτή, η ανάλυση της διαμεσολάβησης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από μελέτες ασθενών-μαρτύρων μπορεί να οδηγήσει σε μεροληπτικές εκτιμήσεις έμμεσες επιπτώσεις, είτε υπέρ- ή υπό-εκτιμώνται ανάλογα με τις τιμές επιπολασμού του αποτελέσματος και μεσολαβητές.

Ο καρκίνος του πνεύμονα μελέτες GWA έχουν δείξει ότι το σύμπλεγμα γονίδιο CHRNA5-Α3 συνδέεται στενά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Επίσης, πολλαπλές μελέτες έχουν συνδέσει SNPs που εκτείνονται στην περιοχή αυτή με βαρύ κάπνισμα, εξάρτηση από τη νικοτίνη, η διακοπή του καπνίσματος και της COPD [13] – [19]. Έτσι, υπάρχει μια συζήτηση για το αν οι γενετικές παραλλαγές έχουν επίπτωση στον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα άμεσα ή ασκούν την επίδρασή τους σε μεγάλο βαθμό μέσα από την βαθιά επίδραση των παραλλαγών στην ένταση του καπνίσματος [20] – [22] ή ΧΑΠ [23]. Περαιτέρω εργασία διερεύνηση της σχέσης αυτής κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν διπλή μονοπάτια ανάμεσα στη γενετική παραλλαγή και τη συσχέτιση του καρκίνου του πνεύμονα, ανεξάρτητα μέσω μιας άμεση επίδραση στην πνευμονική καρκινογένεση και μέσα από την καπνιστική συμπεριφορά [6], [7], [15], [24] – [26 ]. Πιο πρόσφατες μελέτες των σημερινών καπνιστών έχουν δείξει ότι οι γενετικές παραλλαγές στο σύμπλεγμα γονιδίων CHRNA5-Α3 έχουν ισχυρότερη συσχέτιση με τα επίπεδα κοτινίνης από ό, τι με αυτο-αναφερόμενη συμπεριφορά του καπνίσματος, και πρότεινε ότι η επίδραση των γενετικών παραλλαγών σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, είναι σε μεγάλο βαθμό, αν όχι αποκλειστικά, μέσω της επίδρασής τους στην ένταση του καπνίσματος [27] – [29]. Ωστόσο, σε ένα συνοδευτικό εκδοτικό Spitz et al [21], κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο βαθμός στον οποίο η ένωση διαμεσολαβείται από το κάπνισμα είναι ακόμα να προσδιοριστεί. Προηγούμενες μελέτες επικεντρώθηκε σε ένα μεσολαβητή (π.χ., κάπνισμα) σε έναν χρόνο, και καμία δεν έχει μελετηθεί πολλαπλούς μεσολαβητές ταυτόχρονα σε ένα μοντέλο. Ωστόσο, στην πραγματικότητα, περισσότερο από ένα διαμεσολαβητή θα μπορούσε να επηρεάσει τη συσχέτιση μεταξύ του γενετικού παραλλαγής και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Στην προηγούμενη ανάλυσή μας [6], βρήκαμε ότι σε single-μεσολαβητή αναλύει το κάπνισμα και η ΧΑΠ ήταν μεσολαβητές της σύνδεσης μεταξύ της μονής νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) rs1051730 και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, η ανάλυση πολλαπλών μεσολαβητών σε ένα μοντέλο θα μπορούσε να έχει κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση αναλύσεις όπως single-μεσολαβητής [30].

Το μοντέλο πολλαπλής μεσολάβηση χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της SNP, το κάπνισμα, COPD και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα απεικονίζεται ως διάγραμμα μονοπάτι στο Σχήμα 1. το μοντέλο πολλαπλής μεσολάβηση περιλαμβάνει τρία διαδρομής διαμεσολάβηση αποτελέσματος μέσω τόσο του καπνίσματος και COPD, η οποία επιτρέπει σε ένα μεσολαβητή (π.χ., κάπνισμα) να επηρεάζει αιτιωδώς το άλλο μεσολαβητή (π.χ., COPD) [31]. Αυτή η αιτιολογική συσχέτιση είναι βιολογικά συναρπαστικό, επειδή το κάπνισμα είναι ο γνωστός σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη ΧΑΠ [32]. Η βασική υπόθεση της παρούσας τριών μονοπάτι μεσολαβώντας αποτέλεσμα είναι ότι τα άτομα που φέρουν τον επιβλαβή αλληλόμορφο του rs1051730 είναι πιο πιθανό να είναι βαρείς καπνιστές, το οποίο με τη σειρά του οδηγεί σε υψηλότερο κίνδυνο ΧΑΠ, το οποίο με τη σειρά του αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Έτσι, εκτός από τις έμμεσες επιπτώσεις που διέρχεται από κάθε μία από μόνη της τους μεσολαβητές, εμείς θα διερευνήσει την έμμεση επίπτωση που διέρχεται από δύο μεσολαβητές

X

:. Αρχική μεταβλητή predictor (SNP).

M

1

: μεσολαβητή (καπνιστική συμπεριφορά).

M

2

: μεσολαβητή (ΧΑΠ).

Y

:. Έκβαση μεταβλητή ενδιαφέροντος (καρκίνος του πνεύμονα)

Η

Για τις γνώσεις μας, δεν έχει υπάρξει καμία προηγούμενη μελέτη διερευνά ένα τέτοιο μοντέλο πολλαπλής διαμεσολάβησης στη ρύθμιση σχεδιασμό case-control μελέτη , στην οποία η τυπική προσέγγιση παλινδρόμησης θα μπορούσε να παράσχει προκατειλημμένη εκτιμήσεις για τις έμμεσες επιδράσεις όπως περιγράφεται παραπάνω. Ως εκ τούτου, έχουμε αναπτύξει μια προσέγγιση για να διεξάγει μια ανάλυση πολλαπλών διαμεσολάβηση σύμφωνα με το υπόδειγμα που φαίνεται στο Σχήμα 1. Διενεργήσαμε προσομοιώσεις για τη διερεύνηση της απόδοσης της προτεινόμενης προσέγγισης, και αυτά έδειξε ότι η προσέγγιση μπορεί να παρέχει ακριβείς εκτιμήσεις των έμμεσων επιπτώσεων. Η προσέγγιση bootstrapping εφαρμόστηκε για να εκτιμήσει τη σημασία των έμμεσων επιπτώσεων και το συνολικό αποτέλεσμα. Έχουμε επίσης αναπτύξει μια προσέγγιση για το πότε η αρχική μελέτη ασθενών-μαρτύρων είναι η συχνότητα αντιστοιχεί σε έναν από τους μεσολαβητές, όπως στη μελέτη περίπτωσης-ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα μας, όπου οι έλεγχοι συχνότητα ταιριάζουν στις περιπτώσεις σε σχέση με το κάπνισμα. Εφαρμόσαμε την προτεινόμενη προσέγγιση για τη μελέτη πολλαπλών διαμεσολάβηση των ταυτόχρονων επιπτώσεων μεσολαβητικό του καπνίσματος και ΧΑΠ, για τη σύνδεση μεταξύ rs1051730 SNP και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα με τη χρήση δεδομένων για τον καρκίνο του πνεύμονα case-control μελέτη GWA.

Μέθοδοι

Ας

X

,

M

1

,

M

2

και

Y

υποδηλώσει τη γενετική παραλλαγή, δύο φαινοτύπους μεσολαβητής, και η μεταβλητή ασθένεια, αντίστοιχα. Υποθέσαμε δυαδικές τυχαίες μεταβλητές για τις δύο μεταβλητές μεσολαβητή και τη μεταβλητή ασθένεια, που συμβολίζεται ως, και, αντίστοιχα, με το 0 να αντιπροσωπεύει μη εμφάνιση και 1 αντιπροσωπεύουν εμφάνιση των φαινοτύπων μεσολαβητή ή της ασθένειας. Θεωρήσαμε μια θέση SNP με δύο αλληλόμορφα: επιβλαβή αλληλόμορφο

Μια

και φυσιολογικό αλληλόμορφο

μια

. Έχουμε αναλάβει για πρώτη φορά μια κυρίαρχη ή υπολειπόμενη γενετική μοντέλο για την γενετική παραλλαγή, αλλά και συμβολίζεται ως μια δυαδική τυχαία μεταβλητή,. Για δεσπόζουσας γενετικό μοντέλο, 0 αντιπροσωπεύει γονότυπο (

μια

,

α

) και 1 αντιπροσωπεύει γονότυπους (

Μια

,

α

) και (

Μια

,

Α

)? για ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο, 0 αντιπροσωπεύει γονότυπους (

μια

,

α

) και (

Μια

,

α

) και 1 αντιπροσωπεύει γονότυπο (

Μια

,

Α

). Σημειώστε ότι, αν υποτεθεί ένα πρόσθετο γενετικό μοντέλο, μια κατηγορηματική τυχαία μεταβλητή αυτή συμβολίζεται να εκπροσωπεί γονότυπους (

μια

,

α

), (

Μια

,

α

), και (

Μια

,

Α

), αντίστοιχα. Λαμβάνοντας υπόψη τις τυχαίες μεταβλητές,

X

,

M

1

,

M

2,

και

Y

, η ένωση μεταξύ όλων τυχαίες μεταβλητές που φαίνεται στο Σχήμα 1 μπορούν να εκφραστούν χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους πιθανοτήτων με λογιστικών μοντέλων: (1) (2) (3), όπου

μια

0

,

b

0

,

γ

0

,

μια

1

,

μια

2

,

b

1

,

b

2

,

d

, και

γ ‘

είναι οι συντελεστές παλινδρόμησης και

i

,

ι

,

k

= 0, 1. υπάρχουν διάφορες έμμεσες επιδράσεις σε αυτό το μοντέλο [33] (βλέπε σχήμα 1): (i) το έμμεσο αποτέλεσμα που διέρχεται από το μεσολαβητή

M

1

, παρακάμπτοντας

M

2

, το οποίο μπορεί να αξιολογηθεί ως

μια

1β

1

(συμβολίζεται ως

IE

1

)? (Ii) το έμμεσο αποτέλεσμα που διέρχεται από το μεσολαβητή

M

2

, παρακάμπτοντας

M

1

, η οποία μπορεί να εκτιμηθεί ως

μια

2β

2

(συμβολίζεται ως

IE

2

)? και (iii) οι τρεις διαδρομής έμμεση επίδραση που διέρχεται από δύο μεσολαβητές, η οποία μπορεί να εκτιμηθεί ως

μια

1dB

2

(συμβολίζεται ως

IE

3

) . Ως εκ τούτου, το συνολικό έμμεσο αποτέλεσμα που διέρχεται από τους μεσολαβητές μπορούν να δοθούν ως το άθροισμα των παραπάνω έμμεσων επιπτώσεων:

μια

1β

1

+

μια

2β

2

+

μια

1dB

2

(συμβολίζεται ως

IE

t

). Ο συντελεστής παλινδρόμησης

c ‘

αντιπροσωπεύει το αποτέλεσμα της γενετικής παραλλαγής στην ασθένεια δεν διαμεσολαβείται είτε από μεσολαβητής και ονομάζεται συνήθως το άμεσο αποτέλεσμα. Σε γενικές γραμμές, η συνολική επίδραση της γενετικής παραλλαγής στην ασθένεια εκτιμάται από την παλινδρόμηση της μεταβλητής ασθένεια στην παραλλαγή μεταβλητή γενετική άμεσα. Ωστόσο, η προηγούμενη ανάλυση έδειξε ότι η συνολική επίδραση εκτιμάται με αυτό τον τρόπο θα μπορούσε να είναι προκατειλημμένη όταν οι μεταβλητές μεταβλητή ασθένεια ή /και μεσολαβητής είναι δυαδικές [34]. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη έχουμε αναφερθεί το συνολικό αποτέλεσμα (

TE

) χρησιμοποιώντας έναν εναλλακτικό τύπο που ορίζεται ως το άθροισμα των άμεσων και έμμεσων επιπτώσεων (συμβολίζεται ως

ΤΕ

=

IE

t

+

γ ‘

). Σε αυτήν την περίπτωση, τα ποσοστά της ένωσης εξηγείται από τις διαφορετικές διαδρομές διαμεσολάβηση (τοις εκατό μεσολάβηση,

PM

) μπορεί να αξιολογηθεί ως οι συγκεκριμένες έμμεσες επιδράσεις διαιρούμενο με το συνολικό αποτέλεσμα ορίζεται, αντίστοιχα, και συμβολίζεται ως

PM

1

=

IE

1

/

TE

,

PM

2

=

IE

2

/

TE

,

PM

3

=

IE

3

/

ΤΕ

, και

PM

t

=

IE

t

/

ΤΕ,

που αντιπροσωπεύει

PM

του

M

1

παράκαμψη

M

2

,

PM

του

M

2

παράκαμψη

M

1

,

PM

της τόσο

M

1

και

M

2

, και το συνολικό

PM

μέσα από διαφορετικά μονοπάτια, αντίστοιχα.

Όταν τα δεδομένα ενδιαφέροντος τυχαία δειγματοληψία από τον γενικό πληθυσμό, οι εκτιμήσεις των έμμεσων επιπτώσεων και το ποσοστό μεσολάβηση είναι ακριβείς. Ωστόσο, εάν τα δεδομένα του δείγματος με βάση ένα σχεδιασμό μελέτη ασθενών-μαρτύρων, οι εκτιμώμενες ενώσεις μεταξύ των αρχικών μεταβλητών και δύο μεσολαβητών (δηλαδή,

μια

1

,

μια

2

και

δ

) θα πρέπει να μεροληπτεί εάν πρότυπο λογιστικών παλινδρομήσεων που απασχολούνται, η οποία με τη σειρά της, θα οδηγήσει σε μεροληπτικές εκτιμήσεις των έμμεσων επιπτώσεων και το ποσοστό μεσολάβηση [8] – [12]. Για να αποκτήσετε ακριβείς εκτιμήσεις των συντελεστών

μια

1

,

μια

2

, και

d

, θα τροποποιηθεί η προσέγγιση προκατάληψη-διόρθωση που προτείνεται σε μας προηγούμενη μελέτη [12]. Εν συντομία, το μεροληπτική συντελεστής που υπολογίζεται με την λογιστική παλινδρόμηση, τις αξίες επικράτηση της ασθένειας, και οι δύο φαινότυποι μεσολαβητής μπορεί να εκφραστεί με χρήση μη γραμμικών εξισώσεων. Οι τιμές επιπολασμό, που προέρχονται από τη βιβλιογραφία, και η ευρωστία αυτής της προσέγγισης στην ορθής εξειδίκευσης των τιμών επικράτησης έχει διερευνηθεί σε προηγούμενες εργασίες μας [12], [35]. Λύνοντας το σύστημα των μη γραμμικών εξισώσεων μας δίνει τα διορθωμένα συντελεστές. Για τους σκοπούς του μοντέλου πολλαπλών μεσολαβητής, διαφορετικές μη γραμμικών εξισώσεων χρησιμοποιήθηκαν για τη διόρθωση διαφορετικούς συντελεστές. Η προσέγγιση διόρθωσης για το συντελεστή παλινδρόμησης

δ

για το

M

1

–

M

2

ένωση, ενώ υποχωρεί

M

2

στο

M

1

και

X

(βλέπε Εικόνα 1), δίνεται παρακάτω. Η διόρθωση προσεγγίσεις για τις άλλες παραμέτρους, δηλαδή

μια

1

και

μια

2

, δίνονται στο κείμενο S1.

Διόρθωση Συντελεστή

δ

η

Όπως προαναφέρθηκε, ο συντελεστής παλινδρόμησης

d

, από το

M

1

–

M

2

συνεταιρίζεσθαι ενώ υποχωρεί

M

2

στο

M

1

και

X

, θα μπορούσε να είναι προκατειλημμένη. Χρησιμοποιήσαμε την ακόλουθη προσέγγιση μη γραμμική εξίσωση Εκτίμηση για τη διόρθωση της μεροληψίας. Λαμβάνοντας υπόψη ένα δείγμα του

Ν

συμμετέχοντες, εκ των οποίων

N

1

είναι περιπτώσεις (

Y

= 1) και

N

0

είναι οι έλεγχοι (

Y

= 0) σε σχέση με την ασθένεια, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για τη σύνδεση μεταξύ των μεσολαβητών

M

1

και

M

2

(exp (

δ

)) μπορεί να εκφραστεί ως εξής: (4) όπου

E

kJ

είναι ο αναμενόμενος αριθμός των ατόμων του δείγματος, με

M

2

=

k

και

M

1

=

ι

, η οποία δίνεται aswhere

ι

,

k

,

r

= 0, 1. Η υπό όρους πιθανότητα

p

kj