Αφηρημένο

Τα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της κατάστασης της βιταμίνης D και κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος είναι ασυνεπής. Αυτή η ασυνέπεια μπορεί να αποδοθεί εν μέρει στη διακύμανση σε βιταμίνη D ρυθμίζει τα γονίδια. Έχουμε επιλέξει τα γονίδια 11 βιταμίνης D σχετίζονται με (

GC

,

DHCR7

,

CYP2R1

,

VDR

,

CYP27B1

,

CYP24A1

,

CYP27A1

,

ΚΧΚα

,

CRP2

,

CaSR

και

CUBN

) συνολικού ύψους 213 ενιαία νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs), και εξετάστηκαν οι ενώσεις με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Η μελέτη μας περιελάμβανε 3583 παγκρέατος περιπτώσεις καρκίνου και 7.053 έλεγχοι από το γονιδίωμα-ευρεία μελέτες συσχέτισης του καρκίνου του παγκρέατος PanScans-Ι-ΙΙΙ. Χρησιμοποιήσαμε την κοινή Test Adaptive και τη στατιστική Adaptive Rank προϊόν κομμένης για μονοπατιού και αναλύσεις γονιδίων, και άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την SNP ανάλυση, προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη μελέτη και τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού. Εξετάσαμε τροποποίηση επίδραση με κυκλοφορούσα συγκέντρωση της βιταμίνης D (≤50, δημιουργήσαμε μια διχοτομική μεταβλητή για την κυκλοφορία της βιταμίνης D (≤50 nmol /L ή & gt? 50 nmol /L), καθώς πάνω από αυτό το όριο θεωρείται επαρκές για τα οστά και τη γενική υγεία σε εθνικές συστάσεις [24,25] και ήταν κοντά στο η διάμεση τιμή για τους ελέγχους του πληθυσμού της μελέτης μας (ελέγχει διάμεση 25 (ΟΗ) D = 51,5 nmol /L). Σε αυτή την ανάλυση υποσύνολο πρόσθετη προσαρμογή για το κάπνισμα (ποτέ, πρώην, ρεύμα), το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), και την εποχή της κλήρωσης του αίματος (φθινόπωρο, χειμώνας, άνοιξη, καλοκαίρι). Για να ελέγξετε για πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση, δημιουργήσαμε έναν όρο αλληλεπίδρασης μεταξύ κυκλοφορούντων βιταμίνης D ως διχοτομική μεταβλητή και ατομικά SNPs. Χρησιμοποιώντας μια διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις, τα γονίδια με τιμή p & lt? 0.006 και SNPs με τιμή p & lt? 0,0002 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Αξιολογήσαμε επιπλέον αν SNPs που σχετίζονται με τα επίπεδα βιταμίνης D στο δημοσιευθεί GWAS (rs2282679, rs12785878, rs10741657, rs6013897) στα κυκλοφορούντα βιταμίνης D [26,27], ή ο εκπρόσωπός SNPs ετικέτα, συνδέθηκαν με τη βιταμίνη D σε ένα υποσύνολο του δείγματος της μελέτης μας.

Αποτελέσματα

η γενετική παραλλαγή στο μεταβολικό μονοπάτι της βιταμίνης D συνολικά δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (p-value ARTP μονοπάτι = 0,830, Πίνακας 1). Κανένα από τα 11 γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του παγκρέατος (Πίνακας 1). SNPs κοντά στο

VDR

(rs2239186),

GC

(rs2282679),

LRP2

(rs4668123),

CYP24A1

(rs2762932), και

CUBN

(rs1810205) γονίδια ήταν οι κορυφαίοι SNPs που σχετίζονται με τον καρκίνο του παγκρέατος (p-τιμές 0,008 έως 0,037) (Πίνακας 2), παρά το γεγονός ότι δεν έφτασε το όριο για τη στατιστική σημαντικότητα μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.

Μια δοκιμή για την ετερογένεια μεταξύ των τριών φάσεων της PanScan έδειξε κανένα στοιχείο της ετερογένειας μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Τα αποτελέσματα στρωματοποιημένη από PanScan φάση που παρουσιάζονται για τη συνολική πορεία και 11 γονίδια στο S4 πίνακα και για τα SNPs με ονομαστικές τιμές p & lt? 0,05 το S5 πίνακα. Δεν ενώσεις ήταν σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Στις αναλύσεις στρωματοποιήθηκαν με υψηλή έναντι της συγκέντρωσης που κυκλοφορεί χαμηλή βιταμίνη D, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές και οι δοκιμές για την αλληλεπίδραση μεταξύ της συγκέντρωσης της βιταμίνης D και κάθε ένα από τα 20 κορυφαία SNPs δεν ήταν σημαντικές (όλες οι ρ-τιμές & gt? 0.1? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Από τις τέσσερις παραλλαγές που προσδιορίζονται ως συνδέονται με την κυκλοφορούσα συγκέντρωση βιταμίνης D στο δημοσιευθεί GWAS [26,27], στο δείγμα μας μόνο ένα SNP ετικέτα στο

GC

έδειξαν συσχέτιση (p = 5,30 x10

-7) με την ιδιότητα της βιταμίνης D? SNPs ετικέτα σε ή κοντά σε

DHCR7 /NADSYN1

και

CYP2R1

δεν έδειξε κάποια συσχέτιση και rs6013897 στο

CYP24A1

δεν θα μπορούσε να μελετηθεί ως πλατφόρμα Illumina HumanHap550 δεν περιλαμβάνουν SNP ετικέτα για rs6013897.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη είναι η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα για την αξιολόγηση των κοινών αποτελεσμάτων της SNPs στο βιταμίνη D μεταβολικό μονοπάτι και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Σε αντίθεση με την υπόθεση μας ότι θα παρατηρήσουμε τη σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης D μεταβολικό μονοπάτι και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, βρήκαμε κανένα στοιχείο για μια ένωση, είτε για την οδό, τα γονίδια, ατομικά SNPs, ούτε για αλληλεπιδράσεις με συγκεντρώσεις βιταμίνης D μετρημένη στον ορό.

η προηγούμενη μελέτη για γενετικές παραλλαγές στο μονοπάτι της βιταμίνης D και του παγκρέατος κίνδυνο καρκίνου βασίζεται στον Καναδά έδειξε σημαντική p-τιμές για SNPs στο

CaSR

,

CYP24A1

,

CYP2R1

,

DHCR7

, και

LRP2

γονίδια (p-τιμές κυμαίνονται 0,011 με 0,050), αλλά μετά παρέμεινε προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις καμία από τις ενώσεις σημαντικά [13] . Αν και για διαφορετικούς SNPs, τα αποτελέσματά μας δείχνουν συσχετίσεις με SNPs στο

CYP24A1

και

LRP2

περιοχές μπορούν να προσφέρουν κάποια υποστήριξη αυτά τα ευρήματα. Η ισχυρότερη συσχέτιση SNP αποδεικνύεται στη μελέτη μας ήταν στο

VDR

γονίδιο (p-τιμές 0,008 έως 0,046 για τρεις σημαντικές SNPs), το οποίο δεν παρατηρήθηκε στην καναδική μελέτη.

Η έρευνα ειδικά για πολυμορφισμοί στο μονοπάτι D μεταβολικής βιταμίνης και του καρκίνου του παγκρέατος είναι περιορισμένη [28]. Ωστόσο, περισσότερη έρευνα υπάρχει στο ορμονικώς δραστική μορφή της βιταμίνης D, καλσιτριόλη. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της καλσιτριόλης στο δέρμα, τους λεμφαδένες, και μαστικού ιστούς [29] και παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα [30], αποδίδεται σε μηχανισμούς που σχετίζονται με την αναστολή της αγγειογένεσης, G0 /G1 διακοπή του κυτταρικού κύκλου, διαφοροποίηση, επαγωγή της απόπτωσης και διαμορφώνοντας διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης στα κύτταρα του όγκου [1].

Πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνουν το πολύ μεγάλο μέγεθος του δείγματος με τα γενετικά δεδομένα, και το υποσύνολο με τόσο γενετικών δεδομένων και 25 (ΟΗ) D μετριέται πριν από τη διάγνωση. Συμπεριλαμβανομένων γονιδίων στο μονοπάτι που δεν έχουν δειχθεί μόνο να προβλέψουμε κυκλοφορούν βιταμίνης D, αλλά και εκείνα που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στο μεταβολισμό σε μια συλλογική μονοπάτι παρέχει ένα ευρύτερο πεδίο εφαρμογής της βιολογικής διεργασίας όπως θα μπορούσε να σχετίζεται με κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. συγκεντρώσεις στο αίμα της βιταμίνης D μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με την εποχή της κλήρωσης του αίματος ή άλλων χαρακτηριστικών, όπως η σωματική δραστηριότητα ή ΔΜΣ? παρόλο που δεν έχουν πληροφορίες σχετικά με τα διαιτητικά και συμπληρωματική πρόσληψη βιταμίνης D, που προσαρμόζονται για τα διαθέσιμα συμπαράγοντες στις αναλύσεις στρωματοποιημένη με την κυκλοφορία της βιταμίνης D. Ακόμα, τα γενετικά δεδομένα είναι λιγότερο εκτεθειμένες σε επιρροή ή σύγχυση από εξωγενείς ανοίγματα. Περιορισμοί της μελέτης μας περιλαμβάνουν τις διαφορές μεταξύ των πλατφορμών του γονότυπου, όπως 17 SNPs στην ανάλυση δεν συμπεριλήφθηκαν στην πλατφόρμα PanScan μου. Επίσης, αν και θεσμοθετήθηκαν οι διαδικασίες ελέγχου εκτεταμένη ποιότητας, που κυκλοφορεί 25 (ΟΗ) D δοκιμάστηκε σε δύο διαφορετικές τοποθεσίες, εισάγοντας τη δυνατότητα για τις επιπτώσεις της παρτίδας ή άλλες διαφορές μεταξύ των εργαστηρίων και των μετρήσεων.

Συμπέρασμα

Τα ευρήματά μας δεν υποστηρίζουν τη σύνδεση μεταξύ των κοινών γενετικών παραλλαγών στην βιταμίνη D μεταβολικό μονοπάτι και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, παρά το μεγάλο μέγεθος του δείγματος και την ικανότητα να αξιολογούν επίδραση μέτρο τροποποίηση με την κυκλοφορία συγκέντρωση της βιταμίνης D. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να διερευνήσει άλλες οδούς μέσω των οποίων η βιταμίνη D μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος? για παράδειγμα μέσω μελετών των γονιδίων-θρεπτικών αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν παραλλαγές στις οδούς κατάντη σηματοδότησης που αφορούν τη βιταμίνη D.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Φύλο και την ηλικία κατανομές για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους που περιλαμβάνονται στην ανάλυση, που χωρίζονται από φάση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117574.s001

(DOC)

S2 πίνακα. Περιλαμβάνονται μελέτες και συναφείς Institutional Review Boards

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117574.s002

(DOC)

S3 πίνακα. Πλήρης κατάλογος των SNPs (n = 213) και συνδέονται γονίδια (n = 11) που περιλαμβάνονται στην ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117574.s003

(DOC)

S4 πίνακα. ανάλυση οδός για τον κίνδυνο του καρκίνου του παγκρέατος και του γονιδίου σύνολα στην οδό βιταμίνης D, που χωρίζονται από PanScan φάση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117574.s004

(DOC)

S5 πίνακα. Βιταμίνης D σχετίζονται με πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) με τιμές p & lt? 0,05 και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, που χωρίζονται από PanScan φάση

doi: 10.1371 /journal.pone.0117574.s005

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν τη συμβολή του προσωπικού του Καρκίνου Genomics Ερευνητικό Εργαστήριο (CGR). Συγκεκριμένα, θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε Aurelie Vogt, Xiang Ντενγκ, Belynda Hicks και η Amy Hutchinson, καθώς και τις ομάδες Γονοτυπικές Παραγωγή CGR Infinium και CGR συμπεριλαμβανομένων Salma Chowdhury, Kedest Teshome, Κέρι Lashley, Herbert Higson και Michelle Manning για την πολύτιμη βοήθειά τους σε όλη την σχέδιο. Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε Preethi Raj για τη βοήθειά της στην προετοιμασία για την υποβολή.