Αφηρημένο

Στόχος

Αν και οι μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ της πιογλιταζόνης και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, οι συναφείς παράγοντες δεν έχουν εντοπιστεί. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση των παραγόντων που μπορεί να συνδέσει πιογλιταζόνη με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Υλικά και Μέθοδοι

Συνολικά, 34.970 άτομα της μελέτης εντοπίστηκαν από την εθνική βάση δεδομένων έρευνας Ασφάλισης Υγείας το 2003 με παρακολούθηση από το 2005 έως το 2009. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών που είχαν χρησιμοποιήσει και ποτέ δεν είχε χρησιμοποιήσει πιογλιταζόνη, όπως η ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του διαβήτη, της νόσου του ουροποιητικού συστήματος, νεφροπάθεια, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, και η αθροιστική δόση και τη διάρκεια της θεραπείας με πιογλιταζόνη, ήταν αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ χ2. Cox μοντέλα παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για να καθορίσουν τις ανεξάρτητες επιδράσεις της πιογλιταζόνης για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο.

Αποτελέσματα

Μεταξύ 3497 ποτέ τους χρήστες και 31.473 ποτέ δεν τους χρήστες του πιογλιταζόνη, η αντίστοιχη νέες περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης ήταν 12 (0,4%) και 72 (0.2%), και για προσφάτως ανεπτυγμένα χρόνια νεφρική νόσο 245 (8,1%) και 663 (2.3%), αντίστοιχα. Ποτέ χρήση της πιογλιταζόνης [1,59 (1,32 – 1,91)], αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης & lt? 10.500 mg [1,69 (1,37 – 2,01)] και & gt? 10.500 mg [1,34 (1,04 – 1,73)], και η διάρκεια της θεραπείας & lt? 12 μήνες [1,68 (1,36 – 2,08)] και & gt? 12 μηνών [1,39 (1,09 – 1,76)] συνδέθηκαν με την ανάπτυξη της χρόνιας νεφρικής νόσου

Συμπεράσματα

δεν υπήρχε συσχέτιση του. χρήση πιογλιταζόνης με την ανάπτυξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, ωστόσο, υπήρξε μια ένωση με αυξημένο κίνδυνο νεοαποκτηθέντα χρόνιας νεφρικής νόσου

Παράθεση:. Lee ΜΟΥ, Χσιάο PJ, Yang YH, Lin KD, Shin SJ (2014) Η Σύλλογος πιογλιταζόνη και ουροποιητικού Νόσων διαβήτη τύπου 2, Ταϊβάν: καρκίνο της ουροδόχου κύστης και Χρόνια Νεφρική Νόσο. PLoS ONE 9 (1): e85479. doi: 10.1371 /journal.pone.0085479

Επιμέλεια: Yu-Kang Tu, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ταϊβάν, Ταϊβάν

Ελήφθη: 17 Ιουλίου του 2013? Αποδεκτές: 28 Νοεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 10 Ιανουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Lee et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Τμήμα Παθολογίας, Kaohsiung Ιατρικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

υπεροξεισωμάτων υποδοχείς που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή (PPARs) είναι ενεργοποιούμενοι από συνδέτες μεταγραφικοί παράγοντες που ανήκουν στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων [1]. PPARγ1 εκφράζεται στην καρδιά, τους σκελετικούς μυς, τα νεφρά, το πάγκρεας, και μερικές επιθηλιακών ιστών όπως είναι το ουροθήλιο και το έντερο. Σε σύγκριση, PPARγ2 εκφράζεται αποκλειστικά στο λιπώδη ιστό και προκαλεί διαφοροποίηση των λιποκυττάρων καθώς και να εμπλέκεται στον έλεγχο των φλεγμονωδών αντιδράσεων και στο μεταβολισμό της γλυκόζης μέσω της ενισχυμένης ευαισθησία στην ινσουλίνη [1], [2]. Από urothelial κύτταρα έχουν υποδοχείς ΡΡΑΚγ, έχει προταθεί ότι ένα άμεσο αποτέλεσμα του αγωνιστή επί ουροφόρων υποδοχέα μπορεί να είναι η αιτία της καρκινογένεσης κύστη μέσω αυτών των αντιδραστικών παραγόντων μη-DNA? περαιτέρω, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να προκληθεί από τις δύο αγωνιστές ΡΡΑΚγ και ΡΡΑΚα μέσω μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ των υποδοχέων τους [3]. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι ΡΡΑΚγ αγωνιστές μπορούν επίσης να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και προκαλούν διαφοροποίηση σε διάφορες καρκινικές κυτταρικές σειρές, όπως ανθρώπινο καρκίνωμα ουροθηλίου [1], [4], αντί να αυξηθεί κυτταρικό πολλαπλασιασμό όπως θα αναμενόταν για ένα μη-ϋΝΑ καρκινογόνες λειτουργία αντιδραστική χημική της δράση. Δύο υποθέσεις έχουν διατυπωθεί σχετικά ουροφόρων καρκινογένεση από αυτούς τους παράγοντες. Η πρώτη περιλαμβάνει την άμεση επίδραση των παραγόντων επί των ουροφόρων υποδοχείς PPARγ [5]. Το δεύτερο προτείνει μια έμμεση επίδραση των παραγόντων, που δεν στοχεύουν ειδικά τους υποδοχείς PPARγ στο ουροθήλιο, αλλά αντ ‘αυτού περιλαμβάνει φυσιολογική ή φαρμακολογική ρευστό αλλαγές και την τροποποίηση της νεφρικής λειτουργίας και την αλλοίωση της ρευστοδυναμικής. Αυτό οδηγεί στη συνέχεια σε σημαντικές αλλαγές στη σύνθεση των ούρων, και με τη σειρά οδηγεί στο σχηματισμό των διαφόρων τύπων των ουροφόρων στερεά (ίζημα, μικροκρυστάλλους, συγκριμάτων). Αυτά τα στερεά είναι γνωστό ότι είναι ερεθιστικά και τοξικά για το ουροθήλιο, ειδικά σε αρουραίους, και έχει παρατηρηθεί ότι προκαλούν παρατεταμένη αναγεννητική πολλαπλασιασμό και τελικά στην επαγωγή της ουροδόχου κύστης (urothelial) όγκους [6]. Pioglitazone είναι μια θειαζολιδινεδιόνη PPARγ συνδετήρα που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, μια ασθένεια που είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης με την έκθεση σε πιογλιταζόνη [7] – [9]. Ωστόσο, αυτές οι αναφορές έχουν έρθει από μόνο δυτικές χώρες, τα ευρήματα ήταν ασυνεπής, και δεν εντοπίστηκαν οι παράγοντες που σχετίζονται με αυτή την ένωση. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που αντιπροσωπεύουν μια ασιατική εθνική ομάδα και να αναλύσει λεπτομερώς τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης με τη χρήση της πιογλιταζόνης. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να διερευνήσει την πιθανή συσχέτιση της πιογλιταζόνης και καρκίνου της ουροδόχου κύστης, μέσω των μηχανισμών στις προαναφερθείσες υποθέσεις.

Υλικά και Μέθοδοι

Ρύθμιση

Αυτά τα δεδομένα χρήσης μελέτη από την εθνική βάση δεδομένων έρευνας Ασφάλισης Υγείας (NHIRD), που δημοσιεύθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Ερευνών Υγείας (NHI) στην Ταϊβάν, η οποία περιλαμβάνει στοιχεία για 1.000.000 τυχαία επιλεγμένα άτομα που παρακολουθήθηκαν από το 1998 έως το 2009. το πρόγραμμα NHI υλοποιήθηκε στην Ταϊβάν το 1995 και προσφέρει μια ολοκληρωμένη, ενιαία και καθολική ασφάλιση υγείας πρόγραμμα σε όλους τους πολίτες, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχουν δημιουργήσει μια συστημένη κατοικία για τουλάχιστον 4 μήνες στην περιοχή της Ταϊβάν. Η κάλυψη παρέχει υπηρεσίες εξωτερικών ιατρείων, ενδονοσοκομειακή περίθαλψη, κινεζική ιατρική, οδοντιατρική περίθαλψη, τον τοκετό, τη φυσική θεραπεία, προληπτική υγειονομική περίθαλψη, φροντίδα στο σπίτι, και αποκατάστασης για χρόνιες ψυχικές ασθένειες. Το ποσοστό κάλυψης ήταν 96,16% του συνόλου του πληθυσμού το 2000 θα ανέλθει σε 99% στο τέλος του 2004. Η NHI βάση δεδομένων ιατρικών αξιώσεις περιλαμβάνει δεδομένα για περιπατητική περίθαλψη, νοσοκομειακή περίθαλψη εσωτερικών ασθενών, οδοντιατρικές υπηρεσίες, καθώς και τα συνταγογραφούμενα φάρμακα.

πληθυσμός Μελέτη

επιλέχθηκε Η ημερομηνία έναρξης του 2003, επειδή η πιογλιταζόνη κυκλοφορούν για πρώτη φορά στην Ταϊβάν το 2002. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς την ηλικία, το φύλο, και το μέσο ασφαλιζόμενο ποσό της μισθοδοσίας που συνδέονται μεταξύ των εγγεγραμμένων. Η διάγνωση κωδικοποίηση του προγράμματος NHI στην Ταϊβάν γίνεται σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων, 9

ου Αναθεώρηση, Κλινική Τροποποίηση (ICD-9-CM) διαγνωστικά κριτήρια. Όλοι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (κωδικός ICD-9-CM 250,1 – 250,9) παρακολουθήθηκαν μέχρι το τέλος του 2009. Τα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση καρκίνου της ουροδόχου κύστης κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης της μελέτης (2005-2009) ελήφθησαν από την ίδια βάση δεδομένων . περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης αναγνωρίστηκαν σύμφωνα με τον κωδικό ICD-9-CM 188 και επιβεβαιώθηκαν από την έκδοση της καταστροφικής κάρτες ασθένειας. Μετά τον αποκλεισμό των ατόμων που έχασαν τη ζωή τους ή είχαν διαβήτη μετά την εμφάνιση καρκίνου της ουροδόχου κύστης, 34.970 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν προσληφθεί.

Οι μεταβλητές που καθορίζεται πριν από την έναρξη περιλάμβαναν την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη, νέα διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 κατά την είσοδο, άλλα φάρμακα διαβήτη συμπεριλαμβανομένης σουλφονυλουρία, μετφορμίνη, ακαρβόζη, μεγλιτινίδες, ινσουλίνη, καρκίνο ουροδόχου κύστης, ασθένεια του ουροποιητικού συστήματος (κωδικοί ICD-9-CM 590-599) και νεφροπάθεια (κωδικοί ICD-9-CM 580-589). Οι ασθενείς συνταγογραφούνται με πιογλιταζόνη πριν από την έναρξη ορίστηκαν ως ποτέ οι χρήστες, και αυτοί που ποτέ δεν είχε χρησιμοποιήσει η πιογλιταζόνη, όπως ποτέ δεν τους χρήστες. Δόση αποκρίνεται παράμετροι συμπεριλαμβανομένης αθροιστική δόση μικρότερη από και πάνω από 10.500 mg, και η διάρκεια της θεραπείας και λιγότερο από περισσότερο από 12 μήνες, είχαν συμπεριληφθεί. Τα κριτήρια αποκοπής μιας δόσης 10.500 mg και διάρκεια 12 μηνών της θεραπείας ήταν εγκατεστημένες σε προηγούμενες μελέτες [7] – [9].

Η στατιστική ανάλυση

Κάθε επεξεργασία δεδομένων και οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκε με λογισμικό στατιστική ανάλυση (SAS), έκδοση 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Chi-square τεστ χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση των διαφορών στα δημογραφικά χαρακτηριστικά μεταξύ των συνεχώς χρηστών και ποτέ χρήστες της πιογλιταζόνης, η οποία περιελάμβανε την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του διαβήτη, νέα διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 κατά την είσοδο, άλλα φάρμακα διαβήτη συμπεριλαμβανομένης σουλφονυλουρία, μετφορμίνη, ακαρβόζη, μεγλιτινίδες, ινσουλίνη, καρκίνο ουροδόχου κύστης, ασθένεια του ουροποιητικού συστήματος και της νεφροπάθειας. ανάλυση παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό αναλογίες κινδύνου (HR) του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο με χρήση πιογλιταζόνη. Οι συγχυτικούς παράγοντες της αθροιστικής δόσης, η διάρκεια της θεραπείας, η νόσος του ουροποιητικού συστήματος και νεφροπάθεια προσαρμόστηκαν ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη, άλλα φάρμακα διαβήτη, το εισόδημα (μηνιαίο εισόδημα & lt? NT $ 20.000 και & gt? NT $ 20.000) και κατοικημένη περιοχή. Μια τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 34.970 ασθενών με τύπου συμπεριλήφθηκαν διαβήτη τύπου 2, με 3.497 ποτέ τους χρήστες και 31.473 ποτέ χρήστες της πιογλιταζόνης. Τα πάντα οι χρήστες είχαν περισσότερες πιθανότητες να είναι ηλικίας ≧ 60 χρόνια, οι γυναίκες, ζούσαν στη Βόρεια νομούς με μηνιαίο εισόδημα & lt? 20.000 NTD και με διάρκεια διαβήτη πάνω από 36 μήνες. Μόνο 69 (2,0%) 2 διαβητικούς ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα τύπου ξεκίνησε με πιογλιταζόνη ως αρχική θεραπεία. Οι περισσότεροι από τους χρήστες ποτέ είχε μια αθροιστική δόση ≦ 10.500 mg και θεραπεία διάρκειας ≦ 12 μήνες, αλλά είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν υποστεί επεξεργασία με σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη, ακαρβόζη, μεγλιτινίδες και την ινσουλίνη είτε πριν, μαζί με, ή μετά την πιογλιταζόνη. Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, υπήρξαν 84 περιπτώσεις πρόσφατα διαγνωσμένο καρκίνο της ουροδόχου κύστης (12 ποτέ χρήστες και 72 ποτέ δεν τους χρήστες). Η συχνότητα εμφάνισης του νεφρίτιδα (1,4% έναντι 1,0%), χρόνια νεφρική νόσο (7,3% έναντι 3,3%), που αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο (8,1% έναντι 2,3%), υδρονέφρωση (3,6% έναντι 2,5%), του λογισμού του νεφρού και του ουρητήρα (2,7% έναντι 1,9%), και άλλες διαταραχές της ουρήθρας και των ουροφόρων οδών (2,4% έναντι 1,4%) ήταν υψηλότερα στα πάντα χρήστες από ότι στα ουδέποτε χρηστών (Πίνακας 1).

Κατά την ανάλυση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης ένωση, ο κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστης αυξανόταν με την αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης άνω των 10.500 mg [HR 2,21 (95% CI 1,01 – 4,80), P = 0,0461], και διάρκεια της θεραπείας με πιογλιταζόνη περισσότερο από 12 μήνες [HR 2,52 (95% CI 1.26 – 5.5), P = 0,0090], που αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο [HR 7,50 (95% CI 4,26 – 13,21), P & lt? 0,0001], και λογισμός του νεφρού και του ουρητήρα [HR 3,41 (95% CI 1,38 – 8,41), P = 0.0078]. Μετά την πλήρη προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη, άλλα φάρμακα διαβήτη, το εισόδημα και την κατοικημένη περιοχή, νεφρίτιδα, χρόνια νεφρική νόσο, λοιμώξεις των νεφρών, υδρονέφρωση, λογισμός του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος, λογισμός των νεφρών και του ουρητήρα, κυστίτιδα, άλλες διαταραχές της ουρήθρας και του ουροποιητικού συστήματος, που αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των χρηστών ποτέ πιογλιταζόνης, αθροιστική δόση και τη διάρκεια της θεραπείας με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (Πίνακας 2, Εικόνα 1). Ωστόσο, υπήρξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ νεοαποκτηθέντα χρόνιας νεφρικής νόσου [HR 5,45 (95% CI 2,99 – 9,93), P & lt? 0,0001] και λογισμός του νεφρού και του ουρητήρα [HR 2,75 (95% CI 1,01 – 7,52), P = 0,484 ] με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (Πίνακας 2).

(Α) .never χρήση και ποτέ χρήση της πιογλιταζόνης. (Β) .never χρήση, αθροιστική δόση & lt? 10500 mg και & gt? 10500 mg πιογλιταζόνης. (C) .never χρήση, η διάρκεια της θεραπείας & lt? 12 μήνες και & gt?. Σε 12 μήνες από την πιογλιταζόνη

Η

Όσον αφορά τη σύνδεση των νεοαποκτηθέντα χρόνιας νεφρικής νόσου, υπάρχει αυξήθηκαν σημαντικά κινδύνους που αναπτύχθηκαν πρόσφατα και χρόνιας νεφρικής νόσου στην πιογλιταζόνη ποτέ χρήστες [HR 1,66 (95% CI 1,37 – 2,01), P & lt? 0,0001), αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης ≦ 10.500 mg [HR 1,81 (95% CI 1,46 – 2,25), P & lt? 0.0001] και ≧ 10.500 mg [HR 1,39 (95% CI 1,07 – 1,80), P = 0,0134], η διάρκεια της θεραπείας με πιογλιταζόνη ≦ 12 μήνες [HR 1,79 (95% CI 1,44 – 2,24), P & lt? 0,0001] και ≧ 12 μήνες [HR 1,46 (95% CI 1,14 – 1,86), P = 0.0027], υπέρταση [HR 4,01 (95% CI 3,47 – 4,63), P & lt? 0,0001], υπερλιπιδαιμία [HR 2,44 (95% CI 2,14 – 2,78), P & lt ? 0,0001] και η φαρμακευτική αγωγή διαβήτη, μεγλιτινίδες [HR 4,03 (95% CI 3,27 – 4,96), P & lt? 0,0001]. Μετά την πλήρη προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του διαβήτη, το εισόδημα και κατοικημένη περιοχή, νεφρίτιδα, χρόνια νεφρική νόσο, λοιμώξεις των νεφρών, υδρονέφρωση, λογισμός του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος, λογισμός του νεφρού και του ουρητήρα, κυστίτιδα, άλλες διαταραχές της ουρήθρας και ουροποιητικού συστήματος, και άλλα φάρμακα διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη, ακαρβόζη, ροσιγλιταζόνης και της ινσουλίνης, υπήρχαν σημαντικά αυξημένους κινδύνους που αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο με υπέρταση [HR 2,14 (95% CI 1,82 – 2,52), P & lt? 0,0001], υπερλιπιδαιμία [ ,,,0],HR 1,26 (95% CI 1,09 – 1,45), P = 0,0020], η χρήση της μεγλιτινίδες [HR 1,68 (95% CI 1,14 – 2,48), P = 0,0092], και η πιογλιταζόνη ποτέ χρήστες [HR 1,59 (95% CI 1,32 – 1,91 ), P & lt? 0,0001]. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν ελαφρές μειώσεις στις προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου για την αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης ≧ 10.500 mg [HR 1,34 (95% CI 1,04 – 1,73), P = 0,0232] και ≦ 10.500 mg [HR 1,69 (95% CI 1,37 – 2,07) , P & lt? 0,0001]. Μειώσεις στην προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου που αναπτύχθηκαν πρόσφατα και χρόνιας νεφρικής νόσου παρατηρήθηκαν επίσης με τη διάρκεια της θεραπείας ≧ 12 μήνες [HR 1,39 (95% CI 1,09 – 1,76), P = 0,0072] και ≦ 12 μήνες [HR 1,68 (95% CI 1,36 -2,08), η P & lt? 0,0001]. Πίνακας 3 (βλέπε επίσης Σχήμα 2).

(Α) .never χρήση και ποτέ χρήση της πιογλιταζόνης. (ΣΙ). δεν χρησιμοποιούν ποτέ, αθροιστική δόση & lt? 10500 mg και & gt? 10500 mg πιογλιταζόνης. (ΝΤΟ). δεν χρησιμοποιούν ποτέ, η διάρκεια της θεραπείας & lt? 12 μήνες και & gt?. σε 12 μήνες από την πιογλιταζόνη

Η

Οι προσαρμοσμένες αναλογίες κινδύνου στον Πίνακα 2 και 3 υπολογίστηκαν από πολλαπλής παλινδρόμησης Cox με ένα από τα πιογλιταζόνη μεταβλητής χρήσης σε έναν χρόνο. Δεδομένου ότι οι αναλογίες κινδύνου των αθροιστική δόση και τη διάρκεια της θεραπείας με πιογλιταζόνη ήταν πολύ παρόμοια, ως εκ τούτου, μόνο ένα σετ εισήχθη στο τραπέζι

Συζήτηση

Δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης με το συνεχώς τους χρήστες, αθροιστική δόση και τη διάρκεια θεραπείας με πιογλιταζόνη, αλλά μια θετική συσχέτιση με αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο. Χρησιμοποιώντας πιογλιταζόνη και /ή μεγλιτινίδες όπως η αρχική θεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο της χρόνιας νεφρικής νόσου, καθώς επίσης και για τα άτομα με ιστορικό υπέρτασης και υπερλιπιδαιμίας.

Αν και αρκετές μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης με την έκθεση σε πιογλιταζόνη [7] – [9], οι παράγοντες που σχετίζονται με την ένωση αυτή δεν έχουν προσδιοριστεί. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι οι ασθένειες του ουροποιητικού συστήματος, όπως λογισμό του νεφρού και του ουρητήρα, και χρόνιες παθήσεις των νεφρών αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου της ουροδόχου κύστης και όχι τη χρήση της πιογλιταζόνης, για τις οποίες βρήκαμε καμία συσχέτιση με την ανάπτυξη της ουροδόχου κύστης καρκίνος σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες.

ΡΡΑΚγ και να συνδυαστούν αγωνιστές έχει δειχθεί ότι παράγουν urothelial όγκων σε αρουραίους καθώς υπάρχουν υποψίες urothelial αλλαγές σε πιθήκους και, ενδεχομένως, σε σκύλους [10]. Αυτές οι επιδράσεις είναι είτε οφείλονται σε μια άμεση επίδραση στην PPARγ στο ουροθήλιο ή φαρμακολογικώς βασίζεται έμμεσο μηχανισμό στα ζώα οδηγούν σε μεταβολές στην σύνθεση των ούρων. Ένα χαρακτηριστικό επίδραση της ΡΡΑΚγ και διπλούς αγωνιστές είναι η επαγωγή μιας διευρυμένης καρδιακής μέγεθος και τη συσσώρευση του νερού του σώματος. Φυσιολογικά ή φαρμακολογικά αποτελέσματα που περιλαμβάνουν ρευστό αλλαγές τροποποιούν τη νεφρική λειτουργία, να αλλάξει ρευστοδυναμική, και να οδηγήσει σε σημαντικές αλλαγές στη σύνθεση των ούρων, η οποία έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό των διαφόρων τύπων των ουροφόρων στερεά (ίζημα, μικροκρυστάλλους, συγκριμάτων). Αυτές οι εν λόγω ουροποιητικού στερεά είναι γνωστό ότι είναι ερεθιστικά και τοξικά για το ουροθήλιο, ειδικά σε αρουραίους, και έχουν παρατηρηθεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη αναγεννητική πολλαπλασιασμό και τελικά στην επαγωγή της ουροδόχου κύστης (urothelial) όγκους [6]. Αυτό το αποτέλεσμα έχει αναφερθεί να είναι μεγαλύτερη από ό, τι σε αρσενικούς σε θηλυκούς αρουραίους, και μεγαλύτερη από ό, τι σε αρουραίους σε ποντίκια, όμως πολύ λιγότερο πιθανό σε πρωτεύοντα θηλαστικά όπως ανθρώπους [11]. Στην παρούσα μελέτη, οι ενώσεις του λογισμού του νεφρού και του ουρητήρα και καρκίνου της ουροδόχου κύστης δεν είχαν σχέση με πιογλιταζόνη. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων έχει αποδεχθεί την αύξηση του μεγέθους της καρδιάς ως καθοριστικός παράγοντας για την μέγιστη ανεκτή δόση για αυτή την κατηγορία φαρμάκων [12]. Αυτό το αποτέλεσμα έχει αναφερθεί ότι είναι εξαρτώμενη από τη δόση και ένα φαρμακολογικά-based απάντηση σε αυτούς τους παράγοντες [13] – [15]. Η έμμεση φαρμακολογική τρόπος δράσης που παράγεται από αγωνιστές PPAR δεν είναι μοναδική για το ουροθήλιο, και έμμεσα αποτελέσματα έχουν επίσης παρατηρηθεί με αγωνιστές ΡΡΑΚγ στην παραγωγή όγκων παγκρεατικό κυψελιδωτό κυττάρων αρουραίου και, σε κάποιο βαθμό, των όρχεων αρουραίου νεοπλάσματα κυττάρων Leydig. Ωστόσο, αυτά τα νεοπλάσματα δεν φαίνεται να είναι σχετικές με τον άνθρωπο [16]. Μια ποικιλία άλλων έμμεσων μηχανισμών έχουν ταυτιστεί με άλλες κατηγορίες χημικών ουσιών που λειτουργούν μέσω άλλων τρόπων δράσης. Ωστόσο, μια άμεση επίδραση στην urothelial υποδοχείς ΡΡΑΚγ ως αιτία της καρκινογόνου απόκρισης είναι εξαιρετικά απίθανη για διάφορους λόγους, κυρίως το γεγονός ότι η βιολογική δράση αυτών των αγωνιστών για την ουροθηλίου είναι να αναστέλλουν πολλαπλασιασμό αντί να αυξήσει το ποσοστό της . πολλαπλασιασμό αναμένεται για μια καρκινογόνο ουσία [17]

η χρόνια νεφρική νόσος είναι μια προφλεγμονωδών κατάσταση [18] – [20], και υπάρχει πλέον αναδυόμενες αποδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ χρόνιας φλεγμονής και τον κίνδυνο του καρκίνου [21] . Πρόσφατα, μια συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης αναλογίας λευκωματίνης προς κρεατινίνη και τον καρκίνο αναφέρθηκε σε μια διαμήκη βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη των ηλικιωμένων ατόμων [22]. Μελέτες παρατήρησης έχουν επίσης αναφέρει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε άτομα με πρώιμου σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου πριν απαιτεί αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση [23]. Έχει αναφερθεί ότι για κάθε 10 ml /min μείωση στο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (EGFR), ο κίνδυνος καρκίνου αυξάνεται κατά 29% (adjusted HR 1,29? 95% CI 1,10 – 1,53), με το μεγαλύτερο κίνδυνο σε έναν EGFR ≦ 40 ml /min ανά 1,73 m2 (προσαρμοσμένη HR 3,01? 95% CI 1,72 να 5.27), ειδικά στον κίνδυνο των πνευμόνων και του ουροποιητικού συστήματος καρκίνους αλλά όχι τον καρκίνο του προστάτη σε άνδρες με χρόνια νεφρική νόσο [24]. Στην παρούσα μελέτη, η χρόνια νεφρική νόσο βρέθηκε να αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Χρόνια νεφρική νόσος σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και πρόωρο θάνατο. Δείκτες φλεγμονής όπως λευκών αιμοσφαιρίων έχουν επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο θνησιμότητα στο γενικό πληθυσμό [25] – [27].

Μεταξύ του στόματος αντιϋπεργλυκαιμικά παράγοντες, σουλφονυλουρίες (γλυβουρίδη, γλικλαζίδη, γλιπιζίδη , γλιβενκλαμίδη, τολβουταμίδη, χλωροπροπαμίδη και) έχουν αναφερθεί ότι έχουν αυξημένη ισχύ καθώς η νεφρική λειτουργία μειώνεται, και αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια [28]. Ομοίως, οι αναστολείς α-γλυκοσιδάσης (ακαρβόζη και μιγλιτόλη) είναι επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ενώ τα μη-σουλφονυλουρίας έκκρισης ινσουλίνης ρεπαγλινίδη και νατεγλινίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια χωρίς προσαρμογές της δόσης [29]. Ελλείψει αντενδείξεις, η μετφορμίνη προτιμάται έναντι άλλων παραγόντων λόγω της ίσης δραστικότητας και χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας, και επίσης καθώς προκαλεί μικρότερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με εκκριταγωγά της ινσουλίνης. Σε παχύσαρκους ασθενείς, η μετφορμίνη έχει δείξει ισχυρές κλινικές ενδείξεις μειωμένης μικροαγγειακές και μακροαγγειακές αποτελέσματα [30]. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, λόγω του σχετικού κινδύνου γαλακτικής οξέωσης [31]. Με την παρουσία αντενδείξεων ή δυσανεξίας στη μετφορμίνη ή όταν η μετφορμίνη από μόνη της δεν οδηγεί σε βέλτιστο έλεγχο, θα πρέπει να χρησιμοποιείται θειαζολιδινεδιόνες [30]. Αν και ο μεταβολισμός των θειαζολιδινοδιονών δεν επηρεάζεται από νεφρική ανεπάρκεια, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό το πλαίσιο, λόγω του όγκου αποτέλεσμα συγκράτησης τους με κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας [32]. Ως εκ τούτου, σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι από του στόματος παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν την έκκρισης ινσουλίνης ρεπαγλινίδη και νατεγλινίδη και οι θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη), αν και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Η ινσουλίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια [30]. Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι η πιογλιταζόνη, η ρεπαγλινίδη και νατεγλινίδη αύξησε τον κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής νόσου.

έχουν Καρδιαγγειακές επιπλοκές και θνησιμότητα έχει αναφερθεί να αυξηθεί σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο εξαρτάται από την παραδοσιακή κινδύνου παράγοντες, όπως ο διαβήτης, η υπέρταση, και δυσλιπιδαιμία [33] – [35]. Post hoc ανάλυση από τους υποψήφιους πιογλιταζόνη κλινική δοκιμή σε μακροαγγειακές Εκδηλώσεις (PROactive) διερεύνησε τη σχέση μεταξύ της χρόνιας νεφρικής νόσου και τη συχνότητα εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και τεκμηριωμένη μακροαγγειακή νόσο, καθώς και οι επιδράσεις της θεραπείας με πιογλιταζόνη σε επαναλαμβανόμενες καρδιαγγειακή νόσο, και διαπίστωσε ότι η πιογλιταζόνη ήταν πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο στη μείωση του ποσοστού των δύο πρωτοβάθμιας και δευτεροβάθμιας σύνθετα τελικά σημεία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Υπήρξε μια μη σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 25% για την πιογλιταζόνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον τελικό σημείο (95% CI 0,55 – 1,03) και ένα σημαντικό 34% μείωση του σχετικού κινδύνου για το δευτερεύον τελικό σημείο (95% CI 0,45 – 0,98). Τα ετήσια πτώση του GFR (0,9 ml /min ανά 1,73 m2 με το εικονικό φάρμακο και 1,8 ml /min ανά 1,73 m2 με πιογλιταζόνη) σε μία μελέτη [36] ήταν σημαντικά χαμηλότερη από τη μείωση των 3 έως 4 ml /min ανά 1,73 m2 που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με διαβήτη και σε προηγούμενες μελέτες [37], [38], και ήταν περισσότερο στο εύρος της μείωσης GFR βρέθηκε σε γήρανση υγιή πληθυσμό (1 ml /min ανά 1.73 m2 /έτος) [39]. Στην παρούσα μελέτη, η χρήση της πιογλιταζόνης βρέθηκε να αυξάνει τον κίνδυνο της χρόνιας νεφρικής νόσου.

Υπάρχουν διάφορες δυνάμεις σε αυτή την μελέτη. Είναι μια προοπτική μελέτη παρακολούθησης ενός πολύ μεγάλη ομάδα των διαβητικών και καρκίνου σε ασθενείς με υψηλή πιθανότητα της σωστής διάγνωσης του καρκίνου και του διαβήτη με τη χρήση των μηχανογραφημένων αρχείων δεδομένων για κάθε άτομο από το NHIRD. Παρ ‘όλα αυτά, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης πραγματικών μετρήσεων για συγχυτικούς παράγοντες, όπως βιοχημικά δεδομένα, η παχυσαρκία, το κάπνισμα, η επαγγελματική έκθεση, τον τρόπο ζωής και τη διατροφή. Αντί της ιστορίας του καπνίσματος, εμείς έτσι ανέλυσε τη συσχέτιση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, λογισμός του νεφρού και του ουρητήρα, και αναπτύχθηκαν πρόσφατα χρόνια νεφρική νόσο με πιογλιταζόνη χωριστά ανά φύλο, ωστόσο δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές. Συμπεριλάβαμε επίσης την κατοικημένη περιοχή και το εισόδημα, όπως η σύγχυση αντί επαγγελματικής έκθεσης, τον τρόπο ζωής και διατροφής, και χρησιμοποιείται υπερλιπιδαιμία για την παχυσαρκία. Επιπλέον, η σχέση μεταξύ της διάρκειας της θεραπείας και η αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης με δυνατότητα renoprotection δεν μπορεί να αποδειχθεί περαιτέρω λόγω της σύντομη ιστορική χρήση της πιογλιταζόνης στην Ταϊβάν. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να διαφωτίσει τη σχέση αυτή.

Εν ολίγοις, δεν υπήρχε σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους ποτέ χρήστες της πιογλιταζόνης, η διάρκεια της θεραπείας και η αθροιστική δόση της πιογλιταζόνης. Ωστόσο, η χρήση της πιογλιταζόνης αύξησε τον κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής νόσου,

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω το Εργαστήριο Στατιστικής Ανάλυσης, Τμήμα Παθολογίας, Kaohsiung Ιατρικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο για την παροχή πρόσβασης στη βάση δεδομένων NHIRD και Yu-Ting Hwang για τη συμβολή τους κατά τη διάρκεια της ανάλυσης των δεδομένων.