Αφηρημένο

Εισαγωγή

Πρόσφατα, μελέτες έχουν δείξει ότι η προσθήκη bevacizumab στη χημειοθεραπεία θα μπορούσε να σχετίζεται με καλύτερες εκβάσεις σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Ωστόσο, το όφελος φαίνεται να εξαρτάται από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στις αγωγές χημειοθεραπείας. Αυτή η συστηματική ανασκόπηση αξιολόγησε τη δύναμη των στοιχείων σχετικά με την αποτελεσματικότητα της προσθήκης της bevacizumab στη χημειοθεραπεία σε προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

PubMed, βάσεις δεδομένων EMBASE και Cochrane ερευνήθηκαν. Επιλέξιμες μελέτες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) που αξιολογήθηκαν χημειοθεραπεία με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Τα αποτελέσματα συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό ανταπόκρισης (RR), τοξικότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζονται με τη θεραπεία. Οι αναλογίες κινδύνου (HR) και αναλογίες πιθανοτήτων (OR) χρησιμοποιήθηκαν για την μετα-ανάλυση και εκφράστηκαν με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI).

Αποτελέσματα

Εμείς περιλαμβάνονται αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες , με ένα σύνολο 2.252 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην κύρια ανάλυση, όλοι τους χρησιμοποιούν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η προσθήκη bevacizumab στη χημειοθεραπεία οδήγησε σε σημαντική πλέον OS (HR 0,89? 95% CI 0,79 έως 0,99? P = 0.04), πλέον PFS (HR 0,73? 95% CI 0,66 έως 0,82? Ρ & lt? 0,00001) και υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης (OR 2,34? 95% CI 1,89 – 2,89? p & lt? 0,00001). Εμείς δεν βρήκε καμία ετερογένεια μεταξύ των μελετών, σε όλες τις συγκρίσεις. Υπήρξε μια μικρή αύξηση στην τοξικότητα σε bevacizumab ομάδα, καθώς και αυξημένο ποσοστό θνησιμότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία.

Συμπεράσματα

Η προσθήκη του bevacizumab στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC παρατείνει OS, PFS και RR. Λαμβάνοντας υπόψη τις τοξικότητες πρόσθεσε, και τα μικρά απόλυτη οφέλη που βρέθηκαν, bevacizumab συν χημειοθεραπεία με πλατίνα μπορεί να θεωρηθεί μια επιλογή σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, οι κίνδυνοι και τα οφέλη θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς πριν από τη λήψη αποφάσεων

Παράθεση:. Lima ABC, Macedo LT, Sasse AD (2011) Η προσθήκη της bevacizumab στη χημειοθεραπεία με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 6 (8): e22681. doi: 10.1371 /journal.pone.0022681

Επιμέλεια: Wafik Σ El-Deiry, Penn State Hershey Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Μάη 2011? Αποδεκτές: 28 Ιουν, 2011? Δημοσιεύθηκε: δεύτερης Αυγούστου 2011

Copyright: © 2011 Λίμα et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα προσβάλλει περίπου 200.000 ασθενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες. και είναι η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο σχετίζονται τόσο στους άνδρες όσο και τις γυναίκες [1]. Περισσότεροι από 1,3 εκατομμύρια ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα πεθαίνουν κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο. Περισσότερο από το 80% των ασθενών αυτών έχουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [2], και τουλάχιστον το 51% οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα διαγνωστεί με μεταστατική νόσο. Παρηγορητική χημειοθεραπεία αυξάνει τη συνολική επιβίωση και την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με υποστηρικτική φροντίδα, όπως αναφέρεται σε μια μετα-ανάλυση [3], και οι ασθενείς αυτοί έχουν μια μέση επιβίωση από 8 έως 10 μήνες, όταν έλαβαν σχήματα με βάση την πλατίνα [4]. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καθολικά αποδεκτό πρότυπο σχήμα για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου NSCLC, καθώς με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία έχει φτάσει σε ένα οροπέδιο σε όφελος επιβίωσης που δεν είναι πλέον από 10 μήνες, κατά μέσο όρο.

Παράγοντες που στοχεύουν ειδικές πορείες για την ανάπτυξη ή την πρόοδο του NSCLC έχουν δείξει χρήσιμη κλινική δραστικότητα. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας ισχυρός ενδοθηλιακά-ειδικά αγγειογόνος παράγοντας που εκφράζεται σε ένα ευρύ φάσμα όγκων. Στο NSCLC, τα υψηλά επίπεδα της έκφρασης του VEGF που σχετίζεται με κακή πρόγνωση [5], υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία στοχεύει προς αυτήν την οδό θα μπορούσε να είναι σημαντική θεραπευτικά. Bevacizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα με υψηλή συγγένεια για τον VEGF, και ως εκ τούτου αποτρέπει την αλληλεπίδραση της με τον υποδοχέα του VEGF [6].

Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης II διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη της bevacizumab στην καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη βελτιωμένη ταχύτητα ανταπόκρισης ( RR) (31,5%

vs

18,8%) και ο χρόνος έως την εξέλιξη (7,4 μήνες

vs

4,2 μήνες) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [7]. Υπήρξε επίσης μια μη στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS). Σε αυτή τη δοκιμή, οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι είχαν ιστολογία πλακώδους επιθηλίου βρέθηκαν να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη αιμόπτυση. Λόγω του ότι, στις επόμενες δοκιμές μελετήθηκαν μόνο οι ασθενείς με κατά κύριο λόγο μη-πλακώδες NSCLC.

Τον Οκτώβριο του 2006, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων χορήγησε την έγκριση για τη bevacizumab για χρήση σε προχωρημένο NSCLC [8], με βάση την δεδομένα από μια μελέτη φάσης ΙΙΙ (E4599), που πραγματοποιούνται από την Ανατολική Cooperative Oncology Group (ECOG) [9], [10], η οποία εξαιρείται πλακώδη ιστολογία κυττάρων. Αυτή η δίκη σε σύγκριση με καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη με και χωρίς μπεβασιζουμάμπη σε 878 ασθενείς, και τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική βελτίωση στην RR (35%

vs

15%), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) (6,2

vs

4,5 μήνες) και OS (12.3

vs

10,3 μηνών) που σχετίζονται με bevacizumab.

Επειδή δεν υπάρχει πρότυπο δόση ή το χρονοδιάγραμμα για τη bevacizumab στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, μια δεύτερη τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ (ματαίως) [11], [12] σε σύγκριση με σισπλατίνη γεμσιταβίνη με ή χωρίς bevacizumab, 7,5 mg /kg ή 15 mg /kg, σε 1.043 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Υπήρχε ένα μικρότερο, αλλά ακόμα σημαντική βελτίωση στο PFS (6.7

vs

6.5

vs

6,1 μηνών, αντίστοιχα) και RR (37,8%

vs

34,6%

vs

21,6%, αντίστοιχα) σε δύο δόσεις της bevacizumab, αλλά χωρίς διαφορά στην OS (13.6

vs

13.4

vs

13,1 μηνών, αντίστοιχα), γεγονός που υποδηλώνει ότι το όφελος της bevacizumab θα μπορούσε να εξαρτάται από το σχήμα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται. Δηλώθηκε ότι οι διαφορές αυτές θα μπορούσαν να είναι μόνο λόγω Διαθ που underpowered να ανιχνεύσει τα οφέλη OS. Πράγματι, μετά την ξεκίνησε, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της Διαθ τροποποιήθηκε από το λειτουργικό σύστημα για να PFS, μετά την παρουσίαση των αποτελεσμάτων E4599.

Καθώς τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν ήταν πλήρως συνεπής, και κανένα από αυτά δεν ήταν αρκετά μεγάλη για να ερμηνεύσει με ακρίβεια η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ο σκοπός αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να αξιολογηθεί και να ποσοτικοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της bevacizumab σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

αυτή η συστηματική ανασκόπηση αρχικά ολοκληρώθηκε στο πλαίσιο μιας τεκμηριωμένης εκπαίδευσης, που αναπτύχθηκε από το Κέντρο αποδείξεις στην Ογκολογία (CEVON) ομάδα εργασίας, στο κρατικό πανεπιστήμιο του Καμπίνας (UNICAMP), Βραζιλία. επιλέχθηκε όλα τα στοιχεία και εξετάζονται από δύο μέλη της CEVON και συζήτησε με την ομάδα και τον συντονιστή (ΚΕΠ). Όλες οι εργασίες που παράγονται από CEVON είναι συντακτική ανεξάρτητη και δεν έχουν καμία πηγή χρηματοδότησης.

στρατηγική αναζήτησης

Μια μεγάλη έρευνα από τις κύριες ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων του ενδιαφέροντος διεξήχθη, συμπεριλαμβανομένων PubMed /MEDLINE, EMBASE, πασχαλιές, ClinicalTrials.gov και Central. Οι ιστοσελίδες Συνάντηση ASCO, ESMO και IASLC επίσης ενδελεχώς. Χρησιμοποιήσαμε ένα ευαίσθητο στρατηγική αναζήτησης με λέξεις που σχετίζονται με πνεύμονα, ο καρκίνος, χημειοθεραπεία, μπεβασιζουμάμπη και τυχαιοποιημένες μελέτες σε όλους τους τομείς. Για PubMed /MEDLINE χρησιμοποιήσαμε τους ακόλουθους όρους αναζήτησης: ( «νεοπλάσματα του πνεύμονα» [Όροι MeSH] Ή ( «πνεύμονα» [Όλα τα πεδία] ΚΑΙ «νεοπλάσματα» [Όλα τα πεδία]) ή «νεοπλάσματα του πνεύμονα» [Όλα τα πεδία]) ΚΑΙ ( «φαρμακευτική αγωγή» [Υπότιτλος] Ή ( «φάρμακο» [Όλα τα πεδία] ΚΑΙ «θεραπεία» [Όλα τα πεδία]) ή «φαρμακευτική αγωγή» [Όλα τα πεδία] Ή «φαρμακευτική αγωγή» [Όροι MeSH]) ΚΑΙ ( «bevacizumab» [ ,,,0],Όλα τα πεδία]) κΑΙ (τυχαία * [Όλα τα πεδία]).

όλες οι αναφορές των σχετικών άρθρων σαρώθηκαν και όλες οι πρόσθετες μελέτες των πιθανών ενδιαφέρον ανακτήθηκαν για περαιτέρω ανάλυση. Δύο σχολιαστές ανέλυσε τον κατάλογο των αναφορών και επιλέγονται ανεξαρτήτως των μελετών. Η αναζήτηση περιλαμβάνεται βιβλιογραφίας δημοσιεύονται ή να παρουσιάζονται μέχρι τον Δεκέμβριο του 2010.

Τα κριτήρια επιλογής

Εμείς προσπάθησε να εντοπίσει όλα δημοσιεύονται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ένα παράλληλο σχεδιασμό σύγκριση χημειοθεραπεία με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη σε ασθενείς με προχωρημένη NSCLC. Για την ελαχιστοποίηση πιθανής μεροληψίας λόγω της αλληλεπίδρασης των βιολογικών παραγόντων, αποκλείσαμε μελέτες ή τα όπλα που περιέχουν παράγοντες που στοχεύουν εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR).

Δεδομένα εξόρυξη

Το όνομα του πρώτου συγγραφέα και το έτος δημοσίευσης του άρθρου χρησιμοποιήθηκαν για σκοπούς αναγνώρισης. Δύο σχολιαστές εξάγεται ανεξάρτητα τα δεδομένα από όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες. Ζητήθηκε η γνώμη Ένας τρίτος κριτής για την επίλυση διαφωνιών. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν ήταν OS, PFS, RR, συχνότητα εμφάνισης Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) κλίμακα βαθμού 3/4 τοξικότητες και που σχετίζονται με τη θνησιμότητα της θεραπείας.

Οι αναλογίες κινδύνου (HR) του time-to-εκδήλωση δεδομένων (OS και PFS) ήταν άμεσα εξάγεται από τις αρχικές μελέτες ή εκτιμήθηκαν έμμεσα χρησιμοποιώντας είτε την αναφερόμενη σειρά των γεγονότων και την αντίστοιχη τιμή p για τα στατιστικά στοιχεία log-rank, ή διαβάζοντας τις καμπύλες επιβίωσης, όπως προτείνεται από Parmar και οι συνεργάτες του [13]. Οι υπολογισμοί διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας ένα υπολογιστικό φύλλο που παρέχεται από Tierney και συνεργάτες [14]. Για το σκοπό αυτό, οι αρχικές καμπύλες επιβίωσης από την ηλεκτρονική δημοσίευση ήταν διευρυμένη, και την εξόρυξη δεδομένων βασίστηκε στην ανάγνωση off ηλεκτρονικά συντεταγμένες για κάθε σημείο ενδιαφέροντος, προκειμένου να μειωθούν τα σφάλματα ανάγνωσης. Ο αριθμός των γεγονότων και τον αριθμό σε κίνδυνο είχαν αντληθεί για κάθε σύγκριση διχοτομική στοιχείων που αξιολογήθηκαν.

Η στατιστική ανάλυση και σύνθεση

Λεπτομέρειες σχετικά με τις κύριες μεθοδολογικές διαστάσεις εμπειρικά συνδέονται με την προκατάληψη, όπως περιγράφεται από Ντικς και οι συνεργάτες του [ ,,,0],15] εξήχθησαν, και η μεθοδολογική ποιότητα της κάθε επιλεγμένο δίκη αξιολογήθηκαν από δύο κριτές (ABL και LTM). Τα στοιχεία αυτά συνδυάζονται σε μια προκαθορισμένη υποομάδα, και αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να δοκιμαστεί η σταθερότητα των συμπερασμάτων μας

Όλα τα μετα-αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του Διαχειριστή κριτική 5 (RevMan 5?. Η Cochrane Centre Nordic, Η Cochrane Collaboration, Κοπεγχάγη, Δανία) με ένα τυχαίο μοντέλο εφέ. Time-to-event αποτελέσματα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μια ΥΕ. Διχοτομική δεδομένα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μια αναλογία πιθανοτήτων (OR). Αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν για κάθε εκτίμηση και παρουσιάζονται στο δάσος οικόπεδα. Η συγκεντρωτική ΥΕ ή OR, που συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος του οικοπέδου δάσους (το πλάτος των οποίων αντιπροσωπεύει το 95% CI) είναι η καλύτερη εκτίμηση της αληθούς (συγκεντρωτική) αποτέλεσμα. Το αποτέλεσμα της θεραπείας για κάθε μεμονωμένη μελέτη εκφράστηκε ως λόγος του bevacizumab βραχίονα χημειοθεραπείας επί της μονοθεραπείας βραχίονα χημειοθεραπεία.

Στατιστική ετερογένεια στα αποτελέσματα των δοκιμών εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία χ-τετράγωνο [16] και εκφράστηκε από το I

2

δείκτη, όπως περιγράφεται από τον Higgins και οι συνεργάτες του [17]. Όταν εντοπίστηκε σημαντική ετερογένεια (Ι

2

& gt? 35%), μια πιθανή εξήγηση για αυτό συνεχίστηκε. Όταν βρέθηκε μια εύλογη αιτία, έγινε ξεχωριστή ανάλυση. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με δοκιμή του Egger [15].

Αποτελέσματα

συστηματική έρευνα μας προβληθεί 530 δοκιμές, και βρήκε έξι δημοσιεύσεις που σχετίζονται με πέντε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (2.252 ασθενείς) που συνέκρινε τη χημειοθεραπεία με ή χωρίς bevacizumab [7], [9], [11], [18] – [20]. τα πιο ενημερωμένα δεδομένα συμπεριλήφθηκαν μόνο στην ανάλυση. Άλλες πιθανές επιλέξιμες μελέτες ήταν αναστολείς της μονής ένοπλη ή συμμετέχουν EGFR και επομένως εξαιρούνται. Ένα διάγραμμα αντιπροσωπεύει τη ροή της αναγνώρισης και ένταξης των δοκιμών (Σχήμα 1), όπως συνιστάται από τη δήλωση PRISMA [21].

Η

Τρεις φάσης ΙΙ και δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Όλα όμως Herbst et al [19] αξιολογούνται πρώτης γραμμής παρηγορητική θεραπεία. Herbst et al περιλαμβάνονται ασθενείς που είχαν προχωρήσει κατά τη διάρκεια ή μετά από ένα σχήμα με βάση την πλατίνα. Οι λεπτομέρειες σχετικά με τη μεθοδολογία που ενδεχομένως σχετίζονται με προκατάληψη που περιγράφονται στον Πίνακα 1. Crossover δεν επιτρέπεται στις δύο μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ. Johnson et al για δοκιμή φάσης ΙΙ [7] περιελάμβανε ασθενείς με ιστολογία πλακώδους επιθηλίου. Ως αποτέλεσμα του απαγορευτικού τοξικότητας αιμορραγία σε αυτή την ομάδα, ιστολογία εκ πλακώδους επιθηλίου έγινε ένα κριτήριο αποκλεισμού σε άλλες δοκιμές αυτής της μετα-ανάλυσης.

Η

Johnson et al αποκλείεται ένας ασθενής στην πειραματική ομάδα, λόγω της η ανακάλυψη της μετάστασης του ΚΝΣ. E4599 αποκλείεται 28 ασθενείς λόγω των παραβιάσεων επιλεξιμότητας. Ένας ασθενής στην πειραματική ομάδα στη δοκιμή Herbst et al δεν έλαβαν bevacizumab, αν και περιλαμβάνονται στην ανάλυση. Όλοι οι ασθενείς στη δίκη Διαθ συμπεριλήφθηκαν στην αρχική ανάλυση παρά 57 ασθενείς που δεν έλαβαν τη θεραπεία μελέτης ως αποτέλεσμα των παραβιάσεων επιλεξιμότητας, απόσυρση συγκατάθεσης, ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) και για άλλους λόγους. Στην παρούσα μετα-ανάλυση χρησιμοποιήσαμε το (ΙΤΤ) δεδομένα πρόθεση για θεραπεία από τις δοκιμές, όταν είναι δυνατόν. Δεν ήταν δυνατή η εξαγωγή δεδομένων ΙΤΤ στην E4599 δίκη, η οποία αποκλείονται μη επιλέξιμες οι ασθενείς από την πρωτογενή ανάλυση. δεδομένα ITT από Nishio et al δεν ήταν διαθέσιμες είτε, δεδομένου ότι τα στοιχεία εξήχθη από συνάντηση παρουσιάσεις.

χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνονται paclitaxel σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη έως έξι κύκλους [7], [9], [20], σισπλατίνη συν γεμσιταβίνη έως έξι κύκλους [11], και μόνο docetaxel πράκτορα ή πεμετρεξίδη μέχρι την εξέλιξη της νόσου [19]. Τα φάρμακα χορηγήθηκαν από την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 3 εβδομάδων. Η δόση της bevacizumab ήταν 7,5 mg /kg [7], [12] ή 15 mg /kg [7], [9], [12], [19], [20] την ημέρα 1 κάθε κύκλου. Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά όλων των δοκιμών που περιγράφονται στον Πίνακα 2.

Η

Συνολική επιβίωση

Η επίδραση της bevacizumab μεταχείριση OS εκχυλίζεται άμεσα ή έμμεσα εκτιμάται από δημοσιευμένα στοιχεία των τεσσάρων δοκιμών περιλαμβάνονται σε αυτό επανεξέτασης (2.072 ασθενείς). δίκη Nishio et al είχε ανώριμο δεδομένων, λόγω της σύντομης διάρκειας της παρακολούθησης, και δεν παρουσιάζονται τα αποτελέσματα OS.

Στη μετα-ανάλυση, ο HR για το OS ευνοούνται συνδυασμό μπεβασιζουμάμπη χημειοθεραπεία [HR 0,89 (0.79- 0,99), ρ = 0,04], χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 18%? ρ = 0,30) (Σχήμα 2). Το αποτέλεσμα αυτό δείχνει ότι υπάρχει μια μικρή αλλά σημαντική μείωση της θνησιμότητας (11%) με την προσθήκη bevacizumabe στη χημειοθεραπεία.

Η

Αξιολογώντας μόνο δοκιμές μελετώντας θεραπεία πρώτης γραμμής, η μετα-ανάλυση έδειξε παρόμοια αποτελέσματα ωστόσο χωρίς στατιστική σημασία [HR 0,90 (0,79 – 1,01), ρ = 0,08]. Υπολογίσαμε επίσης την απόλυτη παράταση της επιβίωσης για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής και bevacizumab, συγκριτικά με τους ασθενείς με προβλεπόμενη επιβίωση με βάση την πλατίνα διπλών 8 μηνών [4]. Το απόλυτο όφελος της ένωσης της bevacizumab σε μέση επιβίωση σε θεραπεία πρώτης γραμμής εκτιμήθηκε σε 26 ημέρες (0,88 μήνες).

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιείται με τη χρήση υποομάδες συνδέονται με μεθοδολογικά ζητήματα επιβεβαίωσε παρόμοια αποτελέσματα. οικόπεδα χωνί δεν παρουσιάζουν ενδείξεις σημαντικό κίνδυνο μεροληψίας δημοσίευση.

Η εξέλιξη επιβίωση χωρίς

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε τέσσερις δοκιμές. Η μετα-ανάλυση έδειξε ένα σημαντικό όφελος που σχετίζονται με bevacizumab [HR 0,73 (0,66 – 0,82), P & lt? 0,00001]. Πάλι, δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των δοκιμών (Ι

2 = 26%? Ρ = 0,23) (Σχήμα 3). Εάν υποτεθεί ότι η διάμεση PFS των 4 μηνών για τους ασθενείς σε θεραπεία πρώτης γραμμής με διπλές με βάση την πλατίνα, εκτιμήσαμε ένα απόλυτο όφελος των 1,4 μηνών για σύνδεση της bevacizumab στη χημειοθεραπεία.

Η

Συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης

τα αποτελέσματα όσον αφορά τα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (RR) έδειξε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 53%? p = 0.06). Η συμπερίληψη ενός μελέτη αξιολόγησης bevacizumab προστεθεί σε θεραπεία δεύτερης γραμμής θα μπορούσε να είναι η αιτία αυτής της ετερογένειας. Θα μπορούσε επίσης να οφείλεται στην ανομοιογενή κατανομή των ασθενών πλακώδους επιθηλίου ιστολογία στα βασικά δεδομένα της δοκιμής Johnson et al και δύσκολη αξιολόγηση απόκριση που οφείλεται στην πρόωρη τοξικότητα. Στην πραγματικότητα, συγκεντρώνοντας τα δεδομένα μόνο από δοκιμές αξιολόγησης πρώτης γραμμής θεραπεία σε μη-πλακώδες NSCLC, μετα-ανάλυση έδειξε λιγότερο ετερογενή αποτέλεσμα (Ι

2 = 19%? P = 0.30), και ένα σημαντικό RR ευνοεί την bevacizumab ομάδα [OR 2,34 (1,89 – 2,89), p & lt? 0.00001]. (Σχήμα 4)

Η

τοξικότητες και

ασφάλεια

Όλες οι μελέτες που περιγράφονται κάποια τοξικότητα, ωστόσο, μόνο μερικά από τα τα δεδομένα που περιγράφονται σταθερά στα άρθρα. Μερικά από τα πιο κλινικά σχετικές βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες αυξάνεται με την προσθήκη του bevacizumab στη χημειοθεραπεία ήταν υπέρταση [Ή, 5,51 (3,17 – 9,55), p & lt? 0,00001], αιμορραγικά επεισόδια [OR 3,16 (1,82 – 5,48), p & lt? 0,0001 ] και εμπύρετη ουδετεροπενία [OR 2,12 (1,19 – 3,81), ρ = 0,01], όλα παρουσιάζονται στο Σχήμα 5.

η

το πιο σημαντικό, υπήρξε μια σημαντική αύξηση των θανάτων που σχετίζονται με την θεραπεία που σχετίζεται με την προσθήκη της bevacizumab [OR 1,82 (01/04 – 03/18), ρ = 0.04] (Σχήμα 6). Οι περισσότεροι από τους θανάτους στην ομάδα bevacizumab σχετίζονταν με αιμορραγικών επεισοδίων, επιπλοκές ουδετεροπενία και θρομβοεμβολικά επεισόδια. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν παρέχουν τη δυνατότητα να ποσοτικοποιηθούν και να συγκρίνει κάθε αιτία θνησιμότητας ξεχωριστά.

Η

Συζήτηση

Το κύριο εύρημα της παρούσας μετα-ανάλυση είναι η βελτίωση ομοιογενές OS παρέχεται με την προσθήκη του bevacizumab στη χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με χημειοθεραπεία μόνο στη σύνθετη ρύθμιση NSCLC, με μια μείωση κατά 11% του κινδύνου θανάτου, αλλά με εκτιμώμενη απόλυτο όφελος των λιγότερο από ένα μήνα στην μέση επιβίωση.

Η μετα-ανάλυση έδειξε επίσης ότι η προσθήκη του bevacizumab στη χημειοθεραπεία οδήγησε σε σημαντική βελτίωση τόσο στην PFS (απόλυτο όφελος 1,4 μήνες στη μέση) και RR (απόλυτη διαφορά του 16%). Τα οφέλη ήταν συνεπή και φαινόταν να εφαρμόζεται σε όλους τους ασθενείς με μη-πλακώδες NSCLC. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά μπορούν να θεωρηθούν λιγότερο σημαντική για τους ασθενείς, και θα πρέπει να επικυρωθεί με την ποιότητα της ανάλυσης ζωής, προκειμένου να αποδείξει ότι υπάρχει σαφής κλινικό όφελος.

Συγκρίνοντας τις δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ που περιλαμβάνονται στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση, η Ε4599 δοκιμή αποδειχθεί ένα σημαντικό όφελος OS (HR 0,79, p = 0,003), ενώ Διαθ απέτυχε στην επίτευξη του στόχου αυτού (HR 0,93, p = 0,420? HR 1,03, p = 0,761? 7,5 mg /kg και 15 mg /kg, αντίστοιχα) . Οι συγγραφείς της μελέτης Διαθ δικαιολογούνται τα αποτελέσματα επισημαίνοντας τη μεγαλύτερη χρήση των αποτελεσματικών θεραπειών δεύτερης γραμμής, και οι ελαφρώς πιο ευνοϊκές προγνωστικά χαρακτηριστικά σε βασικά δεδομένα σε σχέση με τη δίκη E4599. Επιπλέον, η διαφορά στο OS μεταξύ της Ε4599 και να επωφεληθούν πρωτότυπες δημοσιεύσεις αρχικά εξηγείται από προκλινικά ευρήματα που δείχνουν ότι η πακλιταξέλη επάγει κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (CEPS), ενώ γεμσιταβίνη δεν το κάνει, και ότι η προσθήκη ενός αντισώματος αντι-VEGFR2 δρα συνεργικά μόνο σε συνδυασμό με CEP-κινητοποίηση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων [22]. Ωστόσο, τα ευρήματα αυτά προέκυψαν σε προκλινικά μοντέλα όγκων, και δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε κλινικές δοκιμές.

Στην πραγματικότητα, η απουσία της ετερογένειας μεταξύ των αποτελεσμάτων σε λειτουργικό σύστημα μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι η δίκη Διαθ δεν είχε την ισχύ να βρείτε τη μικρή διαφορά που λαμβάνεται στο λειτουργικό σύστημα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η προσθήκη του bevacizumab σε σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την παρατείνει λίγο OS των ασθενών με προχωρημένο NSCLC, ανεξαρτήτως του σχήματος που χρησιμοποιείται.

Η παρούσα μελέτη έχει τα τυπικά όρια της μεθοδολογίας μετα-ανάλυσης. διαπιστώσεις και ερμηνείες μας περιορίζονταν από την ποιότητα και την ποσότητα των διαθέσιμων δεδομένων. Η ανάλυση των επιμέρους στοιχείων του ασθενούς θα ήταν πιο ισχυρή για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας. Μια άλλη πηγή ανησυχίας είναι η πιθανή ύπαρξη ορισμένων αδημοσίευτες μελέτες, οι οποίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Ωστόσο, βρήκαμε καμία ένδειξη για τέτοια προκατάληψη με τη χρήση στατιστικών μεθόδων σχεδιαστεί για να το εντοπίσει.

Οι τοξικότητες προστεθεί από bevacizumab, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι μια μεγάλη ανησυχία. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση των 16 δοκιμών διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη του bevacizumab στη χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνη της, συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία, σε ασθενείς με μια ποικιλία από προχωρημένους συμπαγείς όγκους [23].

Ο κίνδυνος σοβαρής τοξικότητας σε ασθενείς με νεοπλάσματα του πνεύμονα μπορεί να αυξηθεί ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς, όπως αναφέρεται σε μια απροσδιόριστη αναδρομική ανάλυση E4599 [24]. Παρ ‘όλα αυτά, μια υπο-ανάλυση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της bevacizumab σε 610 ηλικιωμένα άτομα (& gt? 65 ετών) ασθενείς στο Sail, ένα μεγάλο φάση IV δοκιμή με 2.172 ασθενείς, δεν έδειξε σημαντική διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα αποτελέσματα σε αυτή την υποομάδα [25]

Ένα από τα πιο γνωστά ακόμα αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με bevacizumab ήταν η υπέρταση, η οποία φέρεται να είναι κάπως διαχειρίσιμο [26]. Ο ανταγωνισμός του VEGF μειώνει την παραγωγή νιτρικού οξειδίου και οδηγεί σε στένωση του αγγειακού συστήματος και τη μείωση των ιόντων νατρίου νεφρική απέκκριση, η οποία τελικά οδηγεί σε αυξημένη αρτηριακή πίεση [27], [28]. Η υπέρταση μπορεί επίσης να είναι μια συνέπεια της αγγειακής αραίωσης, που προκαλείται από την αναστολή της αγγειογόνου αυξητικών παραγόντων που απαιτούνται για την κατασκευή νέων τριχοειδών και την πρόσληψη των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων [26], [29]. Μια ενδιαφέρουσα ανάλυση υποσύνολο E4599 πρότεινε ότι η υπέρταση έναρξη διάρκεια της θεραπείας με bevacizumab μπορεί να σχετίζεται με βελτιωμένες εκβάσεις [30]. Η τάση αυτή παρατηρήθηκε επίσης σε Sail φάση IV δίκη [31]. Ωστόσο, η έξυπνη βιοδείκτες για την απάντηση δεν είναι ακόμα διαθέσιμα για bevacizumab.

Σε τρία πιο πρόσφατα ανέλυσαν μελέτες, οι ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα, ή ιστορικό θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή, αιμόπτυση, ή εγκεφαλικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος της πνευμονικής ή ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, με βάση τα αποτελέσματα από την Johnson et al. Αν και αιμορραγικά επεισόδια είναι μια ανησυχία, σοβαρή πνευμονική αιμορραγία ήταν ένα ασυνήθιστο γεγονός, όπως επιβεβαιώθηκε από τη μελέτη πλεύσει [32], [33]. Τα προκαταρκτικά δεδομένα από ΚΡΙΟΣ (6,1 μήνες διάμεση παρακολούθηση), μια μεγάλη μελέτη παρατήρησης κοόρτης που περιλάμβανε 1.031 ασθενείς, δείχνουν επίσης μια φτωχή συσχέτιση ανάμεσα σε κεντρική τοποθεσία του όγκου ή την παρουσία οποιουδήποτε σπηλαίωση και μεγαλύτερο κίνδυνο πνευμονική αιμορραγία [34]. Μια πρόσφατη αναδρομική ανάλυση σε διερευνητικές από Besse et al [35] κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ είναι σε παρόμοια κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας, ανεξάρτητα από bevacizumab θεραπείας. Στην πραγματικότητα, ο Κριός έδειξαν ότι κανένας από τους 67 ασθενείς με μετάσταση εγκεφάλου κατά την έναρξη αναπτυχθεί CNS αιμορραγία [34]. Στο πανί και ο Κριός μελέτες, δεν υπήρξε αύξηση των αιμορραγιών σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη bevacizumab και fulldose αντιπηκτική θεραπεία.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, η μελέτη μας έδειξε μια μικρή αύξηση του κινδύνου θανάτου σχετιζόμενη με τη θεραπεία, σε ασθενείς που λαμβάνουν τη σύνδεση της bevacizumab στη χημειοθεραπεία. Η δυσκολία στο να βρει μια προκαθορισμένη ομάδα των ασθενών που διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών θα μπορούσε να είναι προκλητική, στην κλινική πράξη. Με βάση τα τελευταία στοιχεία που, όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για αιμορραγία, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, και ουδετεροπενία.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η bevacizumab σε συνδυασμό με το πρότυπο με βάση την πλατίνα διπλές χημειοθεραπεία στο ρύθμιση πρώτης γραμμής οδηγεί σε ένα μικρό αλλά σημαντικά βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα, PFS και RR για ασθενείς με προχωρημένο μη-πλακώδες NSCLC. Λαμβάνοντας υπόψη τις τοξικότητες που προστέθηκε και η μικρή αύξηση του κινδύνου της θεραπείας που σχετίζονται με το θάνατο, bevacizumab συν χημειοθεραπεία με πλατίνα μπορεί να θεωρηθεί μια επιλογή σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, τα οφέλη και τους κινδύνους που θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς πριν από τη λήψη αποφάσεων.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς επιθυμούν να ευχαριστήσω Deborah Σαλέρνο, για βοήθεια σχετικά με τη γραμματική και το ύφος του χειρογράφου.