Αφηρημένο

Ιστορικό

Η βανδετανίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που είναι υπό αξιολόγηση για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου. Παράταση του διαστήματος QTc είναι μία από τις σημαντικότερες αρνητικές επιπτώσεις αυτού του φαρμάκου, αλλά η αναφερόμενη επίπτωση ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των κλινικών δοκιμών. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αποκτήσουν μια καλύτερη κατανόηση του κινδύνου επιμήκυνσης του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο χορηγείται βανδετανίμπη.

Μεθοδολογία και ΚΥΡΙΟΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Οι επιλέξιμες μελέτες ήταν φάσης ΙΙ και ΙΙΙ προοπτικές κλινικές μελέτες που συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι είχαν συνταγογραφηθεί βανδετανίμπη 300 mg /d και ότι περιλαμβάνονται στοιχεία σχετικά με παράταση του διαστήματος QTc. Η συνολική συχνότητα και τον κίνδυνο της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc υπολογίστηκαν με τη χρήση τυχαίων δράσεων ή ορισμένου επιπτώσεις μοντέλα, ανάλογα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται. Εννέα μελέτες με 2.188 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν για τη μετα-ανάλυση. Η συνολική επίπτωση όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc ήταν 16,4% (95% CI, 8,1 έως 30,4%) και 3,7% (8,1 – 30,4%), αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη θυρεοειδούς, και 18,0% ( 10,7 – 28,6%) και 12,0% (4,5 έως 28,0%), αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών του θυρεοειδούς καρκίνο. Οι ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς που είχαν μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας είχαν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις, με σχετικό κίνδυνο 3,24 (1,57 – 6,71), από τους ασθενείς που είχαν καρκίνο μη-θυρεοειδούς. Η βανδετανίμπη συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο όλων ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc με τη συνολική Peto πιθανότητες αναλογίες 7,26 (4,36 – 12,09) και 5,70 (3,09 – 10,53) μεταξύ των ασθενών με μη-καρκίνο του θυρεοειδούς και του καρκίνου του θυρεοειδούς, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το ελέγχους.

Συμπεράσματα /Σημασία

η θεραπεία με βανδετανίμπη συνδέεται με μια σημαντική αύξηση στην συνολική συχνότητα και τον κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QTc. Διαφορετικοί τύποι καρκίνου και διάρκειες θεραπείας μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο ανάπτυξης υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc

Παράθεση:. Zang J, Wu S, Tang L, Xu Χ, Bai J, Ding C, et al. (2012) Συχνότητα και κίνδυνος επιμήκυνσης του διαστήματος QTc μεταξύ Καρκίνος ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (2): e30353. doi: 10.1371 /journal.pone.0030353

Επιμέλεια: Giuseppe Biondi-Zoccai, Πανεπιστήμιο της Modena και Reggio Emilia, Ιταλία

Ελήφθη: 3, Ιουλίου 2011? Αποδεκτές: 14 Δεκέμβρη του 2011? Δημοσιεύθηκε: 17, Φεβρουαρίου, 2012

Copyright: © 2012 Zang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από δύο επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φύση Επιστημών της Κίνας (30872186, 81072388), επιχορήγηση από τον μεγαλύτερο ταλέντο των Επιστημών στη Σαγκάη 2010 (022), μια επιχορήγηση που χρηματοδοτείται από το Πρόγραμμα της Σαγκάης Θέμα επικεφαλής ειδικού επιστήμονα (09XD1405500), και ένα «Ερευνητικό Πρόγραμμα Στρατηγικής προτεραιότητας» της κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών, Stem Cell και Αναγεννητικής Ιατρικής Έρευνας (XDA01040104). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

βανδετανίμπη είναι ένας αναστολέας κινασών που είναι επί του παρόντος υπό αξιολόγηση για τη θεραπεία ενός αριθμού στερεών όγκων. Στοχεύει κλειδί μονοπάτια σηματοδότησης σε καρκίνο με την αναστολή της αγγειακής υποδοχέα ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR) -εξαρτώμενη αγγειογένεση όγκου, και υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), και αναδιατάσσονται κατά την διάρκεια διαμόλυνσης (RET) πολλαπλασιασμός εξαρτώμενη των κυττάρων του όγκου και της επιβίωσης [1], [ ,,,0],2].

παρατηρήθηκαν κλινικά οφέλη από τη χορήγηση του βανδετανίμπη μονοθεραπεία σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, και ανθεκτικό αντικειμενική μερική ανταπόκριση και τον έλεγχο της νόσου παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό κληρονομικό καρκίνο του μυελοειδούς του θυρεοειδούς (MTC) [3]. Α ΙΙΙ τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή φάσης (ΖΕΤΑ) έδειξαν επίσης μείωση 54% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MTC βανδετανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [4]. Τον Απρίλιο του 2011, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε βανδετανίμπη ως ορφανό φάρμακο που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του ΥΜΕ ακατάλληλοι για χειρουργική εκτομή ή μεταστατικό MTC [5].

Η αποτελεσματικότητα της βανδετανίμπη παρατηρήθηκε επίσης στη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του μη-μικρού κυττάρου του πνεύμονα (NSCLC), όταν χορηγείται ταυτόχρονα με docetaxel [6]. Σε σύγκριση με το gefitinib, βανδετανίμπη έδειξε επίσης σημαντική παράταση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) [7]. Μια ανοικτή μελέτη φάσης ΙΙ (ZACTHYF), που αξιολογήθηκε το όφελος βανδετανίμπη για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό θηλώδες ή θυλακιώδες καρκίνου του θυρεοειδούς επίσης έδειξαν σημαντικά βελτιωμένη PFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (11,0 μήνες

vs.

5,8 μήνες) [8]. Ο αριθμός των δοκιμών που αξιολογούν το όφελος του βανδετανίμπη για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου [9], του καρκίνου του προστάτη [10], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [11], και πολλές άλλες καρκίνους έχει πρόσφατα αυξηθεί.

Ωστόσο, όπως με πολλά άλλα θεραπευτικά φάρμακα, βανδετανίμπη συνδέεται με σημαντικές παρενέργειες. Διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, και η υπέρταση είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που συνταγογραφούμενη θεραπεία βανδετανίμπη. Παράταση του διαστήματος QTc είναι μια σημαντική αρνητική επίδραση που έχει σημειωθεί σε δοκιμές? συνδέεται με υψηλό κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών (π.χ., πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία [TdP], συγκοπή, και ο αιφνίδιος θάνατος) [12], [13]. Έτσι, είναι σημαντικό ότι οι γιατροί όσο και οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βανδετανίμπη αναγνωρίζουν και να διαχειρίζονται τους κινδύνους για την παράταση του διαστήματος QTc.

Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc διαφέρει μεταξύ των κλινικών δοκιμών, και κυμαίνεται από 5,1% έως 44,4 % [14], [15]? ο συνολικός κίνδυνος της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc στους ασθενείς σε σύγκριση με εκείνη των ελέγχων είναι ασαφής, λόγω των περιορισμένων μεγεθών των δειγμάτων σε κάθε δοκιμή. Ως εκ τούτου, επιδιώξαμε να διερευνήσει πλήρως την επίπτωση και σχετικό κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βανδετανίμπη.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Ψάξαμε το Pubmed (στοιχεία από το 1966 έως τον Απρίλιο του 2011), Embase (στοιχεία από το 1980 έως τον Απρίλιο του 2011) και τις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Cochrane Library. Λέξεις-κλειδιά που περιλαμβάνονται στην αναζήτηση ήταν «βανδετανίμπη», «ZD6474», «καρκίνος» και «QTc». Η αναζήτηση περιορίστηκε σε κλινικές μελέτες και άρθρα που δημοσιεύονται στα αγγλικά. Πρακτικά για τις ετήσιες συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) (από το 2001 έως τον Απρίλιο του 2011) ερευνήθηκαν με το χέρι χρησιμοποιώντας τις ίδιες λέξεις-κλειδιά. Επιπλέον, ψάξαμε την ιστοσελίδα εγγραφής κλινική δοκιμή (https://www.ClinicalTrials.gov) να συλλέγουν πληροφορίες για τους εγγεγραμμένους τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs). Εξετάσαμε επίσης τις λίστες αναφοράς των αρχικών και αναθεώρηση άρθρα για τον εντοπισμό σχετικών μελετών.

επιλογή Μελέτη και συλλογή δεδομένων

Δύο σχολιαστές (JJZ και SQW) ανεξάρτητα αξιολόγησε την επιλεξιμότητα των άρθρων και περιλήψεων προσδιορίζονται από την αναζήτηση, και διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση. Δεδομένου ότι η ημερήσια δόση της βανδετανίμπη έχει εγκριθεί από το FDA είναι 300 mg /d [5], αξιολογήσαμε τον κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QTc με βανδετανίμπη σε αυτή τη δόση για να εξασφαλιστεί κλινική σημασία. Λόγω των διακυμάνσεων δοσολογίας και περιορισμένη μεγέθη δείγματος σε δοκιμές φάσης Ι, αποκλείσαμε αυτές δοκιμές από την ανάλυση. Μόνο Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ των κλινικών δοκιμών στις οποίες μόνο βανδετανίμπη χορηγήθηκε σε καθορισμένη δόση συμπεριλήφθηκαν. Αναλύσαμε μελέτες που πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: προοπτικές κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με καρκίνο? συμμετέχοντες ανατεθεί σε θεραπεία με μόνο βανδετανίμπη σε δόση των 300 mg /d? και τη διαθεσιμότητα των δεδομένων ασφάλειας που σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QTc.

Εξαγωγή δεδομένων ολοκληρώθηκε ανεξάρτητα από 3 αναθεωρητές (YC, EMK και LY), οι οποίοι χρησιμοποιούνται τυποποιημένα έντυπα συλλογής δεδομένων. Για κάθε μελέτη που πληρούσαν τα κριτήρια, εξάγαμε τις ακόλουθες πληροφορίες: το όνομα πρώτου συγγραφέα? έτος έκδοσης? σκέλη θεραπείας? αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών? αριθμός των ασθενών στις ομάδες θεραπείας και ελέγχου (όταν είναι διαθέσιμο)? και των αρνητικών αποτελεσμάτων των τόκων (παράταση του διαστήματος QTc).

Κλινικά καταληκτικά σημεία

παράταση του διαστήματος QTc καταγράφηκε σύμφωνα με την έκδοση 2 Κοινή Ορολογία Κριτήρια (CTC) ή την έκδοση 3 του Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Εκδηλώσεις (CTCAE) [16]. Το ανώτατο όριο τιμής για το QT /QTc ήταν 0,48 s στην έκδοση 2 CTC και 0,45 s στην έκδοση 3 του CTCAE. Δοκιμές που χρησιμοποιείται έκδοση 2 κριτήρια για τον προσδιορισμό του διαστήματος QTc παράταση μπορεί να χάσετε κάποια γεγονότα από ασθενείς των οποίων η QTc διάστημα κυμαινόταν από 0,45 s σε 0,48 s δεν καταγράφηκαν. Ωστόσο, αν περιλαμβάνονται μόνο οι δοκιμές που χρησιμοποιούνται τα νέα κριτήρια, οι πληροφορίες θα είχαν χαθεί. Ως εκ τούτου, κατηγοριοποιούνται τα κριτήρια ως εξής: Βαθμός 1, QTc διάστημα & gt? 0,45 – 0,47 s ή ασυμπτωματική, δεν απαιτούν θεραπεία? βαθμού 2, QTc διάστημα & gt? 0,47 – 0,50 s, ≥0.06 s πάνω από την αρχική τιμή ή συμπτωματική, αλλά δεν απαιτούν θεραπεία? βαθμού 3, QTc διάστημα & gt? 0,50 s ή συμπτωματική και απαιτεί θεραπεία? και βαθμού 4, QTc διάστημα & gt? 0,5 ​​s με τα σημάδια που απειλούν τη ζωή ή συμπτώματα (π.χ., αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπόταση, καταπληξία, συγκοπή, TdP). Έχουμε συμπεριλάβει όλες τις επιπτώσεις της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc του βαθμού 1 ή παραπάνω στην ανάλυσή μας.

Η στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε την έκδοση 2 του προγράμματος Ολοκληρωμένη Meta Ανάλυση για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. Τα δεδομένα για τον αριθμό των ασθενών με όλους τους βαθμούς και την υψηλή βαθμολογία (βαθμού 3 και βαθμού 4) του QTc διαστήματος QT και του αριθμού των ασθενών που έλαβαν βανδετανίμπη εξήχθησαν από τις δυσμενείς εκβάσεις γεγονότα. Για κάθε μελέτη, που προέρχεται το διάστημα αναλογία και 95% εμπιστοσύνης (CI) των ασθενών με επιμήκυνση του διαστήματος QTc. Για τις μελέτες με ομάδα ελέγχου στην ίδια δίκη, μπορούμε επίσης να υπολογίζεται και συγκρίνεται το σχετικό κίνδυνο (RR) της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc.

Επειδή θυρεοειδούς λειτουργικές διαταραχές μπορεί να οδηγήσει σε αρρυθμία, η οποία μπορεί να παρατείνει το διάστημα QTc [17 ], και επειδή οι ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς έχουν μια μακρύτερη διάρκεια θεραπείας, το οποίο μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης παράταση του διαστήματος QTc σε σύγκριση με ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς μη, εμείς συγκεντρωτικά αποτελέσματα για τη δημιουργία ανεξάρτητων μη θυρεοειδούς καρκίνου και καρκίνου του θυρεοειδούς ομάδες. Η ποιότητα της μελέτης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το 5-σημείο βαθμολογία κλίμακας Jadad [18]. Μια δοκιμή με σκορ 3 ή παραπάνω θεωρήθηκε ως υψηλής ποιότητας.

Για την μετα-ανάλυση, χρησιμοποιήσαμε δύο σταθερών επιδράσεων και τυχαία εφέ μοντέλα. Σε κάθε μετα-ανάλυση, η χ

2 και

2 τιμές πρώτο υπολογίζεται να εκτιμηθεί η ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται [19]? p & lt? 0,10 για το χ

2 δοκιμών και I

2 & lt? 25% ήταν ερμηνευθούν υπό την έννοια ετερογένεια χαμηλού επιπέδου. Όταν δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική ετερογένεια, μια συγκεντρωτική δράση υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων? Αλλιώς, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων εργαζόταν. Για τον υπολογισμό της ομαδοποιήθηκαν επίπτωση, χρησιμοποιήθηκε ένας αντίστροφος διακύμανση στατιστική μέθοδος. Για τον υπολογισμό της συγκεντρώνονται RR, εάν η συχνότητα των επεισοδίων ήταν πάνω από 1%, χρησιμοποιήσαμε την στατιστική μέθοδος Mantel-Haenszel? Αλλιώς, αναλογίες πιθανοτήτων Peto (ΕΑΠ) χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσει τις ΕΑ όταν τα γεγονότα ήταν σπάνια. Στο πλαίσιο αυτό, οι εκτιμήσεις των αποδόσεων και οι κίνδυνοι είναι σχεδόν ταυτόσημες, και οι δύο αποτελέσματα μπορεί να ερμηνευθεί ως αναλογίες πιθανοτήτων [20]. οικόπεδα Χωνί [21] και τη δοκιμή Egger του [22] είχαν επίσης χρησιμοποιηθεί για να αξιολογήσει την πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης. Μια two-tailed p & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Ο ρόλος της

πηγή χρηματοδότησης

Οι χορηγοί της μελέτης είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή δεδομένων, την ανάλυση δεδομένων, την ερμηνεία των δεδομένων. ή στη συγγραφή της έκθεσης. Το αντίστοιχο συγγραφέας είχε πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα στη μελέτη και είχαν την τελική ευθύνη για την απόφαση να υποβάλει τη μελέτη για δημοσίευση.

Αποτελέσματα

Ροή περιλαμβάνονται μελέτες

Ένα σύνολο 182 δυνητικά σχετικές δοκιμές με βανδετανίμπη εντοπίστηκαν από τη στρατηγική αναζήτησης, 173 εκ των οποίων είχαν αποκλειστεί για τους λόγους που φαίνεται στο Σχήμα 1. Εννέα μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης? 7 δημοσιεύθηκαν άρθρα, και οι υπόλοιποι συνάντηση περιλήψεις. Συνολικά 2.188 ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για τη μετα-ανάλυση. Έξι μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες με ένα βραχίονα ελέγχου, και 3 ήταν δοκιμές μονού βραχίονα.

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη

Ο Πίνακας 1 δείχνει τα χαρακτηριστικά των επιμέρους μελετών. Οι τύποι καρκίνου που περιλαμβάνονται μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) [23], προχωρημένο NSCLC [7], [14], [15], [24], τον καρκίνο του θυρεοειδούς [4], [8], και του καρκίνου του μαστού [25 ]. Η ανάλυση επίπτωσης περιελάμβανε όλους τους ασθενείς στις μελέτες 9. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κυμαίνεται 1,8 έως 24,0 μήνες και διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη κυμάνθηκαν από 1,6 έως 27,9 μήνες. Για τον υπολογισμό του ΕΑ, 6 τυχαιοποιημένες μελέτες συγκεντρώθηκαν? 1.134 ασθενείς είχαν ανατεθεί στην ομάδα του φαρμάκου (βανδετανίμπη, 300 mg /d) και 976 είχαν ανατεθεί στους βραχίονες ελέγχου ή εικονικό φάρμακο. κλίμακα Jadad χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας του περιλαμβάνονται δοκιμές. Συνολικά, πέντε μελέτες είχαν βαθμολογία Jadad 5, ένα σκόραρε 4, ένα σκόραρε 3 και δύο γκολ 2. Τυπική κριτική αξιολόγηση των δοκιμών 9 έδειξαν ότι η ποιότητα ήταν υψηλή σε 7 μελέτες (Jadad score≥3) και χαμηλή σε δύο δίκη (Τραπέζι 1). Μία από τις δοκιμές με σκορ Jadad δύο ήταν μόνο ενόπλων δίκη, και ένα άλλο ήταν μια μελέτη κοόρτης φάση 2.

Η

σύνθεση Ποσοτικά στοιχεία

Δεδομένα σχετικά με την επίπτωση της όλα βαθμού παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ 873 ασθενών με μη-θυρεοειδή ομάδα καρκίνο οι οποίοι συμμετείχαν σε 6 δοκιμές ήταν διαθέσιμες για ανάλυση. Η συχνότητα κυμαίνεται 5,1 έως 44,4%? η χαμηλότερη συχνότητα παρατηρήθηκε σε μία φάσης ΙΙΙ erlotinib ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με NSCLC, και η υψηλότερη συχνότητα παρατηρήθηκε σε μια μελέτη φάσης ΙΙ, μονού βραχίονα μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Η μετα-ανάλυση αποκάλυψε την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται (Ι

2 = 91,4%, p & lt? 0.001). Διερευνήσαμε την πιθανή πηγή της ετερογένειας με την ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων και μη τυχαιοποιημένες μελέτες ξεχωριστά. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ετερογένεια υπήρχε στις τυχαιοποιημένες μελέτες [7], [14], [23], [24], αλλά όχι στο μη τυχαιοποιημένες μελέτες [15], [25]. Ωστόσο, δεν υπήρχε επιτακτικός λόγος να εξαιρεθούν αυτές τις δοκιμές. Ανάλυση χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων αποκάλυψε μια συνολική συχνότητα 16,4% (95% CI, 8,1 έως 30,4%) μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς μη συνταγογραφείται βανδετανίμπη. Το διάστημα πρόβλεψης υπολογίστηκε να είναι 0,063 – 0,427 (Εικόνα 2Α).

Η

Τα δεδομένα που αφορούν σε υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc στους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας του μη-θυρεοειδούς ήταν διαθέσιμα για 250 ασθενείς που συμμετείχαν σε 5 δοκιμές. Η συχνότητα εμφάνισης κυμάνθηκε από 0,6% έως 5,6%, με τη χαμηλότερη συχνότητα σε φάση ΙΙ gefitinib ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με NSCLC, και η υψηλότερη σε ΙΙ μελέτη ενός σκέλους φάσης μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Η συνολική επίπτωση της υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη θυρεοειδούς ήταν 3,7% (95% CI, 01.07 με 07.08%? P για ετερογένεια = 0,442, I

2 = 0,0%), όπως προσδιορίζεται με τη χρήση ενός σταθερού -effects μοντέλο (Σχήμα 2Β).

Αναλύσαμε περαιτέρω τη συχνότητα εμφάνισης της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς. Η συνολική επίπτωση όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc ήταν 18,0% (95% CI, 10,7 έως 28,6%? P για ετερογένεια = 0,058, I

2 = 72,2%) και 12,0% (4,5 έως 28,0? p για ετερογένεια = 0.026, I

2 = 79,7%), αντίστοιχα (Σχήμα 3), όπως καθορίζεται από ένα τυχαίο εφέ μοντέλο.

η

μια διαφορά εντοπίστηκε στην επίπτωση της vandetanib- σχετίζονται υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc (RR, 3,24? 95% CI, 1,57 έως 6,71) μεταξύ ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς και σε άτομα με μη-θυρεοειδή κακοήθεια. Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών παράταση του διαστήματος QTc (RR, 1,10, 0,67 έως 1,87) μεταξύ ασθενών με τους δύο τύπους καρκίνου.

Η μετα-ανάλυση των RR για την παράταση του διαστήματος QTc με βανδετανίμπη σύγκριση με τους μάρτυρες πραγματοποιήθηκε για τα RCT που αποτελείται από ασθενείς με τόσο μη θυρεοειδούς και του καρκίνου του θυρεοειδούς. Τέσσερις και 3 τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc, αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη-θυρεοειδούς. Από τις 4 τυχαιοποιημένες μελέτες που περιλαμβάνονται στην ανάλυση όλων βαθμού γεγονότα, 1 δοκιμή χρησιμοποιήθηκε placebo ως έλεγχος [23], ένα άλλο χρησιμοποιείται placebo συν πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη [24], μια άλλη δοκιμή που χρησιμοποιείται gefitinib [7], και η τελική δοκιμή χρησιμοποιήθηκε erlotinib [14]. Σε όλες τις μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc ήταν χαμηλή στις ομάδες ελέγχου (0/53, 0/52, 0/85 και 1/614, αντίστοιχα). Δεδομένου ότι η συχνότητα των επεισοδίων στην ομάδα ελέγχου της κάθε δοκιμής ήταν μικρότερη από 1%, χρησιμοποιήσαμε Peto ΕΑΠ ένα βήμα. Η συνολική Peto Ή ήταν 7,26 για βανδετανίμπη έναντι του ελέγχου για το σύνολο βαθμού παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη-θυρεοειδούς (95% CI, 4,36 έως 12,09? P για ετερογένεια = 0.970, I

2 = 0,0%), όπως υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (Σχήμα 4Α). Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες αναλύθηκαν για υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις [7], [23], [24]. Ωστόσο, τα ποσοστά συμβάν και στις δύο ομάδες θεραπείας και ελέγχου ήταν μηδέν σε 2 δοκιμές [7], [24]. Έτσι, μόνο 1 δοκιμή [23] είχε συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση. Η συνολική Peto Ή ήταν 5,78 για βανδετανίμπη έναντι του ελέγχου για υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών μη-καρκίνο του θυρεοειδούς (0,77 – 43,27) (Σχήμα 4Β). Έτσι, η βανδετανίμπη σχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο όλων ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη θυρεοειδούς σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν ανατεθεί βανδετανίμπη.

Η

Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες [4], [8 ] συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση όλων των βαθμών παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς, και ένα [8] εξαιρέθηκε από την ανάλυση της υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις. Και οι δύο μελέτες που χρησιμοποιείται το εικονικό φάρμακο ως μάρτυρας. Η συνολική Peto Ή ήταν 5.70 (95% CI, 3,09 έως 10,53? P για ετερογένεια = 0.199, I

2 = 39,5%) και 3,48 (1,27 – 9,54) για βανδετανίμπη έναντι του ελέγχου για όλους ποιότητας και υψηλής ποιότητας QTc του διαστήματος QT, αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς, όπως υπολογίζεται με τη χρήση ενός σταθερού επιπτώσεις μοντέλο (Σχήμα 5).

η

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε για την επίπτωση ή Peto ΕΑΠ του QTc γεγονότα του διαστήματος QT (όλα ποιότητας και υψηλής ποιότητας) είτε με οικόπεδα χοάνη ή δοκιμές Egger (στοιχεία που δεν φαίνονται)

TdP σημειώθηκαν σε 1 ασθενή σε μια ΙΙΙ erlotinib ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης.? ο ασθενής ανάρρωσε χωρίς επιπλοκές μετά βανδετανίμπη διακόπηκε.

Συζήτηση

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να διερευνήσει το συνολικό κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QTc που σχετίζονται με βανδετανίμπη σε ασθενείς με καρκίνο και να βρείτε τις διαφορές του κινδύνου μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς και σε άτομα με μη-θυρεοειδή κακοήθεια. Η μετα-ανάλυση βασίστηκε στις 9 δοκιμές και 2188 ασθενείς.

Σημειώνεται ότι η συνολική επίπτωση όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc με βανδετανίμπη (300 mg /ημέρα) ήταν 16,4% (95% CI, 8,1% -30,4%) και 3,7% (1,7% -7,8%), αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών με μη-θυρεοειδή καρκίνο, και 18,0% (10,7 – 28,6%) και 12,0% (4,5 έως 28,0%), αντίστοιχα, μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς. Το διάστημα πρόβλεψης για την εμφάνιση όλων ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μη θυρεοειδούς που είχαν ανατεθεί βανδετανίμπη υπολογίστηκε ως 0,063 έως 0,427. Αυτό το διάστημα δείχνει ότι τουλάχιστον το 95% των επιμέρους ρυθμίσεων μελέτης έχουν επίπτωση όλων των βαθμών παράταση του διαστήματος QTc που κυμαίνονται από 6,3% έως 42,7%.

Η επικράτηση των οριακών παράταση του διαστήματος QTc κυμαινόταν από 14% έως 15 % κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών ογκολογίας που παρατηρούνται σε μια προηγούμενη μελέτη, ενώ τριοξείδιο του αρσενικού, το οποίο μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QTc, συνδέθηκε με συχνότητα 68,8% [26] – [29]. Μερικά μη αντιαρρυθμικά φάρμακα όπως η σισαπρίδη [13] (ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης) και τερφεναδίνη [30] που συχνά συνδέονται με μια πολύ υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης παράταση του διαστήματος QTc. Σε σύγκριση με τη συχνότητα των άλλων φαρμάκων που προκαλούν ένα παρατεταμένο QTc διάστημα, η συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών παράταση του διαστήματος QTc που σχετίζονται με βανδετανίμπη είναι μέτρια.

Ο κίνδυνος που προκαλείται από φάρμακα καταστροφική κοιλιακή αρρυθμία είναι μεγάλο ενδιαφέρον για το FDA για την ανάπτυξη των επεμβάσεων ογκολογίας. Το πιο σχετικά με το θέμα είναι η συχνότητα εμφάνισης της TdP, ένα πολυμορφικό αρρυθμία που μπορεί να οδηγήσει σε αιφνίδιο θάνατο. Παράταση του διαστήματος QTc είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση αυτής της απειλητικής για τη ζωή συνέπειες. Πολλά από τα στοιχεία σχετικά με τη θεραπεία που προκαλείται από TdP προέρχονται από ασθενείς με σύνδρομο συγγενούς μακρού QT (LQTS), όπου ο κίνδυνος της TdP φαίνεται να είναι μεγαλύτερη εάν το διάστημα QTc είναι & gt? 500 ms [31] (αυτό θα πρέπει να ορίζεται ως υψηλής -grade παράταση του διαστήματος QTc στη μελέτη μας). Εντατική παρακολούθηση και διαχείριση της υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc είναι ζωτικής σημασίας για την ασφάλεια των ασθενών. Ένας ασθενής που παρατηρούνται σε δίκη [14] ότι αφορούσε κυρίως τη θεραπεία του NSCLC αναπτύξει ένα TdP? Ωστόσο, ο ασθενής που ανακτάται μετά τη διακοπή της βανδετανίμπη. Στο μέλλον, οι κίνδυνοι που συνδέονται με βανδετανίμπη θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι αποτελεσματικότητά του, όταν βανδετανίμπη χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη.

Περαιτέρω διερευνητικές αναλύσεις διαπιστώθηκε μια σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης της βανδετανίμπη που σχετίζονται με υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc (RR 3.24, 95% CI 1,57 – 6,71) μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς και σε άτομα με μη-θυρεοειδή κακοήθεια. Έτσι, οι κλινικοί γιατροί και οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν ότι υπάρχουν διαφορετικοί κίνδυνοι για διάφορες ασθένειες.

Από τη μία πλευρά, η μεταβλητότητα στη συχνότητα εμφάνισης υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc στους διάφορους τύπους καρκίνου μπορεί να οφείλεται σε διακυμάνσεις τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέση περίοδος θεραπείας για μια μη-θυρεοειδή κακοήθεια κυμαίνονταν από 1,8 να 3,0 μήνες. Ωστόσο, η μέση διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου του θυρεοειδούς ήταν & gt?. 18,8 μήνες

Από την άλλη πλευρά, παράταση του διαστήματος QTc έχει επίσης ανιχνευθεί σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (SH) [17], [32] , [33], καθώς και σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης και υπερθυρεοειδισμού [34] – [36]. Μερικά άτομα με καρκίνο του θυρεοειδούς συχνότερα σχετίζονται με ανώμαλη λειτουργία του θυρεοειδούς [17], [37], και είναι πιο επιρρεπείς να αποκτήσουν παρατεταμένη χρονικά διαστήματα QTc. Όταν χορηγείται ένα φάρμακο που παρατείνει πιθανώς το διάστημα QTc, ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς μπορεί να είναι πιο ευάλωτα στις σοβαρές παρενέργειες του μεγαλύτερο διάστημα QTc από εκείνους με μη-θυρεοειδή κακοήθεια.

Η ανάλυση των δεδομένων από τις τυχαιοποιημένες μελέτες επίσης αποκάλυψε σημαντικές 5.70- 7.26 και-φορές αυξήσεις στην Peto ΙΑΠ όλων των βαθμών παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς και εκείνων με μη-θυρεοειδή κακοήθειες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η Peto ΕΑΠ υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc αξιολογήθηκαν επίσης ξεχωριστά. Υπήρξε μια 3.48-πλάσια αύξηση στην Peto OR για υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς. Καμία διαφορά ανιχνεύθηκε μεταξύ ασθενών με καρκίνο μη-θυρεοειδούς. Παρ ‘όλα αυτά, ήταν θα πρέπει να συμπεριληφθεί ο αριθμός των δοκιμών που είναι επιλέξιμες για την αξιολόγηση του κινδύνου της υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc σε αυτά τα 2 είδη καρκίνου μικρές και περισσότερες δοκιμές για την αξιολόγηση του πραγματικού κινδύνου της υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc στο μέλλον.

Ένα από τα δυνατά σημεία της παρούσας μετα-ανάλυση είναι ότι έχουμε ποσοτικά προσδιόρισε την επίπτωση της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc χρησιμοποιώντας δεδομένα από μελέτες ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για βανδετανίμπη διαφορετικούς καρκίνους. Βανδετανίμπη εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο MTC [5]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία άλλων καρκίνων [6], [8], [38]. Έτσι, αξίζει τον κόπο να αφιερώσουν πόρους προς μια λεπτομερή αξιολόγηση των δυσμενών επιπτώσεων της, διότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πρακτική. Εκτός αυτού, μια λεπτομερής ανάλυση των αρνητικών επιπτώσεων θα ήταν δικαιολογημένη, αν οι πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές βλάβες φαίνεται να είναι απαραίτητη για την καθοδήγηση των αποφάσεων των νοσοκομειακών γιατρών, των καταναλωτών, καθώς και για τη χάραξη πολιτικής. Πολλές από τις τυχαιοποιημένες μελέτες στη μελέτη μας ήταν εξαιρετικά λίγοι οι ασθενείς που τα δεδομένα δεν ήταν αξιόπιστα για την ανίχνευση σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Ωστόσο, αυτή η μετα-ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων από έναν αριθμό δοκιμών και επομένως είχαν μεγαλύτερη στατιστική αξιοπιστία. Επιπλέον, συνεπή αποτελέσματα σε σχέση με την αναλύσεων ευαισθησίας, και δεν υπάρχουν στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε.

Η μελέτη μας εξέτασε τη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc, σε συνεργασία με δύο διαφορετικούς τύπους καρκίνου και θεραπεία διάρκειας . Είναι σχεδόν αδύνατο να εκτελέσει μια δοκιμή που συγκρίνει κυρίως τους διάφορους κινδύνους μιας ανεπιθύμητης ενέργειας μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου. Ωστόσο, είναι χρήσιμο για τους οργανισμούς φαρμάκων και οι γιατροί για να καθορίσει την χορήγηση αυτού του φαρμάκου σε διαφορετικές ασθένειες ή για διαφορετικές περιόδους θεραπείας.

Ένας περιορισμός της μελέτης αυτής είναι ότι τα ευρήματα δεν βασίζονται σε επιμέρους στοιχεία των ασθενών όπως αυτά πολλών άλλων μετα-αναλύσεις είναι. Οι δοκιμές που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας, θα μπορούσε να έχει υποτιμήσει την επίπτωση και RR όλων των βαθμών βανδετανίμπη που σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QTc, λόγω της χρήσης διαφορετικών εκδόσεων των αρνητικών κριτηρίων εκδήλωση αναφορά? η πραγματική επίπτωση και RR μπορεί συνεπώς να είναι υψηλότερη. Μερικές μελέτες εγκρίθηκαν CTCAE έκδοση 2 για την καταγραφή ανεπιθύμητων συμβάντων, όπου μια παρατεταμένη διάστημα QTc εντοπίστηκε όταν το διάστημα QTc ήταν & gt? 0,48 s. Άλλες μελέτες που απασχολούνται CTCAE έκδοση 3, στην οποία ένα παρατεταμένο διάστημα QTc εντοπίστηκε όταν το διάστημα QTc ήταν & gt? 0,45 s. Ο πρώην κριτήριο είναι λιγότερο αυστηρή κατά την αναγγελία παράταση του διαστήματος QTc και σε ασθενείς με διαστήματα QTc που κυμαίνονται από 0,45 s σε 0,48 s δεν θα συνεπώς, έχουν καταγραφεί ως έχοντες δυσμενή περίπτωση [16]. Ωστόσο, αν θέλουμε να εξαλείψει τις δοκιμές που χρησιμοποιούνται CTCAE έκδοση 2 ως κριτήριο, μεγάλο μέρος των πληροφοριών θα πρέπει να χαθεί, αν και θα μπορούσαμε να αποκτήσει μια υψηλότερη συχνότητα και RR. Όσον αφορά τα κριτήρια για υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc στις 2 εκδόσεις, είναι παρόμοια λόγω της κλινικής σοβαρότητας τους (δηλαδή, απαιτούν θεραπεία ή έχουν απειλητικές για τη ζωή συνέπειες).

Εμείς αξιολογηθεί μόνο τον κίνδυνο του QTc διαστήματος QT με βανδετανίμπη (300 mg /d) σε αυτή τη μελέτη. Ο κίνδυνος σε άλλες δόσεις ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα δεν αξιολογήθηκε. Οι γιατροί θα πρέπει να ερμηνεύσουμε προσεκτικά αυτά τα αποτελέσματα όταν θα εφαρμόζεται στην κλινική πράξη.

Εν κατακλείδι, αυτή η μελέτη έχει δείξει ότι η βανδετανίμπη συνδέεται με σημαντικό αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QTc. Η συχνότητα εμφάνισης της υψηλής ποιότητας παράταση του διαστήματος QTc διαφέρει μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς που απαιτούν μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας και σε ασθενείς με μη-θυρεοειδή κακοήθειες που απαιτούν μια μικρότερη περίοδο θεραπείας. Η παράταση του διαστήματος QTc και άλλων επιπτώσεων της καρδιακής πλευρά του βανδετανίμπη απαιτούν ενδελεχή επιτήρηση μετά τη διάθεση στην αγορά και την υποβολή εκθέσεων.