Αφηρημένο

Ο καρκίνος του πνεύμονα προκαλεί πάνω από ένα εκατομμύριο θανάτους κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο. Ωστόσο, οι μέθοδοι πρόληψης και θεραπείας για αυτήν την σοβαρή ασθένεια είναι περιορισμένες. Ο προσδιορισμός των νέων χημικών ουσιών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη των ασθενειών και τον σχεδιασμό πιο αποτελεσματικών θεραπειών. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ένα σταθμισμένο δίκτυο, κατασκευάστηκε χρησιμοποιώντας πληροφορίες χημικές-χημική αλληλεπίδραση, για την αναγνώριση νέων χημικών ουσιών που σχετίζονται με δύο τύπους καρκίνου του πνεύμονα: μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του πνεύμονα μικρών κυττάρων. Στη συνέχεια, μια δοκιμή τυχαιοποίησης, καθώς και πληροφορίες χημικές-χημική αλληλεπίδραση και τη χημική δομή χρησιμοποιήθηκαν για να κάνουν περαιτέρω επιλογές. Μια τελική ανάλυση αυτών των νέων χημικών ουσιών στο πλαίσιο της τρέχουσας βιβλιογραφίας δείχνει ότι πολλές χημικές ουσίες που συνδέονται στενά με τον καρκίνο του πνεύμονα

Παράθεση:. Chen L, Γιανγκ J, Zheng Μ, Χ Κονγκ, Huang Τ, Cai YD (2015) η χρήση χημικών-χημικής αλληλεπίδρασης και χημικής δομής για τον εντοπισμό νέων υποψήφιων χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10.1371 /journal.pone.0128696

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Jung Weon Lee, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ, Δημοκρατία της Κορέας

Ελήφθη: 29, Δεκέμβρη, 2014? Αποδεκτές: 29 Απρίλη 2015? Δημοσιεύθηκε: 5, Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα βασικής Έρευνας της Κίνας (2011CB510101, 2011CB510102), το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (61202021, 31371335, 61373028, 61303099 ), το Πρόγραμμα Καινοτομίας της Σαγκάης Δημοτική Επιτροπή Παιδείας (12YZ120, 12ZZ087), και μια επιχορήγηση από το «The First-class Πειθαρχία των Πανεπιστημίων στη Σαγκάη» του Ιδρύματος Εκπαιδευτικής Ανάπτυξης της Σαγκάης (12CG55). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Με περισσότερους από ένα εκατομμύριο περιπτώσεις ετησίως σε όλο τον κόσμο, ο καρκίνος του πνεύμονα προκαλεί σημαντικά μεγαλύτερη θνησιμότητα από ό, τι άλλες μορφές καρκίνου [1]. Επιπλέον, λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών παραμένει μόνο το 15% [2]. Με βάση πρωτίστως σε ιστολογικές εκτιμήσεις, ο καρκίνος του πνεύμονα μπορεί να χαρακτηριστεί είτε ως μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ή ο καρκίνος του πνεύμονα μικρών κυττάρων (SCLC), με την πρώην λογιστική για περίπου το 85% των περιπτώσεων. Οι NSCLCs διαιρούνται σε τρεις υποτύπους: αδενοκαρκίνωμα, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου. Τα πρώτα δύο υπότυποι περιλαμβάνουν το 90% των περιπτώσεων NSCLC [3,4].

Υπάρχουν διάφορα μόρια που συμμετέχουν στην ογκογένεση και τη θεραπεία, οι περισσότεροι εκ των οποίων η λειτουργία επηρεάζοντας τα γονίδια μετάλλαξης οδηγού. Επιπλέον, ορισμένα εξωτικά ή συνθετικά μόρια έχουν χρησιμοποιηθεί σαν αποτελεσματικά φάρμακα στη χημειοθεραπεία. Το πρότυπο διπλή πλατίνα χημειοθεραπευτικών έχει χρησιμοποιηθεί για την αποτελεσματική θεραπεία NSCLC [2]. Έχει παρατηρηθεί ότι ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα είναι (EGFR) μεταλλάξεις που σχετίζονται με περίπου 15% των ασθενών με NSCLC, και τη χορήγηση του gefitinib, ένας εκλεκτικός χημειοθεραπευτικό παράγοντα που απευθύνονται σε EGFR, οδήγησε στην επιβίωση πλέον ασθενή [5,6,7,8] . Στη θεραπεία δεύτερης γραμμής για SCLC, η χορήγηση τοποτεκάνη, ενός φαρμάκου καμπτοθεκίνη που βασίζεται, βελτίωσε την επιβίωση των ασθενών 14 έως 26 weeks ago [9,10]. HER2, επίσης γνωστή ως ERBB2 (erb-B2 υποδοχέα τυροσίνης κινάσης 2), είναι μία κινάση τυροσίνης υποδοχέα, η οποία υπερεκφράζεται σε περισσότερο από το 20% των NSCLCs και μεταλλαγμένων στο 2% περίπου του NSCLCs [11,12,13,14]. Σε κλινικές δοκιμές, BIBW 2992 εκτιμήθηκε για τη θεραπεία NSCLC και δείχθηκε να είναι αποτελεσματική για τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα [15]. PIK3CA, ένα μέλος των φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3-κινάσες, είναι ένας βασικός μεσολαβητής μεταξύ των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα και του κατάντη δίκτυο σηματοδότησης [16]. Οι μεταλλάξεις στο PIK3CA έχουν εντοπιστεί σε περίπου 2% των περιπτώσεων NSCLC, με ιδιαίτερη εμπλουτισμού στο εξόνιο 9 [17,18,19]. Σε ποντίκια, BEZ235, ένα μικρό μόριο αναστολέα, ανέστειλε την ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου με τη στόχευση ΡΙ3Κ και την πρωτεΐνη mTOR και χρησιμοποιείται στις αρχές κλινικής ανάπτυξης [20].

Εκτός από τα μόρια που εμπλέκονται στην χημειοθεραπεία, πολλές ουσίες συμβάλλουν στην περίπλοκη διαδικασία της καρκινογένεσης. Σε διάφορα στάδια, τα κανάλια ιόντων παίζουν βασικούς ρόλους στην ογκογένεση και τον καρκίνο του πνεύμονα παθολογία. Ca

Οι 2+ κανάλια που σχετίζονται με την προ-πολλαπλασιαστική δράση του μιτογόνου σε καρκινικές κυτταρικές σειρές πνεύμονα [21]. Αυξημένη έκφραση έχει επίσης παρατηρηθεί σε Na

+ και Κ

+ κανάλια σε όγκους του πνεύμονα [22,23]. Ωστόσο, η λεπτομερής μηχανισμός είναι ακόμα ασαφής. Mg

2+ είναι ένα σημαντικό μέρος πολλών ουσιωδών ενζύμων που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του πνεύμονα όπως TSLL2, η οποία συμμετέχει στην κυτταρική προσκόλληση [24]. Οξυγόνο και το οξειδωτικό στρες λειτουργούν ως αγγελιοφόροι και οι ρυθμιστικές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, την απόπτωση και την επιβίωση. βλάβη στο DNA, συμπεριλαμβανομένων των ενιαίων /διαλειμμάτων διπλής έλικας DNA και τροποποιήσεις πουρίνης /πυριμιδίνης, επάγονται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Ο πνεύμονας είναι το κύριο όργανο που επηρεάζεται από περιβαλλοντικούς ρύπους και ενδογενών Ross. Η χρόνια φλεγμονή και ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων, οι οποίες παράγουν υψηλής δοσολογίας ROS και να επηρεάσουν την κανονική κυτταρική πυκνότητα, επάγονται από την έκθεση των τσιγάρων [25,26]. Επιπλέον, πολλά άλλα επικίνδυνα υλικά, όπως αμίαντο, το αρσενικό και τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, ταυτοποιήθηκαν ως πιθανοί παθογόνοι παράγοντες στον καρκίνο του πνεύμονα [27].

Παρά το γεγονός ότι ορισμένες χημικές ουσίες έχουν μια αποδεδειγμένη συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα, αυτή η γνώση είναι ακόμα περιορισμένες σε σύγκριση με την ποσότητα του ανακαλύφθηκαν πρόσφατα χημικών. Ανακάλυψη νέων χημικών ουσιών που μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία του καρκίνου του πνεύμονα είναι χρήσιμο να μειώσει την συχνότητα εμφάνισης αυτής της ασθένειας και να σχεδιάσει αποτελεσματικές θεραπείες. Ωστόσο, είναι χρονοβόρα και δαπανηρή χρησιμοποιούν παραδοσιακές μεθόδους για την ανίχνευση νέων χημικών ουσιών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα, επειδή υπάρχουν πάρα πολλές υποψήφιες χημικές ουσίες για να καταστεί δυνατή μια λεπτομερή ανάλυση. Ευτυχώς, η ανάπτυξη της επιστήμης των υπολογιστών παρείχε μια εναλλακτική μέθοδο διαλογής με την εφαρμογή αποτελεσματικών υπολογιστικών μεθόδων. Με δεδομένη την επιτυχημένη εφαρμογή της επιστήμης των υπολογιστών για την αντιμετώπιση των διαφόρων βιολογικών προβλημάτων σε πολλές προηγούμενες μελέτες [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], αναμένουμε αποτελεσματικές υπολογιστικές μεθόδους για την ανακάλυψη νέων υποψήφιο που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα χημικές ουσίες.

Πρόσφατα, Li

et al

. [39] πρότεινε μια υπολογιστική μέθοδος για τον εντοπισμό νέων υποψήφιων γονιδίων σε ένα δίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Αυτή η μέθοδος μπορεί εύκολα να γενικευθεί για τον εντοπισμό υποψήφιων χημικών ουσιών. Σε αυτή τη μελέτη, η γενικευμένη μέθοδος εφαρμόστηκε για τη μελέτη δύο τύποι καρκίνου του πνεύμονα: NSCLC και SCLC. Κατασκευάσαμε ένα σταθμισμένο δίκτυο σύμφωνα με πληροφορίες χημικών-χημική αλληλεπίδραση που ανακτώνται από ΚΕΝΤΗΜΑ (εργαλείο αναζήτησης για τις αλληλεπιδράσεις των χημικών προϊόντων) (τελευταία έκδοση 4.0) [40,41]. Για την ανίχνευση νέων χημικών ουσιών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα, χρησιμοποιήσαμε τις γνωστές καρκίνο του πνεύμονα που σχετίζονται με τις χημικές ουσίες που ανακτώνται από το CTD (Συγκριτική τοξικογονιδιωματικής Database) [42]. Με την εφαρμογή ενός συντομότερη αλγόριθμο διαδρομή στο κατασκευάστηκε δίκτυο, ψάξαμε όλα τα συντομότερα μονοπάτια που συνδέουν κάθε δύο γνωστές χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα. Χημικές ουσίες που συμβαίνουν σε κάθε διαδρομή κρίθηκαν υποψήφιος χημικές ουσίες. Επιπλέον, ένα τεστ τυχαιοποίησης εκτελέστηκε για τον έλεγχο ψευδή ευρήματα, και το σκορ αλληλεπίδρασης παρέχονται σε βελονιά και ένωση βαθμολογίες ομοιότητας χρησιμοποιήθηκαν για περαιτέρω χημικές ουσίες οθόνη που έχουν ισχυρούς δεσμούς με τον καρκίνο του πνεύμονα. Τέλος, αναλύσαμε τη σχέση μεταξύ των υποψήφιων χημικών ουσιών και των δύο τύπων του καρκίνου του πνεύμονα. Είναι ενδιαφέρον ότι, οι περισσότερες από τις υποψήφιες χημικές ουσίες είναι εν δυνάμει φάρμακα χημειοθεραπείας. Η αναγνώριση των πολλαπλών σχετικών μορίων θα βελτιώσει την κατανόηση και τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

2.1 χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα

Ο NSCLC και SCLC που σχετίζονται με χημικές ουσίες είχαν κατεβάσει από το CTD (πρόσβαση στις 19 Ιουνίου 2014) [42] στις ιστοσελίδες https://ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D055752 view=chem και http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D002289 view=chem, αντίστοιχα. Στην CTD, οι σχέσεις της νόσου και χημικά με το χέρι που εξάγεται από τη βιβλιογραφία. Χρησιμοποιήσαμε μόνο χημικές ουσίες με άμεση απόδειξη μιας ένωσης με NSCLC ή SCLC, όπως ένα δείκτη, μηχανισμός ή θεραπευτική. Μετά την αφαίρεση των χημικών ουσιών χωρίς ρεκόρ στην κατασκευασμένη δικτύου (βλέπε ενότητα 2.2), 16 χημικών ουσιών NSCLC που σχετίζονται και 13 SCLC που σχετίζονται με χημικά ελήφθησαν (παρατίθενται στον Πίνακα 1). Για λόγους ευκολίας, ας S

NSCLC και S

SCLC είναι σύνολα που αποτελείται από 16 χημικά NSCLC που σχετίζονται και 13 SCLC που σχετίζονται με χημικές ουσίες, αντίστοιχα.

Η

2.2 Κατασκευή του σταθμισμένου δικτύου

Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διαδραστική χημικές ουσίες (

i

.

e

., χημικές ουσίες που μπορούν να αλληλεπιδρούν μεταξύ τους) έχουν πάντοτε ανάλογες λειτουργίες [29,31,43]. Είναι δελεαστικό να συμπεράνουμε ότι οι γνωστές χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα έχουν κάποιες λειτουργίες σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα κοινό. Έτσι, η διαδραστική χημικών αυτών των χημικών ουσιών ενδέχεται επίσης μοιράζεται αυτές τις λειτουργίες. Για να διερευνήσουν αυτή την πιθανότητα, κατασκευάσαμε ένα σταθμισμένο δικτύου από τα δεδομένα χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις. Αυτά τα δεδομένα είχαν κατεβάσει από STITCH (έκδοση 4.0, https://stitch.embl.de/) [40,41], μια μεγάλη βάση δεδομένων που αποτελείται κλίμακα γνωστών και προβλεπομένων αλληλεπιδράσεων των χημικών ουσιών και πρωτεϊνών, τα οποία προέρχονται από πειράματα, βάσεις δεδομένων και η λογοτεχνία. Στο λαμβάνονται αρχείο (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), κάθε αλληλεπίδραση περιέχει δύο χημικές ουσίες και ένα σκορ που ελήφθησαν με την ενσωμάτωση διαφόρων πληροφοριών, συμπεριλαμβανομένων των δομών, τις δραστηριότητες, τις αντιδράσεις,

κλπ

., έτσι ευρέως σημειώνοντας τις ενώσεις μεταξύ των χημικών ουσιών. Στους υπολογισμούς, η βαθμολογία της αλληλεπίδρασης μεταξύ των χημικών ουσιών

γ

1 και

γ

2 σημειώνεται ως

S

i

(

γ

1,

γ

2). Συγκεκριμένα, αν οι χημικές ουσίες

γ

γ

δεν συμβαίνουν

1 και

2 ως αλληλεπίδραση με το ληφθέν αρχείο (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),

S

i

(

γ

1,

γ

2) έχει οριστεί ως μηδέν. Επιπλέον, για να μειωθεί το χώρο αναζήτησης, θεωρήσαμε μόνο τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των χημικών ουσιών που έχουν τα αρχεία σε KEGG [44].

Η κατασκευαστεί δίκτυο ερμήνευσε τα χημικά ως κόμβοι. Δύο κόμβοι συνδέθηκαν με μια ακμή αν και μόνο αν οι αντίστοιχες χημικές ουσίες αλληλεπιδρούν. Επιπλέον, για να αξιοποιήσει το γεγονός που αναφέρεται στην ανωτέρω παράγραφο και χρησιμοποιώντας τη συντομότερη διαδρομή αλγόριθμο για τον εντοπισμό νέων υποψήφιων χημικών ουσιών, κάθε ακμή ανατέθηκε ένα βάρος που ορίζεται από 1000-

S

i

(

γ

1,

γ

2), όπου

γ

1 και

γ

2 ήταν δύο αντίστοιχες χημικές ουσίες από τα άκρα της ακμής.

2.3 Μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον εντοπισμό νέων υποψήφιων χημικών

Όπως αναφέρθηκε στην Ενότητα 2.2, διαδραστικό χημικές ουσίες μπορούν να μοιράζονται κοινές λειτουργίες. Συγκεκριμένα, διαδραστική χημικές ουσίες με υψηλή βαθμολογία έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να μοιράζονται κοινές λειτουργίες από ό, τι εκείνοι με χαμηλές βαθμολογίες. Για το λόγο αυτό, στην κατασκευασμένη δίκτυο στο τμήμα 2.2, χημικές ουσίες που συμβαίνουν στο συντομότερη διαδρομή που συνδέει δύο γνωστοί καρκίνο του πνεύμονα που σχετίζονται με χημικές ουσίες μπορεί να έχουν κάποιες λειτουργίες συμμερίζονται τις γνωστές χημικές ουσίες. Έτσι, χρησιμοποιείται ο αλγόριθμος του Dijkstra [45], υλοποιείται σε ένα πακέτο λογισμικού θεωρία γραφημάτων του Maple 14 (https://www.maplesoft.com/), για να αναζητήσετε όλα τα συντομότερα μονοπάτια που συνδέουν κάθε ζεύγος των γνωστών χημικών ουσιών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα και συλλέγονται όλα τα χημικά που συμβαίνουν σε τουλάχιστον μία διαδρομή ως εσωτερική κόμβους. Αυτές οι χημικές ουσίες που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα ονομάστηκαν υποψήφιος χημικά. Επιπρόσθετα, μετρήσαμε τον αριθμό των διαδρομών που περιέχει κάθε υποψήφιο χημικών ως ένα εσωτερικό κόμβο και καθόρισε αυτή την τιμή ως betweenness. Στην πραγματικότητα, betweenness υποδεικνύει την άμεση και έμμεση σχέση των υποψηφίων χημικών ουσιών και των γνωστών χημικών ουσιών [46].

Επιπλέον, ορισμένες χημικές ουσίες μπορεί να έχουν μια ιδιαίτερη θέση στην κατασκευασμένη δίκτυο (

i

.

e

., αυτές οι χημικές ουσίες μπορεί πάντα να συμβεί και να λαμβάνουν υψηλής betweenness), ακόμα και αν επιλεγεί τυχαία ορισμένες χημικές ουσίες για να αναζητήσετε τα συντομότερα μονοπάτια που συνδέουν κάθε ζευγάρι από αυτά. Ωστόσο, αυτές οι χημικές ουσίες έχουν αδύναμη συσχετίσεις με καρκίνο του πνεύμονα. Για να αποκλειστεί αυτή η κατηγορία των χημικών ουσιών, μια δοκιμασία τυχαιοποίηση εκτελέστηκε ως ακολούθως. Κατασκευάσαμε τυχαία 500 χημικές ομάδες που έπρεπε μεγέθη ίση με εκείνη του συνόλου που αποτελείται από γνωστά χημικά προϊόντα. Στη συνέχεια, για κάθε σύνολο, όλα τα συντομότερα μονοπάτια που συνδέουν κάθε ζεύγος των χημικών ουσιών στο σύνολο βρέθηκαν, και η betweenness του κάθε υποψηφίου χημικών προσδιορίστηκε. Τέλος, υπολογίζεται η μετάθεση FDR του κάθε υποψηφίου χημικών, η οποία ορίζεται ως «ο αριθμός των χημικών σύνολα στα οποία η betweenness ήταν υψηλότερη από ότι για το γνωστό χημικό σύνολο» /500. Στην πραγματικότητα, η μετάθεση μπορεί να μετρήσει FDR περαιτέρω τις ενώσεις μεταξύ των υποψήφιων χημικών ουσιών και καρκίνο του πνεύμονα. Συγκεκριμένα, η χαμηλή μετάθεση FDR ενός υποψηφίου χημικού υποδηλώνει ότι betweenness της για την γνωστή χημική σετ είναι μεγαλύτερος από ή ίσες με εκείνες για τα πιο τυχαία κατασκευάστηκε χημικά σύνολα και υποδηλώνει ότι αυτή η χημική ουσία υποψήφιος είναι ειδική για τον καρκίνο του πνεύμονα. Υψηλή μετάθεση FDR ενός υποψηφίου χημικού υποδηλώνει ότι betweenness της για την γνωστή χημική σετ είναι μικρότερα από εκείνα από τα πιο τυχαία κατασκευάστηκε χημικά σύνολα, υποδηλώνοντας ότι αυτό το υποψήφιο χημικό είναι η γενική πλήμνη της κατασκευασμένης δικτύου και όχι ειδικά για τον καρκίνο του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, επιλέξαμε υποψήφιος χημικά με FDRs μετάθεση μικρότερη από 0,05, το οποίο χρησιμοποιείται συχνά ως η αποκοπή των παραδοσιακών επίπεδο σημαντικότητας του τεστ.

2.4 Περαιτέρω επιλογή με σύνδεση των χημικών ουσιών που σχετίζονται με τον καρκίνο των πνευμόνων και υποψήφιος

Μετά την εκτέλεση της μεθόδου που αναφέρεται στο τμήμα 2.3, ορισμένες υποψήφιες χημικές ουσίες για NSCLC και SCLC εξήχθησαν από το δίκτυο κατασκευάστηκε στην ενότητα 2.2. Σε αυτό το τμήμα, μία περαιτέρω μέθοδος δόθηκε για τη μέτρηση της σχέσης μεταξύ κάθε υποψηφίου χημικών και τον καρκίνο του πνεύμονα, επιλέγοντας έτσι υποψήφιος χημικές ουσίες που έχουν πυρήνα συσχετίσεις με καρκίνο του πνεύμονα. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, διαδραστικό χημικές ουσίες μπορούν να μοιράζονται κοινές λειτουργίες [29,31,43]. Ωστόσο, οι χημικές ουσίες με παρόμοιες δομές έχουν πάντα παρόμοιες λειτουργίες [47]. Συνεπώς, μετρήσαμε τις ενώσεις μεταξύ των υποψήφιων χημικών ουσιών και τον καρκίνο του πνεύμονα βασίζεται στα ακόλουθα δύο σημεία: (1) χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ υποψηφίων χημικών ουσιών και καρκίνο των πνευμόνων που σχετίζονται με τις χημικές ουσίες? . (2) χημική δομή ομοιότητες μεταξύ των υποψήφιων χημικών ουσιών και καρκίνο του πνεύμονα που σχετίζονται με τις χημικές ουσίες

Για έναν υποψήφιο χημικό

γ

του NSCLC ή SCLC, το σκορ μέγιστη αλληλεπίδραση του μπορεί να υπολογιστεί από: (1) (2) μπορεί να παρατηρηθεί ότι η υψηλή ή υψηλή υποδεικνύει ότι η υποψήφια χημική

γ

είναι μια διαδραστική χημικών μιας χημικής NSCLC που σχετίζονται ή SCLC που σχετίζονται χημικά με υψηλή βαθμολογία, γεγονός που συνεπάγεται ο υποψήφιος χημική

γ

συνδέεται στενά με NSCLC ή SCLC. Εδώ, έχουμε επιλέξει 900 ως κατώφλι (

i

.

e

., Υποψήφιος χημικά με μέγιστη αλληλεπίδραση υψηλότερη βαθμολογία από ή είχαν επιλεγεί ίση με 900), επειδή 900 έχει οριστεί να είναι το όριο της το υψηλότερο επίπεδο εμπιστοσύνης σε βελονιά.

Επιπλέον, μετρήσαμε επίσης τις σχέσεις μεταξύ των υποψήφιων χημικών ουσιών και τον καρκίνο του πνεύμονα, σύμφωνα με τις δομές τους. SMILES (απλοποιημένα Μοριακής εισόδου line σύστημα εισόδου) [48] είναι ένα από τα πιο γνωστά συστήματα χημικής εκπροσώπηση. Με βάση αυτόν τον τύπο αναπαράστασης και μιας συγκεκριμένης δακτυλικό αποτύπωμα, ένα σκορ ομοιότητας μπορεί να υπολογιστεί για τη μέτρηση της ομοιότητας δομή δύο χημικών ουσιών, η οποία δίνεται από συντελεστής Tanimoto (Tc) [49], στην οποία χημικές ουσίες που είναι πανομοιότυπα έχουν μια Tc 1,0 και ενώσεις που είναι ανόμοιες έχουν Tc 0. Εδώ, FP2 δακτυλικών αποτυπωμάτων και Open Βαβέλ 2.3.2 [50] χρησιμοποιήθηκε για ζεύγη υπολογισμό Tc. Για τυποποίηση, ας

S

s

(

γ

1,

γ

2) να είναι το σκορ ομοιότητας των χημικών ουσιών

γ

1 και

γ

2. Στη συνέχεια, παρόμοια με τις Εξ 1 και 2, η μέγιστη βαθμολογία ομοιότητας ενός υποψηφίου χημικού

γ

του NSCLC ή SCLC υπολογίστηκε με (3) (4) Παρομοίως, υψηλή ή υψηλή υποδεικνύει μια στενή σχέση μεταξύ

γ

και NSCLC ή SCLC. Εδώ, έχουμε επιλέξει 0,4 ως κατώφλι (

i

.

e

., Υποψήφιος χημικών ουσιών με τη μέγιστη ομοιότητα υψηλότερη βαθμολογία από ή ίση με 0,4 επιλέχθηκαν), επειδή η τιμή αυτή υποδηλώνει συνήθως ότι δύο χημικές ενώσεις μοιράζονται παρόμοιες βασικές υποδομές. Επιπλέον, μια Tc αποκοπής του 0.35-0.45 έχει επίσης χρησιμοποιηθεί συχνά για ικρίωμα hopping και να χτυπήσει την αναγνώριση στην υπολογιστική μελέτες σχεδιασμού των ναρκωτικών [51].

Εν ολίγοις, οι υποψήφιες χημικές ουσίες που λαμβάνονται με τη μέθοδο που αναφέρεται στο τμήμα 2.3 ήταν περαιτέρω φιλτράρεται επιλέγοντας χημικά με μέγιστο σκορ αλληλεπίδραση μεγαλύτερο ή ίσο προς 900 ή μέγιστο σκορ ομοιότητα μεγαλύτερη από ή ίση με 0,4. Οι υπόλοιπες υποψήφιες χημικές ουσίες θεωρείται ότι έχουν ισχυρές συσχετίσεις με καρκίνο του πνεύμονα και χαρακτηριστεί σημαντική υποψήφιος χημικές ουσίες.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

3.1 Υποψήφιος χημικά για NSCLC και SCLC

Για NSCLC, εξετάσαμε τα συντομότερα μονοπάτια που συνδέουν κάθε ζεύγος από τα 16 γνωστά χημικά NSCLC που σχετίζονται. Λάβαμε 120 συντομότερα μονοπάτια (βλέπε Πίνακα S1 για λεπτομέρειες), οι οποίες απεικονίζονται στο Σχήμα 1. Μπορεί να φανεί από το Σχ 1, ότι 23 άλλα χημικά που εμπλέκονται σε αυτές διαδρομές πέρα ​​από τα 16 χημικά NSCLC σχετίζονται. Αυτά τα 23 χημικά επιλέχθηκαν ως υποψήφια χημικά για NSCLC, οι οποίες αναφέρονται Πίνακα 2. Για να εξαιρέσετε ψευδή ευρήματα, ένα τεστ τυχαιοποίησης εκτελέστηκε από τον υπολογισμό της μετάθεσης FDR για κάθε υποψήφιο χημικά, η οποία είναι εισηγμένη στη στήλη 5 του πίνακα 2. Έχουμε επιλέξει 0.05 ως όριο (

i

e

, μόνο χημικά με FDRs μετάθεση μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν..), αποκλείοντας έτσι τρεις χημικές ουσίες (βλέπε χημικά επισημαίνονται με «γ» στον πίνακα 2): οξυγόνο, τριφωσφορική αδενοσίνη, ρίζες υδροξυλίου, και την απόκτηση 20 υποψήφιων χημικών ουσιών για NSCLC (δείτε τα πρώτα 20 χημικές ουσίες στον πίνακα 2).

Κίτρινο ορθογώνια αντιπροσωπεύουν το 16 χημικές ουσίες που σχετίζονται με NSCLC, και κόκκινο ορθογώνια αντιπροσωπεύουν 23 άλλα χημικά που εμπλέκονται στην αυτά τα 120 συντομότερα μονοπάτια. Οι αριθμοί στις ακμές αντιπροσωπεύουν τα βάρη άκρη στο δίκτυο.

Η

Σύμφωνα με τις ίδιες διαδικασίες, 78 συντομότερα μονοπάτια (βλέπε Πίνακα S2 για λεπτομέρειες) που συνδέει κάθε ζεύγος των 13 γνωστών SCLC που σχετίζονται με χημικά ελήφθησαν η σταθμισμένη δίκτυο, οι οποίες απεικονίζονται στο Σχήμα 2. ένα σύνολο 22 άλλων χημικών συμμετείχαν επίσης σε μία από αυτές τις διαδρομές πέρα ​​από τις 13 SCLC που σχετίζονται με τις χημικές ουσίες? αυτά τα 22 χημικά επιλέχθηκαν ως υποψήφια χημικά για SCLC. Αυτά τα υποψήφια χημικές ουσίες που αναφέρονται στον Πίνακα 3. Παρομοίως, οι υποψήφιες χημικές ουσίες διηθήθηκαν με δοκιμή τυχαιοποίηση, υπολογίζοντας έτσι τη μετάθεση FDR για κάθε υποψήφιο χημικό προϊόν, το οποίο αναγράφεται στον στη στήλη 5 του Πίνακα 3. Παρόμοια με NSCLC, επιλέξαμε επίσης 0,05 ως το κατώφλι. Έτσι, πέντε χημικών προϊόντων (βλέπε χημικά επισημαίνονται με ‘c’ στον Πίνακα 3):. Μαγνήσιο, ψευδάργυρο, ασβέστιο, γλυκερόλη, τριφωσφορική αδενοσίνη αποκλείστηκαν, και 17 υποψήφιες χημικές ουσίες παρέμειναν (βλέπε τα πρώτα 17 χημικές ουσίες στον Πίνακα 3)

Κίτρινο ορθογώνια αντιπροσωπεύουν 13 χημικές ουσίες NSCLC που σχετίζονται με, και τα κόκκινα τετράγωνα αντιπροσωπεύουν 22 άλλες χημικές ουσίες που εμπλέκονται σε αυτές τις 78 συντομότερα μονοπάτια. Οι αριθμοί στις ακμές αντιπροσωπεύουν τα βάρη άκρη στο δίκτυο.

Η

3.2 Σημαντικές υποψήφιος χημικά για NSCLC και SCLC

Σύμφωνα με τις διαδικασίες που περιγράφονται στην ενότητα 2.4, για κάθε ένα από 20 υποψήφιων χημικές ουσίες του NSCLC, υπολογίσαμε το σκορ μέγιστη αλληλεπίδραση (βλέπε εξίσωση 1) και μέγιστη βαθμολογία ομοιότητας (βλέπε εξίσωση 3)? αυτές οι τιμές που παρατίθενται στη στήλη 6 και 7 του Πίνακα 2, αντίστοιχα. Μετά τον έλεγχο αυτών των βαθμολογιών, δέκα υποψήφιες χημικές ουσίες (βλέπε χημικά επισημαίνονται με ‘β’ του πίνακα 2) εξαιρέθηκαν επειδή μέγιστο σκορ αλληλεπίδρασή τους ήταν μικρότερα από 900 και μέγιστο σκορ ομοιότητας ήταν μικρότερο από 0,4. Δέκα υποψήφιες χημικά παρέμεινε (δείτε τα πρώτα δέκα χημικές ουσίες στον Πίνακα 2), οι οποίες θεωρούνται ότι είναι ιδιαίτερα σχετικές με NSCLC, και οι ενώσεις αυτές ονομάστηκαν σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC.

Για SCLC, η μέγιστη αλληλεπίδραση σκοράρει και μέγιστη βαθμολογία ομοιότητας του κάθε υποψηφίου χημικού υπολογίστηκαν από την εξίσωση 2 και Eq 4, αντίστοιχα. Αυτές οι βαθμολογίες περιλαμβάνονται στη στήλη 6 και 7 του Πίνακα 3, αντίστοιχα. Έξι υποψήφιος χημικά έλαβε τη μέγιστη βαθμολογία αλληλεπίδραση μεγαλύτερο ή ίσο προς 900 ή μέγιστο σκορ ομοιότητα μεγαλύτερη από ή ίση με 0,4, και έντεκα χημικών προϊόντων (βλέπε χημικά επισημασμένο με «β» στον Πίνακα 3) αποκλείστηκαν. Οι υπόλοιπες έξι υποψήφιες χημικές ουσίες θεωρείται ότι έχουν ισχυρές συσχετίσεις με SCLC και ονομάζεται σημαντικό υποψήφιο χημικά για SCLC.

3.3 Ανάλυση των σημαντικών υποψήφιων χημικών ουσιών για NSCLC

Σε αυτή τη μελέτη, εντοπίσαμε δέκα νέων υποψήφιων χημικές ουσίες που σχετίζονται προς NSCLC (δείτε τα πρώτα δέκα χημικές ουσίες στον πίνακα 2). Από αυτές τις δέκα υποψήφιες χημικές ουσίες, τρία χημικά: ουρακίλη, ιόν μαγνησίου, ιόν ασβεστίου (βλέπε τις πρώτες τρεις χημικές ουσίες στον Πίνακα 2) έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με NSCLC σε ορισμένες προηγούμενες μελέτες [52,53,54,55]. Για τις υπόλοιπες επτά υποψήφιες χημικές ουσίες, πέντε βρέθηκαν να έχουν ενώσεις με NSCLC σύμφωνα με το παρόν γνωστές λειτουργίες τους (που αναφέρονται στις σειρές 4-8 του Πίνακα 2). Οι παράγραφοι που ακολουθούν παρέχουν μια λεπτομερή συζήτηση των ενώσεων μεταξύ αυτών των χημικών ουσιών και NSCLC.

τρετινοΐνη.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC (βλέπε σειρά 4 του Πίνακα 2). Tretinoin, ή all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA), προέρχεται από τη βιταμίνη Α και παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (APL), επειδή ATRA αναστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων μυελώματος με τον περιορισμό τόσο της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και του υποδοχέα του (IL-6R) [56,57]. Επιπλέον, αναφέρθηκε πρόσφατα ότι ο πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών πνεύμονος που προκαλείται από ακτινοβολία αναστέλλεται από ATRA, επίσης μέσω της καταστολής των κυτοκινών IL-6 και IL-6R [58]. ΤΟΡ-β και PDGF είναι επίσης δυνητικοί στόχοι του ATRA [59]. Έχουν γίνει προσπάθειες να χρησιμοποιούν ATRA ως χημειοθεραπευτικό για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα [60,61]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της ATRA επί ογκογένεση είναι πολύπλοκες. Σε κύτταρα Α549, μία ανθρώπινη κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος πνεύμονα, ATRA ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του VEGF, που οδηγεί σε αγγειογένεση και την ανάπτυξη του καρκίνου [62,63]. Εάν η επαγόμενη VEGF μπορεί να αντιμετωπιστεί, ATRA είναι ένα υποσχόμενο φάρμακο για την θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα.

Ο ψευδάργυρος.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC (βλέπε σειρά 5 του πίνακα 2 ). Ψευδάργυρος (μοριακός τύπος: Zn) είναι ένα μεταλλικό στοιχείο, το οποίο απαιτείται για πάνω από 300 ένζυμα και 2000 παραγόντων μεταγραφής που εμπλέκονται σε πολλές ενζυματικές και μεταβολικές λειτουργίες [64]. Στη μελέτη μας, ψευδάργυρο είχαν βαθμολογία betweenness των 44 και μέγιστη σύνδεση με γνωστές βαθμολογία ενώσεις του 940, που δείχνει μια σημαντική σχέση με NSCLC. Έχει παρατηρηθεί ότι μία έλλειψη ψευδαργύρου μπορεί να σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε επιδημιολογικές μελέτες [65]. Ανοσοποιητικού λειτουργία, όπως η δραστηριότητα του φυσικών φονικών και κυτταρολυτικών κυττάρων Τ μειώνεται σε έλλειψη ψευδαργύρου [65]. Η ρύθμιση προς τα κάτω της IL-2 και IL-2 υποδοχείς μπορεί να οφείλεται στην καταστολή της NF-kB προκαλείται από ανεπάρκεια ψευδαργύρου [66]. Επιπλέον, η ανεπάρκεια ψευδαργύρου προκαλεί την υπερβολική παραγωγή των ROS, η οποία αποτελεί βασικό παράγοντα για την ογκογένεση [65]. Σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και λαιμού, το μέγεθος του όγκου και το στάδιο ήταν στενά συνδεδεμένοι με ανεπάρκεια ψευδαργύρου [67]. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες με τη συμπλήρωση του ψευδαργύρου, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα συμπληρώματα ψευδαργύρου μπορεί να είναι ένας παράγοντας για χημειοπροφύλαξη του καρκίνου του πνεύμονα.

FAD.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC (βλέπε σειρά 6 του πίνακα 2). Εμπλέκονται σε πολλές βασικές αντιδράσεις, Flavin αδενίνη δινουκλεοτίδιο (FAD) είναι συμπαράγοντας οξειδοαναγωγής με δύο οξειδοαναγωγικές καταστάσεις: FAD και FADH

2. Τα δεδομένα μας αποκαλύπτει ότι η FAD έχει βαθμολογία betweenness 2 και μέγιστη σύνδεση με γνωστές σκορ ενώσεις του 900. Σε κύτταρα προστάτη (καρκίνος του προστάτη), τα παράγωγα ακετυλο σπερμιδίνη και σπερμίνη οξειδώνεται από ακετύλιο πολυαμίνης οξειδάσης (APAO), περίσσεια ROS παράγονται και FAD απελευθερώνεται [68,69]. Η συγκέντρωση του FAD αυξήθηκε κατά enhancive δραστηριότητα APAO εντός των κυττάρων, λόγω της FADH

2 έως μετατροπή FAD [70,71,72]. Η λειτουργία του ρ53, ένας βασικός ογκοκατασταλτικό, είναι να επηρεάσει MDM2-ανεξάρτητη, NADH κινόνης οξειδοαναγωγάση 1 διαμεσολαβούμενη αποικοδόμηση πρωτεΐνης, η οποία είναι πιθανό να οφείλεται στην ανισορροπία του FAD /NAD in vitro [73]. Ο ρόλος των FAD στον καρκίνο είναι ασαφής και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα.

Ouabain.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC (βλέπε σειρά 7 του πίνακα 2). Ouabain είναι ένα καρδιακό γλυκοσίδιο, το οποίο έχει ταυτοποιηθεί ως ανθρώπινη ορμόνη. Πολλές μελέτες δείχνουν ότι ουαμπαϊνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο και έχει αντικαρκινική δραστικότητα [74,75]. Ouabain έχει βρεθεί να διαμεσολαβούν κυτταρική απόπτωση μέσω TRAIL (νέκρωση που επάγει απόπτωση θρύλος παράγοντας σχετίζεται) [76] και την ενίσχυση των πνευμόνων κυττάρων καρκίνου απόσπαση [77]. Σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του πνεύμονα, ουαμπαϊνη καταστέλλεται μετάσταση ρυθμίζοντας ιντεγκρίνη, η οποία προκάλεσε αντίσταση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες [78,79]. Ouabain είναι επίσης μια Na +, Κ + -ΑΤΡάσης που μπορεί να μεσολαβούν λειτουργία κατά του όγκου του [80]. Στη μελέτη μας, παρατηρήθηκε μια στενή σχέση μεταξύ ουαμπαϊνη και NSCLC.

διγοξίνη.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για NSCLC (βλέπε σειρά 8 του πίνακα 2). Η διγοξίνη, επίσης γνωστή ως 12-βήτα-hydroxydigitoxin, είναι ένα καρδιακό γλυκοσίδιο και έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία καρδιακών ασθενειών που σχετίζονται, αλλά μπορεί να είναι τοξικά για την υγεία. Διγοξίνη είναι ένας γνωστός αναστολέας του Na + /K + ATPase και διαταράσσει την ισορροπία του ενδοκυτταρικού Ca

2+ και Na + συγκεντρώσεις

[81], το οποίο μπορεί να είναι ο μηχανισμός της διγοξίνης απόπτωση. Στην κυτταρική σειρά 549 (η κυτταρική σειρά NSCLC), ο συνθήκες υποξίας που επάγεται VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) και NDRG1 (Ν-Μγο μειωτικά γονίδιο 1) υπερέκφραση, και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων καταστάλθηκε από διγοξίνη, πιθανόν μέσω της αναστολής της HIF1 -α (υποξία παράγοντα-1α) [82]. Σε ένα μοντέλο ποντικών νευροβλαστώματος, ανάπτυξη όγκου αναστάλθηκε από διγοξίνη [83]. Στη μελέτη μας, η διγοξίνη έχει βαθμολογία betweenness 15 και συνδέεται σημαντικά με NSCLC. Τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν ότι η διγοξίνη είναι ένα δυναμικό φάρμακο χημειοθεραπείας για τους ασθενείς με NSCLC. Ωστόσο, το παράθυρο δοσολογία μεταξύ τοξικότητας και θεραπεία είναι μικρή, και οι άνθρωποι είναι πιο ευαίσθητοι στην τοξικότητα του φαρμάκου από τα ποντίκια [84], υποδεικνύοντας ότι πρέπει να δοκιμαστεί προσεκτικά κλινικά.

Για τα υπόλοιπα δύο σημαντικές υποψήφιες χημικές ουσίες ( 2′-δεοξυουριδιλικού οξέος, γλυκερόλη), θα μπορούσαμε να βρούμε τις ενώσεις αναφοράς της βιβλιογραφίας μεταξύ αυτών και NSCLC. Εντούτοις, η πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τους λίστα σε σειρές 9-10 του Πίνακα 2 και ελπίζουμε ότι μπορούν να μελετηθεί περαιτέρω στο πλαίσιο του NSCLC.

3.4 Ανάλυση των σημαντικών υποψήφιων χημικών ουσιών για SCLC

Παρόμοια με NSCLC, εμείς προσδιορίζονται έξι νέες υποψήφιες χημικές ουσίες που σχετίζονται με SCLC. Από αυτές τις έξι σημαντικές υποψήφιος χημικές ουσίες, ένα χημικό, οξυγόνο (βλέπε σειρά 1 του πίνακα 3), έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με SCLC σε ορισμένες προηγούμενες μελέτες [85,86]. Μεταξύ των υπολοίπων πέντε σημαντικές υποψήφιος χημικά, τρεις βρέθηκαν να έχουν ενώσεις με SCLC (αναφέρονται σε σειρές 2-4 του Πίνακα 3). Οι παράγραφοι που ακολουθούν παρέχουν μια λεπτομερή συζήτηση των ενώσεων μεταξύ αυτών των χημικών ουσιών και SCLC.

Νταουνορουβικίνη.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλέπε γραμμή 2 του Πίνακα 3). Δαουνορουβικίνη, ή δαουνομυκίνη (Daud), είναι αντινεοπλασματικός αμινογλυκοσίδη, που απομονώνονται από το

Streptomyces peucetius

και άλλα βακτήρια. Daud χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων τύπων καρκίνου λόγω των αντινεοπλασματικών τα αποτελέσματά της [87,88]. Ωστόσο, λόγω παρενεργειών, η κλινική εφαρμογή της είναι περιορισμένη. Ο μηχανισμός αντινεοπλασματικών και κυτταροτοξικά αποτελέσματα δεν είναι σαφής. Εικάζεται ότι μπορεί να εμπλέκεται σε DNA και RNA σύνθεση (βλάβη του DNA μέσω παρεμβολής με τοποϊσομεράση II, την κυτταρική απόπτωση και ισορροπία κανάλι σιδήρου) [89,90,91]. Οι αναγωγάσες αλδο-κετο (AKRs) και καρβονυλ αναγωγάσες (CBRs), οι οποίες έχουν διαφορετικές ενζυματική δραστικότητα σε Daud διεγείρεται κυτταρικές σειρές, έχουν εμπλακεί στο μεταβολισμό του Daud [92]. AKRs και ΠΑΣ παίζουν ουσιαστικό ρόλο σε διάφορες βιολογικές λειτουργίες στον καρκίνο του πνεύμονα. Η μελέτη μας έδειξε ότι Daud συνδέεται στενά τόσο με NSCLC και SCLC. Ως ευρέως χρησιμοποιούμενο αντικαρκινικό φάρμακο, Daud είναι μια πιθανή φάρμακο για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. Λαμβάνοντας υπόψη τις παρενέργειες της Daud, οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται για την κατάλληλη δοσολογία και ο μηχανισμός που διέπει τις αντινεοπλασματικά και κυτταροτοξικότητα αποτελέσματα.

πρεδνιζόνη.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικό για SCLC (βλέπε σειρά 3 του πίνακα 3). Πρεδνιζόνη, επίσης γνωστή ως meticorten και μικρή για CPR, είναι ένα συνθετικό γλυκοκορτικοειδές που λαμβάνεται από κορτιζόνη. CPR χρησιμοποιείται ως παράγοντας θεραπείας σε πολλαπλά φάρμακα για τη θεραπεία ορισμένων όγκων [93]. Η θεραπεία συνδυασμού φαρμάκων της μιτοξαντρόνης και χαμηλή δόση πρεδνιζόνης είχε λιγότερες παρενέργειες και βελτίωση της ποιότητας ζωής σε σύγκριση με τους ασθενείς που λαμβάνουν CPR και μόνο [94,95]. Σε μεταστατικό ευνουχισμός ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη (mCRPC) ασθενείς, η θεραπεία συνδυασμού της πρεδνιζόνης, azacitidine και docetaxel με αυξητικό παράγοντα (GF) υποστήριξης είναι αποτελεσματικός [96], αν και ο μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αντι-όγκου και κυτταροτοξικότητα δραστηριότητα του είναι ασαφής. Στη μελέτη μας, CPR ήταν στενά συνδεδεμένη με SCLC και μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του πνεύμονα.

μονομεθυλαρσονικό οξύ.

Αυτή η χημική ουσία έχει χαρακτηριστεί ως ένα σημαντικό υποψήφιο χημικά για μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλέπε σειρά 4 του πίνακα 3). Μονομεθυλαρσονικό οξύ (ΜΜΑ V) είναι συνώνυμο με Methylarsonous οξύ (ΜΜΑ III) στην Ιατρική Θέμα Τομέας (mesh). ΜΜΑ V είναι το μεθυλιωμένο μεταβολίτη του ανόργανου αρσενικού (ΔΛΠ) και μειώνεται στο ΜΜΑ ΙΙΙ [97]. ΜΜΑ III είναι το μεθυλιωμένο μεταβολίτη του ανόργανου αρσενικού (ΔΛΠ), τα οποία είναι εν δυνάμει καρκινογόνα υλικά σε τρωκτικά [98,99,100]. Στη μελέτη μας, MMA ΙΙΙ έδειξε μια βαθμολογία betweenness των 12 και μέγιστη σύνδεση με γνωστή ένωση βαθμολογία του 936, η οποία έδειξε μια στενή σχέση με NSCLC.