Αφηρημένο

Στόχος

Χαμηλή ορού 25 επίπεδα (ΟΗ) D σχετίζεται με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, καθώς επίσης και την πρόβλεψη μελλοντικών έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM), καρκίνο και θνησιμότητας από κάθε αίτιο. Πρόσφατα αρκετές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζεται με ορό 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH) D) επίπεδο έχουν εντοπιστεί. Εάν αυτές οι σχέσεις είναι αιτιώδης θα περίμενε κανείς μια παρόμοια σχέση μεταξύ αυτών των SNPs και της υγείας.

Μέθοδοι

DNA παρασκευάστηκε από τα άτομα που συμμετείχαν στην τέταρτη έρευνα της Μελέτης Tromsø το 1994-1995 και οι οποίοι ήταν εγγεγραμμένοι με τα τελικά σημεία MI, T2DM, καρκίνου ή θανάτου, καθώς και μια τυχαία επιλεγμένη ομάδα ελέγχου. Το τελικό σημείο μητρώα είχαν ολοκληρωθεί έως 2007-2010. Γονοτυπική διεξήχθη για 17 SNPs που σχετίζονται με τον ορό της 25 (OH) D επίπεδο.

Αποτελέσματα

επιλέχθηκαν συνολικά 9528 θέματα για γενετικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν με επιτυχία για τουλάχιστον ένα SNP στο 9471 άτομα. Μεταξύ αυτών, το 2025 καταγράφηκαν με ΜΙ, 1092 με T2DM, 2924 με τον καρκίνο και 3828 είχε πεθάνει. Οι μέσες διαφορές στον ορό 25 (OH) D επίπεδα μεταξύ SNP γονοτύπων με την υψηλότερη και τη χαμηλότερη ορού 25 (OH) D επίπεδα κυμαίνονταν από 0,1 να 7,8 nmol /L. Ένα σκορ γονότυπο με βάση την σταθμισμένη αλληλόμορφα κινδύνου σχετικά χαμηλή ορού 25 (OH) ιδρύθηκε επίπεδα D. Δεν υπήρξε καμία συνεπής συσχέτιση μεταξύ των σκορ γονότυπο ή άτομα SNPs και ΜΙ, T2DM, τον καρκίνο, τη θνησιμότητα ή παράγοντες κινδύνου για τη νόσο. Ωστόσο, για τους γονότυπους rs6013897 (που βρίσκεται στο γονίδιο 24-υδροξυλάσης (

CYP24A1

)) υπήρχε σημαντική συσχέτιση με τον καρκίνο του μαστού (P & lt? 0,05).

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματά μας δεν υποστηρίζουν ούτε αποκλείουν την ύπαρξη αιτιώδους σχέσης μεταξύ της 25 (OH) D στον ορό και ΜΙ, T2DM, καρκίνου ή θνησιμότητας, και την παρατήρηση μας για την επιβεβαίωση των αναγκών του καρκίνου του μαστού. Περαιτέρω γενετικές μελέτες δικαιολογημένη, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς με ανεπάρκεια βιταμίνης D

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT01395303

Παράθεση:. Jorde R, Schirmer Η, Wilsgaard Τ, Joakimsen RM, Mathiesen EB, Njølstad I, et al. (2012) πολυμορφισμοί σχετίζονται με το επίπεδο ορού 25-βιταμίνης D και κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου, διαβήτης, ο καρκίνος και η θνησιμότητα. Η μελέτη Tromsø. PLoS ONE 7 (5): e37295. doi: 10.1371 /journal.pone.0037295

Συντάκτης: John R. Β Perry, Χερσόνησος Κολέγιο Ιατρικής και Οδοντιατρικής, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 10 Φεβρουαρίου 2012? Αποδεκτές: 17 Απρ 2012? Δημοσιεύθηκε: 23 Μαΐου του 2012

Copyright: © 2012 Jorde et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η παρούσα μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τη Βόρεια Νορβηγία Περιφερειακή Αρχή Υγείας (htpp /: www.helse-nord.no), η νορβηγική Diabetes Association (htpp /: www.diabetes.no), και το Πανεπιστήμιο του Τρόμσο (htpp /: www .uit.no). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η βιταμίνη D είναι μια αρχαία ορμόνη με αναμφισβήτητη σημασία στο μεταβολισμό του ασβεστίου των οστών και. Ο υποδοχέας της βιταμίνης D (VDR) είναι ένας πυρηνικός υποδοχέας εντοπίζεται σε κύτταρα σε έναν αριθμό οργάνων που υποδεικνύει σημαντικές λειτουργίες επίσης σε εξω-σκελετικών ιστών [1].

Έτσι, σε προηγούμενες εκθέσεις από τη Μελέτη Tromsø έχουμε βρει χαμηλού ορού 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH) D) επίπεδα (η οποία είναι η βιταμίνη D μεταβολίτη χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της κατάστασης της βιταμίνης D ενός ατόμου) να σχετίζεται ισχυρά με υπέρταση [2], η παχυσαρκία [3], αυξημένα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA

1γ) [4] και ένα δυσμενές προφίλ των λιπιδίων του ορού [5]. Σε συμφωνία με αυτό έχουμε βρει χαμηλού ορού 25 (OH) D επίπεδα να συνδέεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη (T2DM) [6], καθώς και με αυξημένη θνησιμότητα από όλα τα αίτια [7]. Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν αναφερθεί από άλλες μελέτες [8], [9], και ο ορός 25 (OH) D επίπεδα έχουν επίσης συσχετιστεί με τον καρκίνο [10]. Κατά συνέπεια, η 25 (OH) D επίπεδο στον ορό φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο εν γένει. Ωστόσο, αν υπάρχει αιτιώδης σχέση μεταξύ των χαμηλών επιπέδων της 25 (ΟΗ) D και η νόσος είναι αβέβαιη και αναμένει τα αποτελέσματα της ορθής εκτέλεσής τους τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCT).

Η πρόσληψη της βιταμίνης D και η έκθεση στον ήλιο αποτελούν καθοριστικούς του επιπέδου D ορού 25 (OH), αλλά δεν μπορεί να εξηγήσει πλήρως τις διαφορές στον ορό 25 (ΟΗ) D μεταξύ ιδιωτών [11]. Με βάση την οικογένεια και μελέτες σε διδύμους έχει υπολογιστεί ότι πάνω από το 50% της διακύμανσης μπορεί να αποδοθεί σε γενετικούς παράγοντες [12], και πρόσφατα αρκετές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζονται με ορό 25 (ΟΗ) D έχουν ταυτοποιηθεί [13 ], [14]. Αυτά τα SNPs, όπου οι ελάσσονες συχνότητες αλληλόμορφου κυμαίνονται μεταξύ 16 και 40%, εμφανίζονται ως σημαντικά για την 25 (ΟΗ) D επίπεδο στον ορό ως αποτέλεσμα της συμπλήρωσης βιταμίνης D και σχεδόν τόσο σημαντική όσο η επίδραση της εποχής [13]. Κατά συνέπεια, αν ο ορός 25 (ΟΗ) επίπεδο D είναι αιτιολογικά σχετίζεται με την υγεία, θα περίμενε κανείς ότι τα άτομα με πολυμορφισμών που σχετίζονται με χαμηλή ορού 25 (OH) D θα είναι πιο επιρρεπή σε ασθένειες από ό, τι τα άτομα με πιθανώς πιο ευνοϊκή πολυμορφισμούς.

Η μελέτη Tromsø είναι μια διαχρονική μελέτη των επιδημιολογικών την υγεία του πληθυσμού με τις επανειλημμένες έρευνες που διεξάγονται σε διαστήματα 6-7 ετών [15]. Στην τέταρτη έρευνα που πραγματοποιήθηκε το 1994-1995, τα δείγματα αίματος για την παρασκευή του DNA συλλέχθηκαν σε στενή έως 27 000 άτομα. Οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν με την εγγραφή των περιστατικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ), T2DM, ο καρκίνος και ο θάνατος, και ως εκ τούτου, είχαν την ευκαιρία να δοκιμάσουν αν SNPs στο σύστημα της βιταμίνης D σχετίζονται με σκληρά άκρα, καθώς και τα καρδιαγγειακά νοσήματα (CVD) παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, η μελέτη δεν παρέχει συγκλίνουσες ενδείξεις για τέτοιου είδους σχέσεις.

Υλικά και Μέθοδοι

Η Tromsø μελέτη

Η μελέτη Tromsø, που διεξήχθη από το Πανεπιστήμιο του Tromsø, σε συνεργασία με η Υπηρεσία Screening Εθνικό Σύστημα Υγείας, είναι μια διαχρονική βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη πολλαπλών χρήσεων με έμφαση στις ασθένειες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Η τέταρτη έρευνα διεξήχθη το 1994-1995, το πέμπτο κατά την περίοδο 2001-2002 και το έκτο κατά την περίοδο 2007-2008? 27 158, 8130 και 12984 άτομα παρακολούθησαν, αντίστοιχα (Πίνακας 1) [15], [16].

Η

Ορισμός T2DM παραμέτρους

Πιθανές περιπτώσεις T2DM εντοπίστηκαν μέσω αυτο- αναφερθεί διαβήτη σε ερωτηματολόγια κατά το τέταρτο (1994-1995), πέμπτη (2001-2002) και το έκτο (2007-2008) έρευνες της μελέτης Tromsø, μέσω της αυξημένης HbA

1γ (gt &? 6,5%) σε ένα από τα δύο πρώην έρευνες για την υγεία, με σύνδεση του τέταρτου λίστα συμμετεχόντων της έρευνας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόρειας Νορβηγίας ψηφιακών απαλλαγή μητρώου διάγνωσης (ICD-9 κωδικούς 250, 357,2, 362,0, 583,8, 648,0, 648,8, 790,2, ICD-10 κωδικοί E10.0- E14, O24 και R73), σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη εγγραφή CVD, ή με σύνδεση με τις αιτίες θανάτου μητρώου. Επιπλέον, κάναμε συστηματική εγχειρίδιο και τις ηλεκτρονικές αναζητήσεις μέσω της ιατρικής διαγράμματα για τον διαβήτη (πριν από το 2001 το χαρτί, από το 2001 ψηφιακά αρχεία) σε όλους τους συμμετέχοντες έχουν εγγραφεί στο εξής καρδιαγγειακή διάγνωση κωδικούς στη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων έκδοση 9 και 10: ICD-9 κώδικες 410-414 (ισχαιμική καρδιοπάθεια), 427 (καρδιακή δυσρυθμία), 430-438 (αγγειακή εγκεφαλική νόσος), 798 (αιφνίδιος θάνατος) και 799 (άλλες ασαφώς καθοριζόμενες και μη καθορισμένες αιτίες θνησιμότητας), και ICD-10 κωδικοί Ι20-Ι25 (ισχαιμική καρδιοπάθεια), I47 (παροξυσμική ταχυκαρδία), I47 (κολπική μαρμαρυγή και πτερυγισμός), I60-I69 (αγγειακή εγκεφαλική νόσος), R96 (άλλα αιφνίδιο θάνατο, προκαλούν άγνωστη) και R98 (χωρίς επιτήρηση θάνατος) και R99 (άλλες ασαφώς καθοριζόμενες και μη καθορισμένες αιτίες θνησιμότητας). Περιπτώσεις του διαβήτη εγγραφεί μέσω μιας από τις διαδικασίες αυτές επιβεβαιώθηκαν από ιατρικές πληροφορίες ρεκόρ στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόρειας Νορβηγίας, το μόνο τοπικό νοσοκομείο που εξυπηρετεί τον πληθυσμό Tromsø. Περιπτώσεις άγνωστος τύπος διαβήτη που δεν συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις, και χρησιμοποιήθηκαν μόνο τις περιπτώσεις των εξακριβωμένων T2DM. Διαφοροποίηση μεταξύ σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 με βάση την κλινική κρίση και σε μετρήσεις της C-πεπτιδίου και /ή αντισώματος γλουταμινικού οξέος αποκαρβοξυλάση (αντι-GAD). Τα τελικά σημεία T2DM είχαν συμπεριληφθεί μέχρι το τέλος του 2008 [17].

Η

Ορισμός των MI παραμέτρους

νοσηλεύονται περιπτώσεις περιστατικό ΜΙ εντοπίστηκαν συνδέοντας τον κατάλογο συμμετεχόντων Tromsø Μελέτη με τη διάγνωση απαλλαγή εγγραφείτε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόρειας Νορβηγίας. Να εντοπίσει όλες τις πιθανές πρώτη φορά περιπτώσεις ΜΙ, η στρατηγική αναζήτησης της τοποθεσίας μας περιλαμβάνονται τα εξής διαγνωστικούς κωδικούς: 1980 – 98 ICD 9 κωδικούς 410 έως 414 και 798 έως 7.998? και στη συνέχεια ICD 10 κωδικούς Ι20-Ι25, και R96 και R98-99. Όσο για το διαβήτη, μπορούμε επίσης να αναζητηθεί συστηματικά ιατρικά αρχεία για MI σε συμμετέχοντες καταχωρηθεί με ICD-9 κωδικούς 427, 430-438, και 798-799, και ICD-10 κωδικοί I47-48, I60-I69, R96 και R98-99. Ο ιατρικός φάκελος του νοσοκομείου στη συνέχεια ανακτώνται για την επικύρωση περίπτωση. εξιτήρια από νοσηλείες σε άλλα νοσοκομεία συλλέχθηκαν επίσης κατά περίπτωση. Περαιτέρω, η λίστα των συμμετεχόντων Tromsø Μελέτη συνδέθηκε με τους εγχώριους Αιτίες Μητρώου Θάνατος στο Στατιστική Υπηρεσία της Νορβηγίας και τα πιστοποιητικά θανάτου ανακτήθηκαν για εκείνους με ένα υποκείμενο ή συμβάλλουν διάγνωση της καρδιαγγειακής νόσου ή ξαφνική απροσδόκητος θάνατος. Σχετικές πληροφορίες που συλλέγονται από πρόσθετες πηγές, όπως εκθέσεις νεκροψίας και τα αρχεία από οίκους ευγηρίας, οι υπηρεσίες πρώτων βοηθειών και γενικούς ιατρούς. Αυτή η διαδικασία εντόπισε περιπτώσεις θανατηφόρο περιστατικό εμφράγματος του μυοκαρδίου που συνέβη ως out-of-νοσοκομείου θάνατοι, συμπεριλαμβανομένων των θανάτων που συμβαίνουν έξω από Tromsø. Περιπτώσεις που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για την οριστική ή πιθανή θανατηφόρο ή μη-θανατηφόρο για πρώτη φορά ΜΙ ταξινομήθηκαν ως ΜΙ. Κριτήρια του WHO MONICA /MORGAM χρησιμοποιήθηκαν στις αλγορίθμους και περιλαμβάνονται τα κλινικά συμπτώματα και σημεία, ευρήματα σε ηλεκτροκαρδιογραφήματα, οι τιμές των καρδιακών βιοδεικτών και (κατά περίπτωση) εκθέσεις νεκροψίας [18]. Silent εμφραγμάτων, όπως ορίζεται από το ΗΚΓ μόνο δεν περιλήφθηκαν περιπτώσεις λόγω των δυσκολιών στον προσδιορισμό της ακριβούς ημερομηνίας της εκδήλωσης. Τα τελικά σημεία ΜΙ είχαν συμπεριληφθεί μέχρι το τέλος του 2007.

Ορισμός του καρκίνου και της θνησιμότητας τελικά σημεία

Πληροφορίες σχετικά με την επίπτωση του καρκίνου και τη θέση του καρκίνου ανακτήθηκε από το Μητρώο Καρκίνου της Νορβηγίας ενημερώνεται μέχρι το τέλος του 2008 . πληροφορίες σχετικά με το θάνατο λήφθηκε από τις αιτίες του μητρώου θανάτου, και πληροφορίες για τη μετακίνηση έξω από την περιοχή Τρόμσο και η μετανάστευση από τη Νορβηγία λήφθηκε από το νορβηγικό μητρώο του Vital Statistics ενημερώνεται μέχρι το τέλος του 2010.

Επιλογή ομάδα μελέτης και υπολογισμού δύναμης

Εκτός από την MI, T2DM, μητρώα τελικό σημείο για εγκεφαλικό επεισόδιο, το ισχίο και ακτινική κατάγματα, και αορτική στένωση έχουν δημιουργηθεί ως μέρος της μελέτης Tromsø. Όταν επιλέχθηκαν τα θέματα για την παρούσα μελέτη τον Δεκέμβριο του 2010, 1874 άτομα είχαν εγγραφεί με ΜΙ, 1136 με T2DM, 1150 με εγκεφαλικό επεισόδιο, 754 με κάταγμα ισχίου, 1177 με ακτινικές κάταγμα, 569 με αορτική στένωση, 2932 με τον καρκίνο και 3850 ήταν νεκρός . Επιπλέον, 769 άτομα με συνολική έκταση της καρωτιδικής πλάκας στο ανώτερο τεταρτημόριο στη μέτρηση καρωτίδα υπερηχογράφημα κατά τη δεύτερη επίσκεψη της τέταρτης έρευνας συμπεριλήφθηκαν ως περιπτώσεις. Όπως όλα αυτά τα καταληκτικά σημεία ήταν πιθανού ενδιαφέροντος σχετικά με γενετικών πολυμορφισμών, και την περιορισμένη χρηματοδότηση δεν επιτρέπουν την παρασκευή του DNA και γενετικές αναλύσεις του συνόλου της κοόρτης Tromsø Μελέτη, αποφασίσαμε σε ένα σχεδιασμό υπόθεση-ομάδα. Με την προσέγγιση αυτή, η ίδια «ομάδα ελέγχου», που επιλέγονται τυχαία από το σύνολο της ομάδας που παρακολούθησαν την τέταρτη έρευνα το 1994-1995, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως «ομάδα ελέγχου» για όλα τα διαφορετικά τελικά σημεία [19].

Κατά τον υπολογισμό ισχύος για τον καθορισμό του μεγέθους της κλάσης ελέγχου, υποθέσαμε μια διαφορά στον ορό 25 (ΟΗ) D 20 nmol /L μεταξύ αυτών με την πλέον ευνοϊκή και δυσμενή γονότυπο [13], ότι αυτή η διαφορά θα μπορούσε να οδηγήσει σε μία διαφορά σε σχετικό κίνδυνο 1,3 περίπου για ΜΙ [20], και ότι το 20% των ελέγχων είχαν την εκτεθειμένη πολυμορφισμό. Με αυτές τις υποθέσεις και α = 0,05 περιλαμβανομένων των 3655 ελέγχων και 1218 περιπτώσεις θα δώσει μια δύναμη του 0,9 για να ανιχνεύσει μια διαφορά μεταξύ των γονότυπων για MI. Αποφασίσαμε λοιπόν σε μια ομάδα ελέγχου από 4000 άτομα, αλλά περιλαμβάνονται πρόσθετα θέματα σε περίπτωση που κάποια από τις γενετικές αναλύσεις ή τις εκχυλίσεις DNA ήταν ανεπιτυχείς. Η καταγραφή και τον έλεγχο της ποιότητας των τελικών συνεχίζεται μέχρι τον Αύγουστο του 2011 και οι τελικοί αριθμοί των ατόμων με καταληκτικά σημεία ήταν, επομένως, διαφορετικό από όταν επελέγησαν τα θέματα για τις αναλύσεις DNA.

Μετρήσεις

Κατά την έρευνα το 1994 -1995, οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν ερωτηματολόγια σχετικά με το ιατρικό ιστορικό, καθώς και παράγοντες του τρόπου ζωής. Η αρτηριακή πίεση, το ύψος και το βάρος, της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων του ορού αναλύθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [15].

Οροί από τη δεύτερη επίσκεψη φυλάχθηκαν στους -70 ° C, και μετά από ένα μέσο χρόνο αποθήκευσης 13 χρόνια, ξεπαγώσει τον Μάρτιο 2008 και αναλύθηκαν για 25 (ΟΗ) D χρησιμοποιώντας ένα αυτοματοποιημένο αναλυτή κλινικής χημείας (Modular Ε170, Roche Diagnostics®, Mannheim, Γερμανία) [21].

Κατά την πρώτη επίσκεψη ολικού αίματος συλλέχθηκαν για την προετοιμασία θρόμβων αίματος που αργότερα αποθηκεύονται στο ΚΥΝΗΓΙ /NTNU Βιοτράπεζα σε Levanger, Mid-Νορβηγία, όπου το DNA παρασκευάστηκε επίσης χρησιμοποιώντας μια χειροκίνητη μέθοδο απομόνωσης με βάση Clotted Προετοιμασία Λύσης πρωτόκολλο για 8 ή 16 δείγματα στην Autopure LS μέσο από Gentra (Gentra Systems Inc. ΜΝ, ΗΠΑ) χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια από Qiagen (Qiagen NV, Venlo, Ολλανδία).

στο πέμπτο έρευνα στη μελέτη Tromsø κατά την περίοδο 2001-2002 στον ορό του παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) μετρήθηκε οριστικά όπως προηγουμένως περιγράφεται [22] και που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη ως ένα καθιερωμένο δείκτη της βιταμίνης D, βιολογική επίδραση [1].

με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από δύο μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης [13], [14], και ένα επελέγησαν ολοκληρωμένη ανάλυση σύνδεσης [23], 17 SNPs που βρίσκεται στο ή κοντά τα ακόλουθα γονίδια με σημασία για το μεταβολισμό της βιταμίνης D και αναφέρεται ότι είναι η πιο στενά με τον ορό 25 (OH) επίπεδα D, για την ανάλυση στην παρούσα μελέτη:

– Η δέσμευση της βιταμίνης D πρωτεΐνη (DBP) γονίδιο (

DBP ή GC

): τα έξι κορυφαία SNPs σύμφωνα με την Wang et al. [13] (rs2282679, rs7041, rs1155563, rs3755967, rs17467825, rs2298850) και ένα επιπλέον ελπιδοφόρα SNP που αναφέρθηκαν από Bu et al. [23] (rs222020)

– Το γονίδιο 25-υδροξυλάσης (

CYP2R1

) που εμπλέκονται στη μετατροπή της βιταμίνης D σε 25 (ΟΗ) D:. Τα τρία κορυφαία SNPs σύμφωνα με την Wang et al. [13] (rs10741657, rs2060793, rs12794714 (rs1993116 πιθανώς μεσολάβησης για rs2060793 και δεν περιλαμβάνονται)), και ένα επιπλέον ελπιδοφόρα SNP αναφέρθηκε από Bu et al. [23] (rs1562902)

– Η συνθετάση 1 γονίδιο 7-dehydrocholesterol αναγωγάσης /NAD (

NADSYN1

) υπεύθυνη για τη διαθεσιμότητα των 7-dehydrocholesterol στο δέρμα:. Οι δύο κορυφαίες SNPs σύμφωνα με τον Wang et al. [13] (rs12785878, rs3794060) και τα δύο κορυφαία SNPs σύμφωνα με Ahn et al. [14] (rs3829251, rs11234027)

– Το γονίδιο 24-υδροξυλάσης (

CYP24A1

) που συμμετέχουν στην αποδόμηση του 25 (ΟΗ) D:. Rs6013897 [13]. Rs2762939 δεν έχει σχέση με το 25 (OH) D στον ορό επίπεδο, αλλά εξακολουθεί να περιλαμβάνεται λόγω της δυνατότητας σχέση με την αποτιτάνωση των αρτηριών [24], οι οποίες θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για την παρούσα μελέτη.

Η

Όλα γονοτυπική εκτελέστηκε από KBioscience (https://www.kbioscience.co.uk) χρησιμοποιώντας KASP (KBioScience αλληλο-ειδικό πολυμορφισμός) σύστημα SNP γονοτυπική. KASP είναι μια ανταγωνιστική αλληλόμορφο-ειδική PCR που ενσωματώνει ένα FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) αποσβέστη κασέτα. Το σύστημα υποβολής εκθέσεων KASP αποτελείται από τα ακόλουθα συστατικά ολιγονουκλεοτίδια:

– Δύο εκκινητές για συγκεκριμένα αλληλόμορφα (ένα για κάθε αλληλόμορφο SNP). Κάθε εκκινητής περιέχει μία μοναδική μη σημασμένο αλληλουχία ουρά στο 5 ‘άκρο

-. Μια κοινή (αντίστροφος) εκκινητής

-. Δύο 5′ fluor-σημασμένα ολιγονουκλεοτίδια, ένα επισημασμένο με FAM, ένα με ΜΑΓΕΎΩ. Αυτές οι αλληλουχίες ολιγονουκλεοτιδίου σχεδιαστεί για να αλληλεπιδρούν με τις αλληλουχίες των ουρών του αλληλόμορφου-ειδικούς εκκινητές

-. Δύο περαιτέρω ολιγονουκλεοτίδια, με αποσβέστες δεσμευμένη στα 3 ‘άκρα. Αυτές οι αλληλουχίες ολιγονουκλεοτιδίου είναι συμπληρωματικές με αυτές των fluor-σημασμένα ολιγονουκλεοτίδια (και ως εκ τούτου επίσης συμπληρωματικές στις ουρές του αλληλόμορφου-ειδικούς εκκινητές). Συνεπώς, αυτές οι αποσβέστηκε ολιγονουκλεοτίδια δεσμεύονται fluor-σημασμένο συμπληρώματά τους και όλα σήμα φθορισμού καταστέλλεται μέχρι να χρειαστούν.

Η

Στο αρχικό στάδιο της PCR, η κατάλληλη αλληλόμορφο-ειδική εκκινητής δεσμεύεται σε συμπληρωματική περιοχή του αμέσως ανάντη του SNP (με το 3 ‘άκρο του εκκινητή τοποθετημένο στο νουκλεοτίδιο SNP). Η κοινή αντίστροφος εκκινητής δεσμεύεται επίσης και PCR προχωρεί, με το αλληλόμορφο-ειδικό εκκινητή εντασσόμενος στο πρότυπο. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, οι fluor-επισημασμένα ολιγονουκλεοτίδια παραμένουν δεσμευμένα για αποσβεστήρα δεσμευμένη συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια τους, και κανένα σήμα φθορισμού παράγεται.

Η

Καθώς προχωρεί PCR, ένα από τα φθορο-επισημασμένα ολιγονουκλεοτίδια που αντιστοιχούν στο ενισχυμένο αλληλόμορφο παίρνει επίσης ενσωματωθεί στη μήτρα και, ως εκ τούτου δεν είναι πλέον συνδεδεμένο με αποσβεστήρα δεσμευμένη συμπλήρωμά του. Καθώς το φθόριο δεν είναι πλέον σβήνεται, το κατάλληλο φθορίζον σήμα παράγεται και να ανιχνεύεται με τα συνήθη μέσα. Εάν ο γονότυπος σε ένα δεδομένο SNP είναι ομόζυγο, μόνο ένα ή το άλλο από τα πιθανά σήματα φθορισμού θα παραχθεί. Αν το άτομο είναι ετερόζυγο, το αποτέλεσμα θα είναι μια μικτή φθορίζον σήμα.

Σε όλες τις πλάκες γονοτυπική Οι μάρτυρες χωρίς πρόπλασμα (NTC) συμπεριλαμβάνονται για να καταδείξουν ότι οποιαδήποτε ενίσχυση στα φρεάτια του δείγματος οφείλεται αποκλειστικά στην παρουσία του το δείγμα DNA. Οι δύο ξεχωριστές έλεγχοι εγχειρίδιο ποιότητας που πραγματοποιούνται, και τα δεδομένα ελέγχονται από ειδικό λογισμικό για να καθορίσει ότι δεν υπάρχουν λανθασμένες αναθέσεις κλήσεων, δεν δείγματα πολύ κοντά ή πολύ μακριά από την προέλευση, δεν NTCS ενισχύεται, ή οποιεσδήποτε λανθασμένες κλήσεις.

Στατιστικές αναλύσεις

Η σχέση μεταξύ γονότυπων SNP και τα τελικά σημεία MI, T2DM, του καρκίνου και της θνησιμότητας αξιολογήθηκαν σε Cox παλινδρόμησης αναλύσεις με την ηλικία, το φύλο, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), και βιταμίνη Δ /μουρουνέλαιο συμπληρώματα πετρελαίου ως συμπαράγοντες. Για MI ο κίνδυνος παράγοντες της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της χοληστερόλης του ορού συμπεριλήφθηκαν καθώς και σε μια ξεχωριστή ανάλυση για να εξεταστεί αν οι σχέσεις θα μπορούσε να εξηγηθεί μέσα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Για τη θνησιμότητα, ο χρόνος παρατήρησης ορίστηκε από το 1994, για τις άλλες παραμέτρους από τη γέννησή του. Η περίοδος παρατήρησης αποκόπηκε από το τέλος του 2007 για το ΜΙ, το 2008 για το διαβήτη και τον καρκίνο, και το 2010 για τη θνησιμότητα. Η προκαθορισμένη ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκε ως μάρτυρες για τα άτομα με μια συγκεκριμένη παράμετρο (περιπτώσεις). Δεδομένου ότι αυτή η ομάδα ελέγχου επιλέχθηκε τυχαία από το σύνολο της κοόρτης, περιελάμβανε επίσης ένα σημαντικό αριθμό υποκειμένων με μία ή περισσότερες παραμέτρους. Κατά την ανάλυση μια συγκεκριμένη παράμετρο, θέματα στην ομάδα ελέγχου με τη συγκεκριμένη παράμετρο είχαν μετακινηθεί στην ομάδα περίπτωση (η οποία περιελάμβανε μόνο άτομα με τη συγκεκριμένη παράμετρο). Ως εκ τούτου, το μέγεθος της κοόρτης ελέγχου ποικίλει ανάλογα με την παράμετρο αυτών. Λόγω του μεγέθους του ελέγχου-ομάδα, εμείς δεν κάνουμε προσαρμογή της μερικής πιθανότητα στις αναλύσεις παλινδρόμησης Cox [19].

Κατανομή των συνεχών μεταβλητών ορού 25 (OH) D, η αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια , BMI και HbA

1γ αξιολογήθηκε για ασυμμετρία και curtosis και οπτική επιθεώρηση των ιστογράμματα και βρήκε κανονικό, εκτός από τα τριγλυκερίδια, HbA

1γ και PTH που ομαλοποιήθηκαν με λογαριθμική μετατροπή πριν από τη χρήση ως εξαρτημένες μεταβλητές. Τάσεις σε όλη τους γονότυπους που αξιολογήθηκαν με γραμμική παλινδρόμηση με την ηλικία, το φύλο, BMI, το μήνα της εξέτασης (με τη χρήση κινήσεις μεταβλητές) και η πρόσληψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D ή μουρουνέλαιο ως συμπαράγοντες. Οι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα αξιολογήθηκαν σε ολόκληρη την ομάδα.

Ο γονότυπος συχνότητες εξετάστηκαν για τη συμμόρφωση με Hardy-Weinberg ισορροπίας χρησιμοποιώντας chi-τετράγωνο ανάλυση [25]. Ανισορροπία σύνδεσης (LD) μεταξύ των SNPs αξιολογήθηκε με r

2 και των στατιστικών Lewontin του Δ ‘[26], [27].

Με βάση τους συντελεστές β από αναλύσεις παλινδρόμησης με ορό 25 (ΟΗ) D ως εξαρτημένη μεταβλητή, τα αλληλόμορφα κινδύνου (αυτά που συνδέονται με χαμηλά ορού 25 (OH) επίπεδα D) ζυγίστηκαν και ένα σκορ γονότυπο κατασκευασμένη [13]. Γι ‘αυτό το σκορ μόνο SNP που σχετίζονται σημαντικά με τον ορό 25 (OH) D στον ορό είχαν συμπεριληφθεί και μόνο SNPs που ήταν ασυσχέτιστες (r

2 & lt? 0,40) [28]. Στο παλινδρόμησης Cox αναλύει η ομάδα χωρίστηκε στη βαθμολογία γονότυπο τεταρτημόρια με το χαμηλότερο τεταρτημόριο (το ένα με το 25 (ΟΗ) D επίπεδο υψηλότερο ορού) ως σημείο αναφοράς. Επιπλέον, τα μεμονωμένα SNPs αξιολογήθηκαν επίσης κατά την παλινδρόμηση Cox με το κύριο γονότυπο ομοζυγώτη που χρησιμοποιούνται ως αναφορά.

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± SD. Όλες οι δοκιμές έγιναν δύο όψεων, και μια τιμή Ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικά. Όταν αναλύθηκαν τα ατομικά SNPs, διορθώσεις για πολλαπλές δοκιμές διεξήχθησαν με τη μέθοδο Bonferroni. Έτσι, στην παλινδρόμηση Cox αναλύει τα P-τιμές πολλαπλασιάζονται με τον συντελεστή 32 (4 SNPs και 8 παραμέτρους) και για τη σχέση μεταξύ των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και SNPs με συντελεστή 4.

Ηθική

Η μελέτη εγκρίθηκε από την περιφερειακή επιτροπή για την ιατρική και την υγεία Δεοντολογίας (REK nord) (αναφορά 2010/2913 έως 4). συμπεριλήφθηκαν μόνο οι συμμετέχοντες με έγκυρες γραπτή συγκατάθεση.

Αποτελέσματα

επιλέχθηκαν συνολικά 9528 άτομα για τη συμμετοχή στη μελέτη και το DNA με επιτυχία παρασκευάστηκαν και αναλύθηκαν για τουλάχιστον ένα SNP σε 9471 άτομα. Μεταξύ αυτών, 4175 συμπεριλήφθηκαν ως ομάδα ελέγχου, 2025 άτομα ήταν τελικά καταχωρηθεί με τα τελικά σημεία MI, 1092 με T2DM, 2924 με τον καρκίνο και 3828 πέθαναν (Πίνακας 1). Η κατανομή ηλικία, το φύλο, τις συνήθειες καπνίσματος και εργαστηριακά δεδομένα από 1994-1995 στα θέματα αυτά φαίνονται στον Πίνακα 2. Τα γονότυπους για όλους τους SNPs ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg σε όλες τις αναλύσεις εκτός από τα τέσσερα SNPs κατά τη

NADSYN1

γονίδιο όπου chi-τετράγωνο δοκιμή έδωσε P & lt?. 0.05

Οι επιμέρους SNP αναλύσεις ήταν επιτυχής σε 98,8 έως 99,5% των θεμάτων. Τα επίπεδα 25 (ΟΗ) D στον ορό σε σχέση με γονότυπο φαίνονται στον Πίνακα 3. Σε γενικές γραμμές, οι μέσες διαφορές στον ορό 25 (ΟΗ) D μεταξύ των μεγάλων και των δευτερευόντων γονοτύπων ομοζυγώτη ήταν για SNPs που σχετίζονται με το

GC

,

CYP2R1

,

NADSYN1

και

CYP24A1

γονίδια 0,3 έως 7,8 nmol /L, 0,6 έως 2,4 nmol /L, 1.8-2.9 nmol /L, και 2.3- 2.7 nmol /L, αντίστοιχα.

Ο SNPs με την ίδια τοποθεσία γονίδιο, και ότι επιπλέον σχετίζονταν σημαντικά με ορό 25 επίπεδα (ΟΗ) D, συσχετίζονταν ισχυρά. Έτσι, για το

GC

γονίδιο, rs2298850, το οποίο ήταν το SNP με την υψηλότερη διαφορά στις μέσες ορού 25 (OH) D μεταξύ μείζονος και ελάσσονος ομοζυγώτες, ήταν το LD με rs2282679, rs1155563, rs3755967, rs17467825 (r

2 = 0,90, 0,59, 0,92, 0,92, αντίστοιχα), αλλά όχι με rs7041 (r

2 = 0,38). Ομοίως, για το

CYP2R1

γονίδιο, rs10741657 ήταν σε LD με rs2060793 και rs12794714 (r

2 = 1,00 και 0,49, αντίστοιχα), καθώς και για τις

NADSYN1

γονίδιο rs3794060 ήταν LD με rs12785878 (r

2 = 1.00). Ωστόσο, κανένα από τα SNPs rs2298850, rs7041, rs10741657, rs3794060 και rs6013897 ήταν σε LD με το άλλο, και οι πέντε αυτές SNPs χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή της βαθμολογίας γονότυπου. Η μέση ορού 25 (OH) D επίπεδα στα τέσσερα τεταρτημόρια του γονότυπου σκορ ήταν 62,5 ± 20,7, 59,1 ± 19,8, 57,3 ± 19,5 και 54,7 ± 19,5 nmol /L, αντίστοιχα.

Στους Πίνακες 4 και 5 τα αποτελέσματα όσον αφορά τα τελικά σημεία σε σχέση με αυτές του γονότυπου βαθμολογία τεταρτημόρια, μαζί με τα τέσσερα SNPs που επιλέγονται λόγω της σημαντικής και μεγαλύτερη διαφορά στον ορό 25 (ΟΗ) D μεταξύ μείζονος και ελάσσονος ομοζυγώτες εντός κάθε γονιδίου, παρουσιάζονται.

η βαθμολογία γονότυπος δεν σχετιζόταν με ορό PTH, αλλά rs6013897 που βρίσκεται στο το

CYP24A1

γονίδιο έδειξε μια σημαντική σχέση με το χαμηλότερο μέσο επίπεδο της παραθορμόνης ορού για τον πολυμορφισμό με την υψηλότερη μέση 25 (OH) D στον ορό επίπεδο (Πίνακας 6 ).

η

Σημαντικές παραμέτρους

ούτε το σκορ γονότυπο ούτε κανένα από τα τέσσερα επιλεγμένα SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον MI, T2DM, του καρκίνου και τη θνησιμότητα μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές (Πίνακας 4) . Για MI συμπερίληψη των παραγόντων κινδύνου συστολική αρτηριακή πίεση και χοληστερόλη ορού δεν επηρέασε αυτά τα αποτελέσματα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όταν ο καρκίνος έχει υποδιαιρεθεί ανάλογα με τη θέση (του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του προστάτη), rs6013897 σε το

CYP24A1

γονίδιο έδειξε μια σημαντική σχέση με τον καρκίνο του μαστού (P & lt? 0.05), όπου ο ανήλικος ομοζυγώτες, το οποίο ήταν το ένα με το επίπεδο D χαμηλότερη ορού 25 (ΟΗ), είχε 86% μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού από ό, τι το κύριο και αναφορά ομοζυγώτη (Σχήμα 1). Αυτό ήταν το μόνο από τα τέσσερα που επιλέγονται SNPs, καθώς και το σκορ γονότυπο, που έδειξε σημαντική σχέση με ένα συγκεκριμένο καρκίνο.

Η

παράγοντες κινδύνου CVD

Δεν υπήρχε σημαντική σχέση μεταξύ παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και το σκορ γονότυπο ή τέσσερις επιλεγμένες SNPs (Πίνακας 6). Δεν υπήρχε διαφορά στις συνήθειες του καπνίσματος σε σχέση με οποιοδήποτε από τους γονότυπους SNP (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μεγάλου πληθυσμού με βάση μελέτη όπου SNPs που σχετίζονται με ο ορός 25 (OH) έχουν επίπεδα D έχουν αναφερθεί σε σχέση με τις μεγάλες ασθένειες CVD, T2DM, ο καρκίνος, η θνησιμότητα, και τους παράγοντες κινδύνου για τη νόσο. Όπως ήταν αναμενόμενο βρήκαμε μια σημαντική σχέση μεταξύ των επιλεγμένων SNPs και ορού 25 (OH) D επίπεδα [13], [14], ενώ οι σχέσεις με τους σκληρούς παραμέτρους και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου δεν ήταν συνεπής.

Το SNPs αναλύονται από εμάς όλους που εμπλέκονται σε σημαντικά βήματα στον μεταβολισμό της βιταμίνης D, όπως η διαθεσιμότητα του υποστρώματος για την παραγωγή της βιταμίνης D στο δέρμα (

NADSYN1

γονίδιο), υδροξυλίωση έως 25 (ΟΗ) D (

CYP2R1

γονίδιο), η μεταφορά των 25 (ΟΗ) D στην κυκλοφορία (

DBP

ή

GC

γονίδιο) και την υποβάθμιση σε ανενεργούς μεταβολίτες (

CYP24A1

γονίδιο) [13]. Τα SNPs δεν επηρεάζονται από τον τρόπο ζωής, και τα αποτελέσματά τους είναι δια βίου. Κατά συνέπεια, μπορεί δυνητικά να είναι καλύτερη δείκτες της κατάστασης της βιταμίνης D ενός ατόμου από 25 (ΟΗ) D μέτρηση μόνο του ορού. Αν και δεν αποτελεί υποκατάστατο για τυχαιοποιημένες μελέτες, ο προσδιορισμός αυτών των SNPs επέτρεψε να δοκιμάσει έμμεσα τη σχέση μεταξύ των επιπέδων της 25 (ΟΗ) D και ασθένειες. Ειδικότερα, θα μπορούσε κανείς να περιμένουμε να δούμε μια σχέση με τις ασθένειες που αναπτύσσονται επί μακρό χρονικό διάστημα, όπως καρδιαγγειακά νοσήματα, T2DM, καρκίνο και τελικά και το θάνατο.

Όσον αφορά τη θνησιμότητα, όπου 25 (ΟΗ) D επίπεδο χαμηλό ορό είναι ένα προγνωστικό παράγοντα [7], [9], όλες οι αναλογίες κινδύνου ήταν κοντά στο 1,00 με καμία τάση για το χαμηλό σκορ γονότυπο, ούτε τα επιμέρους γονότυπους που σχετίζονται με την υψηλή ορό 25 επίπεδα (ΟΗ) D, για να έχει μια προστατευτική επίδραση. Παρομοίως, χαμηλά ορού 25 (OH) D είναι ένα προγνωστικός δείκτης της ΜΙ [29], αλλά κανένας από τους γονότυπους για την SNPs εξετάστηκαν εμφανίστηκε σχετίζονται με ΜΙ κινδύνου. Αυτό δεν άλλαξε με ενσωμάτωση των παραγόντων κινδύνου της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της χοληστερόλης του ορού σε αναλύσεις παλινδρόμησης Cox. Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική, ήταν επίσης να σημειωθεί ότι για rs2298850 (που ήταν το SNP με τη μεγαλύτερη διαφορά μεταξύ μείζονος και ελάσσονος ομοζυγώτες για ορό 25 (OH) D)), υπήρχε 17% μειωμένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου για τον γονότυπο με το χαμηλότερο ορό 25 (ΟΗ) D επίπεδο. Μια ένωση μεταξύ SNPs στο

CYP24A1

γονιδίων και ΜΙ μπορούσε να αναμένεται ως Sehn et al. [24] ανέφεραν μία τέτοια SNP (rs2762939) να σχετίζεται με αποτιτάνωση της στεφανιαίας αρτηρίας, η οποία προβλέπει και πάλι CVD [30]. Ωστόσο, κανένα από τα

CYP24A1

γονίδιο SNPs, (συμπεριλαμβανομένων rs2762939) εμφανίστηκε σχετίζονται με ΜΙ σε ομάδα μας.

Μια σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και του καρκίνου είναι εύλογο ως VDR, το οποίο είναι ένα πυρηνικός υποδοχέας , βρίσκεται σε κύτταρα σε έναν αριθμό ιστών και τη δραστική μορφή της βιταμίνης D, 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (1,25 (ΟΗ)

2D), δεν φαίνεται να έχουν αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα [31]. Επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν μια αρνητική προγνωστική ρόλο για χαμηλή ορού 25 (OH) D επίπεδα όσον αφορά τον καρκίνο [32], αλλά μέχρι στιγμής η σχέση αιτίου-αποτελέσματος δεν έχει τεκμηριωθεί [33]. Σύμφωνα με αυτό, για τα τεταρτημόρια βαθμολογία γονότυπος και τα περισσότερα από τα SNPs που αναλύθηκαν από εμάς οι αναλογίες κινδύνου για τον καρκίνο του ήταν κοντά στο 1,00 με εξαίρεση rs6013897. Γι ‘αυτό το SNP ο γονότυπος σχετίζεται με το χαμηλότερο ορού 25 (OH) D επίπεδο είχαν 20% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, αλλά αυτό δεν ήταν σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.

Όπως περιλαμβάνονται ομάδα μας όσο το 2924 περιπτώσεις με τον καρκίνο, ερευνήσαμε επίσης μαστού, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα και του καρκίνου του προστάτη ξεχωριστά. Για τον καρκίνο του πνεύμονα [34], καθώς και για τον καρκίνο του προστάτη [35] υπάρχουν μόνο ασθενείς ενδείξεις για μια σχέση με βιταμίνη D, και ούτε για το σκορ γονότυπο τεταρτημόρια, ούτε οι SNPs που αναλύθηκαν από εμάς ήταν οποιεσδήποτε σημαντικές συσχετίσεις εκεί. Για τον καρκίνο του μαστού, η κατάσταση είναι παρόμοια με καμία συναίνεση σχετικά με το αν 25 (OH) D στον ορό είναι προγνωστικά της μελλοντικής ασθένειας ή όχι [36]. Ωστόσο, για τους rs6013897 SNP, τα άτομα με το γονότυπο ελάσσονα ομοζυγώτη (η οποία ήταν το ένα με το χαμηλότερο ορού 25 (OH) επίπεδο D), είχαν σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με άτομα με το μεγαλύτερο γονότυπο ομοζυγώτη.

Ο rs6013897 σχετίζεται με την

CYP24A1

γονίδιο το οποίο θεωρείται ως ένα ογκογονίδιο. Αυτό το γονίδιο (το ένζυμο 24-υδροξυλάση) μετατρέπει 25 (ΟΗ) D, καθώς και 1,25 (ΟΗ)

2D σε ανενεργές μορφές τους και είναι παρούσα επίσης σε περιφερικούς ιστούς. Επιτόπου ετοιμασία 1,25 (ΟΗ)

2D είναι πιθανόν να έχει ένα αντικαρκινικό αποτέλεσμα, και μία αυξημένη τοπική έκφραση του

CYP24A1

γονίδιο (και με τον τρόπο αυτό αυξημένη αποικοδόμηση της 1,25 (OH)

2D) έχει συσχετιστεί με φτωχή επιβίωση [37]. Συνεπώς, είναι εύλογο ότι οι πολυμορφισμοί επίσης σε αυτό το γονίδιο μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο του καρκίνου. Ωστόσο, Anderson et al. [38] οι οποίοι εξέτασαν 1560 ασθενείς με καρκίνο του μαστού και 1.633 έλεγχοι δεν βρήκε καμία σχέση ανάμεσα SNPs στο

CYP24A1

γονιδίων και του καρκίνου του μαστού, ενώ ανέφερε μια συσχέτιση μεταξύ καρκίνου του μαστού και rs7041 που δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη μας (τα δεδομένα δεν φαίνεται). Και για να προσθέσει στη σύγχυση, σε μια μελέτη από την Κίνα, συμπεριλαμβανομένου του 2919 περιπτώσεις και 2323 ελέγχους, ούτε rs7041 ούτε rs2762932 (proxy για rs6013897) θεωρήθηκαν σημαντικά σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού [39]. Για καρκίνο του παχέος εντέρου φαίνεται

εκεί να είναι μια αντίστροφη σχέση με την πρόσληψη της βιταμίνης D, καθώς και με 25 (ΟΗ) D στον ορό [40]. Ωστόσο, RCT στοιχεία είναι περιορισμένα, και κανένας από τους SNPs που εξετάστηκαν από εμάς, ή το σκορ γονότυπο, έδειξε σημαντική συσχέτιση με καρκίνο του παχέος εντέρου.