Ασθενών

Αφηρημένο

Ιστορικό

Για να προοπτικά αξιολογήσει τη χρησιμότητα του

BRAF

ανίχνευση μετάλλαξης V600E στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC).

Ασθενείς και Μέθοδοι

504 ασθενείς mCRC που έλαβαν θεραπεία με συστηματική χημειοθεραπεία ± αναλύθηκαν βιολογικών.

Αποτελέσματα

Μια στατιστικά σημαντική υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της μετάλλαξης BRAF παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ECOG-PS 2 (

σ

= 0,001), πολλαπλές μεταστατικές θέσεις (

p

= 0,002), 1365739.828.9MetastasectomyYes651322.30.290.09-0.42 0.00152.70.310.19-0.500.001No439879.829.9

KRAS

mutationsWild Type2865710.31.060.81-1.370.6934.41.230.90-1.670.189Mutant2184310.927.6

BRAF

V600E

mutationsWild Type46291.811.64.072.66-6.20 0.00134.65.433.60-8.18 0.001Mutant428.24.114.0

KRAS/BRAF

V600E

mutationsDouble Άγρια Type2444813.31.891.65-2.180.03436.22.281.79-3.010.016

KRAS

ή

BRAF

V600E

mutant260529.621.6Table 1. Ασθενείς » και Χαρακτηριστικά όγκοι »και μονοπαραγοντική ανάλυση της επιβίωσης

* HR:. Αναλογία κινδύνου,

@

CI: Διάστημα εμπιστοσύνης,

#

PS: Performance Status CSV Λήψη CSV

Η συστηματική θεραπεία και την έκβαση των ασθενών

Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση για τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου ήταν 21,6 μήνες (95% CI 17,6 έως 24,2) για ασθενείς με πρώιμο στάδιο της νόσου (στάδιο Ι-ΙΙΙ ) και η διάμεση διάστημα από τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου σε θεραπεία έναρξης 0,6 μήνες (95% CI 0,4-1,0). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 30,4 μήνες (εύρος, 2,6 έως 72,9 μηνών) και κατά το χρόνο της ανάλυσης 329 (65%) ασθενείς είχαν πεθάνει, κυρίως από την εξέλιξη της νόσου (n = 322? 98%)? πέντε (1%) θάνατοι ήταν σχετιζόμενες με τη θεραπεία και δύο (0,4%) οφείλονταν σε λόγους άσχετους με ασθένεια ή θεραπεία. Η διάμεση PFS ήταν 10,5 μήνες (95% CI: 08.09 – 12.04) και η διάμεση OS 29,9 μήνες (95% CI: 26,8 – 34,5). Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU χημειοθεραπεία βασισμένη πρώτης γραμμής και σε 96% των περιπτώσεων οι ασθενείς έλαβαν οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη συνδυασμό (Πίνακας 2). Διακόσια τριάντα εννέα (48%) ασθενείς έλαβαν επίσης bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε πρώτης γραμμής, ενώ ένα αντι-EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα χορηγήθηκε σε 74 (14,7%) από τους ασθενείς στην πρώτης γραμμής και σε 273 ( 54%) σε 2

ου ή επόμενες γραμμές θεραπείας (Πίνακας 2). Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών που έχει υποστεί επεξεργασία με 2

ος γραμμή συστηματική θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 2

ου θεραπεία γραμμή μεταξύ

BRAF

WT και μεταλλαγμένα ασθενείς? ομάδες (

σ

= 0,314) (Πίνακας 3).

σχήματα

Ν

%

οξαλιπλατίνη-based1

ης γραμμής 17434Irinotecan με βάση 1

ης γραμμής 19539FOLFOXIRI 11523Fluoropyrimidins μονοθεραπεία 184Bevacizumab + χημειοθεραπεία 1

ου line23948Cetuximab ή Panitumumab 1

st γραμμή 7415Cetuximab ή Panitumumab διάσωσης θεραπεία 27354Table 2. Η συστηματική θεραπεία.

CSV CSV Κατεβάστε Χαρακτηριστικό Όχι (%)

BRAF

V600E

Η

σ

αξίας

Η Συνολική

Άγρια Τύπος

Mutant

Η Age≤ 65 years270 (54) 254 (94,1) 16 (5,9) 0.004 & gt? 65 years232 (46) 207 (89,2) 25 (10,8) Tumor DifferentiationLow grade303 (60) 290 (95,7) 13 (4,3) 0.001High grade199 (40) 171 (86,9) 28 (14,1) Tumor LocationColon361 (72) 324 (89,8) 37 (10.2) & lt? 0.001Rectum141 (28) 137 (97,2) 4 (2,8) βλεννώδες Yes98 (20) 84 (86) 14 (14) 0.0037No404 (80) 377 (94,6) 27 (5,4) ECO PS

#

0 – 1453 (90) 432 (95.2) 21 (4,6) & lt? 0.001249 (10) 29 (39) 20 (41) Αριθμός των μεταστατικών sites1138 (27) 133 (96,4) 5 (3,6) 0.002 & gt? 1364 (73) 328 (90,1) 36 (9,9) 2

ου γραμμή treatmentsYes489449 (90,1) 40 (9,1) 0.314No2523 (86,7) 2 (13.3) MetastasectomyYes65 (13) 64 (98,5) 1 (1.5) & lt? 0.001No439 (87) 398 (91) 41 (9) Πίνακας 3. Συσχέτιση

BRAF

V600E μετάλλαξη με κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά του

CSV Λήψη CSV

Οι συσχετίσεις των BRAF μεταλλάξεων με κλινικο. -pathological χαρακτηριστικά και των ασθενών χωρίς εξέλιξη της και τη συνολική επιβίωση

η ανίχνευση του

BRAF

μετάλλαξη V600E έχει συσχετιστεί με συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά και παθολογικά χαρακτηριστικά (Πίνακας 3). Πιο συγκεκριμένα, η

BRAF

μετάλλαξη V600E ανιχνεύθηκε στο 10,8% και το 5,9% (

σ

= 0.004) από τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και των νεότερων των 65 ετών, αντίστοιχα. Επίσης, η υψηλή όγκοι βαθμού παρουσίασε υψηλότερη συχνότητα του

BRAF

V600E μετάλλαξη (14,1%) σε σύγκριση με χαμηλή όγκους Βαθμός (από 4,3%?

σ

= 0.001). Επιπλέον, η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του

BRAF

μετάλλαξη V600E βρέθηκε σε όγκους που βρίσκονται στο παχύ έντερο (10,2%) από ό, τι στο ορθό (2,8%?

σ

& lt? 0.001), όπως καθώς και σε όγκους με βλεννώδες ιστολογία (14%) σε σύγκριση με εκείνους με μη βλεννώδες χαρακτηριστικά (5,4%?

σ

= 0.037). Τέλος, η

BRAF

μετάλλαξη V600E ήταν πιο συχνά ανιχνεύονται σε ασθενείς με ECOG PS 2 (41%) σε σύγκριση με εκείνους με PS 0-1 (4,6%?

σ

& lt? 0.001) και σε ασθενείς με πολλαπλή μετάσταση (9,9%) σε σύγκριση με εκείνους με ένα μεταστατικό θέση (3,6%?

σ

= 0,002) (Πίνακας 3). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης V600E και το φύλο (

σ

= 0,412). Μόνο ένας ασθενής (1.5) με

BRAF

V600E

μετάλλαξη υποβλήθηκε σε μια metastasectomy σε σύγκριση με 63 (13%) ασθενείς με WT

BRAF

όγκους (

σ

& lt?. 0.001)

Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε σημαντική συσχέτιση των διαφόρων κλινικών και παθολογικά χαρακτηριστικά με PFS και /ή MOS. Πράγματι, οι ασθενείς με

BRAF

V600E μεταλλαγμένα πρωτοπαθείς όγκους παρουσίασε σημαντικά χαμηλότερη PFS (4,1 έναντι 11,6 μηνών? HR: 4,07, 95% CI: 2,66 – 6,20?

σ

& lt? 0.001) σε σύγκριση με εκείνους με

BRAF

άγριου τύπου πρωτογενείς όγκους (Πίνακας 1 και Σχήμα 1Α)? αυτό το εύρημα ήταν ανεξάρτητο από το είδος της χορηγούμενης θεραπείας πρώτης γραμμής (όλα

σ

τιμές & gt? 0,05). Ομοίως, η PFS ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με όγκους υψηλού βαθμού (7,9 έναντι 11,6 μηνών? HR: 1,81, 95% CI: 1,40 – 2,34?

σ

= 0.001) και ECOG PS 2 (7.8 vs. 11,9 μήνες? HR: 1,81, 95% CI: 1,54 – 2,83?

σ

= 0,001) σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλή όγκους βαθμού και ECOG PS 0-1, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Επιπλέον, οι ασθενείς με δύο KRAS /BRAF

όγκων V600E WT παρουσιάζουν σαφώς υψηλότερη PFS (13,3 έναντι 9,6 μηνών? HR: 1,89, 95% CI: 1,65 – 2,16?

σ

= 0,034) σε σύγκριση με εκείνους με οποιαδήποτε μετάλλαξη στο

KRAS ή BRAF

V600E

(Πίνακας 1) σε αντίθεση, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε metastasectomy μιας μετάστασης με θεραπευτική πρόθεση παρουσίασε σημαντικά υψηλότερη PFS (22,3 vs . 9,8 μήνα? HR: 0,29, 95% CI: 0,09 – 0,42?

σ

& lt? 0.001) (Πίνακας 1). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ PFS και την ηλικία, το φύλο, τη θέση του όγκου, βλεννώδες ιστολογία, τον αριθμό των μεταστατικών sites και

KRAS

μεταλλάξεις (Πίνακας 1).

Η

Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε επίσης ότι ασθενείς με

BRAF

V600E μεταλλαγμένα πρωτοπαθείς όγκους είχαν σημαντικά χαμηλότερη διάμεση OS (14,0 έναντι 34,6 μήνες? HR: 5,43, 95% CI: 3,60 – 8,18?

σ

& lt? 0.001) σε σύγκριση με εκείνους με wt πρωτογενείς όγκους (Πίνακας 1, Σχήμα 1Β), ανεξάρτητα από το είδος της χορηγούμενης θεραπεία πρώτης γραμμής. Επιπλέον, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή όγκους Βαθμός (34,9 έναντι 23,8 μήνες? HR: 2,29, 95% CI: 1,74 – 3,02?

σ

= 0,001), PS 0-1 (35,7 έναντι 17,8 μήνες? HR: 2,31, 95% CI: 01.18 – 04.06?

σ

= 0,001) και όσοι metastasectomy υποβλήθηκαν (52,7 έναντι 29,9 μήνες? HR: 0,31, 95% CI: 0.19- 0,50?

σ

= 0,001) (Πίνακας 1). Επίσης, οι ασθενείς με δύο KRAS /BRAF

V600E WT όγκων που υπάρχουν παρέτεινε σημαντικά τη διάμεση OS (36,2 έναντι 21,6 μήνες? HR: 2,28, 95% CI: 1,79 – 3,01?

σ

= 0,034) σε σύγκριση με εκείνους με οποιαδήποτε μετάλλαξη στο

KRAS ή BRAF

V600E

(Πίνακας 1). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ MOS και το φύλο, τη θέση του όγκου, βλεννώδες ιστολογία, τον αριθμό των μεταστατικών τόπων ή

KRAS

κατάσταση μεταλλάξεις, ενώ μια μη σημαντική τάση έχει παρατηρηθεί για τη βελτίωση της επιβίωσης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (32,3 έναντι 27,8 μήνες? HR: 0,82, 95% CI: 0,61 – 1,04?

σ

= 0.07). σε σύγκριση με τα άτομα άνω των 65 ετών (Πίνακας 1)

Η πολυπαραγοντική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η ανίχνευση του

BRAF

μετάλλαξη V600E έντονα συσχετίζεται τόσο με μειωμένη PFS (HR: 4,1, 95% CI: 02.07 – 06.02?

σ

& lt? 0.001) και το λειτουργικό σύστημα ( HR: 5,9, 95% CI: 03.07 – 09.05?

σ

& lt? 0.001) (Πίνακας 4). Ομοίως, υψηλής ποιότητας όγκου και κακή PS (ECOG 2) αναδείχθηκε ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για μικρότερες PFS (HR: 2,3, 95% CI: 1.4 – 3.1?

σ

= 0,008 και HR: 1,6, 95% CI : 1.2-2.1, αντίστοιχα?

σ

= 0,034) και μικρότερη MOS (HR: 2,8, 95% CI: 1.8 – 4.1?

σ

= 0,003 και HR: 1,7, 95% CI : 1.4 έως 2.3, αντίστοιχα?

σ

= 0,021) (Πίνακας 4). Ομοίως, metastasectomy με θεραπευτική πρόθεση αναδειχθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη βελτίωση της PFS (HR: 0,4, 95% CI: 0,26 – 0,8?

σ

= 0,003) και MOS (HR: 0,6, 95% CI: 0,4 -0.9?.

σ

= 0,028) (Πίνακας 4)

Η Αναλογία κινδύνου

95% CI *

σ

αξία

χωρίς εξέλιξη SurvivalBRAF (μεταλλαγμένων έναντι WT *) 4.1 (2.7 -6.2) & lt? 0.001Tumor Βαθμός (High vs. Low) 2.3 (01.04 – 03.01) 0.008Metastatectomy (ναι έναντι όχι) 0,4 (0.26- 0,8) 0.003ECOG PS (2 έναντι 0-1) 1.6 (1.2-2.1) 0.034Overall SurvivalBRAF (μεταλλαγμένων έναντι WT *) 5.9 (3.7 -9.5) & lt? 0.001Tumor Βαθμός (High vs. Low) 2,8 (1.8- 4,1) 0.003Metastatectomy (ναι vs . όχι) 0,6 (0,4 έως 0,9) 0.028ECOG PS (2 έναντι 0-1) 1,7 (1,4-2,3) 0.021Table 4. Η πολυπαραγοντική ανάλυση

CSV Λήψη CSV

Πρόβλεψη σημασία της μετάλλαξης BRAFV600E σε θεραπεία με. αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα

Εβδομήντα τέσσερα (25%) ασθενείς, με

KRAS

κ.β. πρωτοβάθμια tumοrs, έλαβε ένα αντι-EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

BRAF

μεταλλάξεις εντοπίστηκαν σε 6 (8,1%) ασθενείς. Αν και η διάμεση PFS και OS ήταν arithmeticaly χαμηλότερα σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRAFV600E σε σύγκριση με τους ασθενείς με την ιδιότητα του άγριου τύπου BRAFV600E (4,2 έναντι 11,1 μηνών και 14,3 έναντι 35,0 μηνών, αντίστοιχα) αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά διαφορετικά πιθανώς λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος .. από την άλλη πλευρά, 273 ασθενείς με

KRAS

κ.β. πρωτογενών όγκων υποβλήθηκαν σε αγωγή με αντι-ΕΟΡΚ mAb ως δεύτερος (84 ασθενείς, 31%) ή μετέπειτα γραμμή της θεραπείας (189 ασθενείς, 69%). Οι ασθενείς με

BRAF

όγκους V600E μεταλλαγμένα (22 ασθενείς, 8%), παρουσιάζονται σημαντικά μειωθεί PFS (2,2 έναντι 6,0 μηνών,

σ

& lt? 0.0001) και MOS (4,3 έναντι 17,4 μηνών ,

σ

& lt? 0,0001) σε σύγκριση με εκείνους με

BRAF

όγκους V600E κ.β. (Εικόνα 2Α και Β), στρωματοποιημένη για τη γραμμή της θεραπείας. Άλλοι 13 ασθενείς με

BRAF

V600E

μετάλλαξη δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα, στο 2 γραμμές θεραπείας

ου ή υψηλότερη. Έντεκα από αυτούς έλαβαν 2

ου συνδυασμό γραμμής χημειοθεραπεία και η διάμεση PFS ήταν 2,4 μήνες, ενώ η διάμεση OS ήταν 4,8, συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με

BRAF

V600E

μεταλλάξεις θεραπεία με αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα.

η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη αξιολόγησε τον αντίκτυπο του

BRAF

δοκιμές V600E για τους ασθενείς mCRC στην καθημερινή κλινική πρακτική. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η μεγαλύτερη προοπτική σειρά ασθενών ποτέ αναφερθεί στη βιβλιογραφία παρέχοντας πολύτιμα στοιχεία σχετικά επιδημιολογικά πρότυπα, καθώς και τον αντίκτυπο του

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης V600E στην έκβαση των ασθενών. Πράγματι, η συχνότητα εμφάνισης της μετάλλαξης είναι σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με ECOG PS 2 (41%) σε σύγκριση με εκείνους με ECOG PS 0-1 (4,6%?

σ

& lt? 0.001), αλλά και σε ασθενείς με αδιαφοροποίητη όγκους (14,1%), multi-μεταστατική νόσο (9,9%) και η προχωρημένη ηλικία (10,8%) σε σύγκριση με εκείνους με διαφοροποιημένους όγκους (4,3%?

σ

= 0,001), της νόσου συγχέονται σε ένα μεταστατικό ιστοσελίδα ( 3,6%?

σ

= 0,002) και ηλικίας ≤ 65 ετών (5,9%?

σ

= 0,004). Από την άλλη πλευρά, η συχνότητα εμφάνισης του

BRAF

μετάλλαξη V600E ήταν πολύ χαμηλή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού (2,8%). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το

BRAFV600E

μετάλλαξη συσχετίζεται με άλλες ξέρετε επιζήμια κλινική προγνωστικούς παράγοντες των οποίων μπορεί να επηρεάσει την έκβαση των ασθενών. Από την άλλη πλευρά, μπορεί κανείς να υποστηρίξει ότι η επιθετική βιολογική συμπεριφορά των όγκων που φιλοξενούν ένα

BRAFV600E

είναι υπεύθυνη για την παρουσία αυτών των κλινικών παραγόντων, όπως η ταχέως εξελισσόμενη multimetastatic ασθένεια και την κακή κατάσταση απόδοσης ή χαμηλή πιθανότητα μιας δευτερογενούς metastasectomy . Η μελέτη μας προτείνει ότι η αξιολόγηση του

BRAFV600E

μετάλλαξη είναι ένα βήμα προς τα εμπρός σε «εξατομικευμένη θεραπεία», αφού μπορεί να τροποποιήσει την πρόθεση θεραπείας (παρηγορητική ή θεραπευτική) και ότι μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική στρατηγική.

Επίσης, η παρούσα μελέτη, επιβεβαιώνει σε μελλοντικά αναλύονται ομάδα ασθενών την αρνητική προγνωστική σημασία του

BRAF

V600E μετάλλαξη η οποία έχει προηγουμένως αναφερθεί σε αναδρομικές μελέτες [3,6,8, 11,14]. Στην πραγματικότητα, οι ασθενείς με

BRAF

V600E μετάλλαξη σε πρωτοπαθή όγκο τους είχαν σημαντικά χαμηλότερη διάμεση PFS (4,1 έναντι 11,6 μηνών? HR: 4,07, 95% CI: 2,66 – 6,20?

σ

& lt ? 0.001) και OS (14,0 έναντι 34,6 μήνες? HR: 5,43, 95% CI: 3,60 – 8,18?

σ

& lt? 0.001? Σχήμα 1 Α-Β), ενώ το

BRAF

μετάλλαξη V600E αποκαλύφθηκε ως ο ισχυρότερος ανεξάρτητος παράγοντας για την μείωση PFS (HR: 4,1, 95% CI: 2.7 – 6.2?

σ

& lt? 0.001) και OS (HR: 5,9, 95% CI: 03.07 – 09.05 ?

σ

& lt? 0.001? Πίνακας 4). Τα ευρήματα αυτά είναι σε συμφωνία με προηγούμενες αναδρομικές μελέτες από την ομάδα μας [8,11] και άλλοι [3,6,14,18] σχετικά με την αρνητική προγνωστική σημασία του

BRAF

V600E μετάλλαξη στο CRC.

Επίσης, παρατηρείται, σύμφωνα με τις προηγούμενες εκθέσεις [3,7,8,16,18], ότι οι ασθενείς με

BRAF

V600E αποκτήσουν ένα περιορισμένο, αν κάποιο όφελος από τη θεραπεία αντι-EGFR mAbs. Στην πραγματικότητα, οι ασθενείς με

BRAF

όγκους V600E μεταλλαγμένο αγωγή με αντι-EGFR ιηΑΒ στη δεύτερη ή επόμενη γραμμή, παρουσιάζεται σημαντικά μειωμένη διάμεση PFS (2,2 έναντι 6,0 μηνών,

σ

& lt? 0.0001) και MOS (4,3 έναντι 17,4 μηνών,

σ

& lt? 0,0001) σε σύγκριση με εκείνους με

BRAF

όγκους V600E κ.β. (Εικόνα 2Α και Β). Η ίδια διαπίστωση έχει παρατηρηθεί τόσο σε αναδρομικές μελέτες σε σειρές ασθενών [3,7,8,16,21], καθώς και, σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές [18]. Από την άλλη πλευρά, οι ερευνητές στη μελέτη CRYSTAL αναφερθεί ένα μικρό όφελος από την προσθήκη του cetuximab στη χημειοθεραπεία (FOLFIRI) σε ασθενείς με

BRAF

V600E mCRC, αλλά το εύρημα αυτό παραμένει αμφίβολο δεδομένου ότι μια δοκιμή αλληλεπίδρασης δεν παρέχεται [19]. Ωστόσο, η αρνητική προγνωστική σημασία του

BRAF

μετάλλαξη V600E αποδεικνύεται σαφώς, ακόμη και σε αυτή την αναδρομική ανάλυση της μελέτης CRYSTAL [19] .. Τα στοιχεία μας, καθώς και εκείνων που προέρχονται από τις μελέτες που αναφέρθηκαν προηγουμένως δείχνουν ότι η αντι- MoAbs EGFR δεν είναι ικανά να αντιστρέψουν τη δυσμενή πρόγνωση του

BRAFV600E

μετάλλαξη. Η παρούσα μελέτη δεν είναι σε θέση να απαντήσει στις ερωτήσεις όπου η

BRAFV600E

μετάλλαξη έχει προγνωστική αξία για τη θεραπεία με αντι-EGFR MoAbs ή εάν οι ασθενείς με

BRAFV600E

μετάλλαξη θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ή όχι με αντι-EGFR mAbs. Αυτή η ερώτηση θα πρέπει να είναι πιθανή απευθύνεται σε υποψήφιους τρόπο, είτε με ένα συνδυασμό των BRAF και αναστολέα αντι-EGFR χρησιμοποιώντας ένα προσαρμοστικό μοντέλο ή σε μια δίκη Τυχαία χρησιμοποιώντας το

BRAFV600E

μετάλλαξη ως παράγοντας διαστρωμάτωσης.

Παρ ‘όλα αυτά, η ανάλυση των μεταλλάξεων στο RAS /RAF μονοπάτι έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα σημαντική για τη διαχείριση των ασθενών με mCRC. Στους ασθενείς παρούσα μελέτη με διπλό όγκους τύπου WT παρουσιάζουν σαφώς υψηλότερη PFS (HR: 1,89?

σ

= 0.034) και διάμεση OS (HR: 2,28?

σ

= 0,016) σε σύγκριση με εκείνοι με μια μετάλλαξη σε ένα από

KRAS

ή

BRAF

γονίδια. Επιπλέον, πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες υπογραμμίζουν τη σημασία της

KRAS

μεταλλάξεις έξω hotspots στο κωδικόνιο 12 και 13, καθώς και του

NRAS

μεταλλάξεις, ειδικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Panitumumab [22] , Όλα τα στοιχεία που τονίζουν τη σημασία των δοκιμών για την οικογένεια RAS /RAF με mCRC, προκειμένου να σχεδιάσει τη βέλτιστη στρατηγική θεραπείας στην καθημερινή κλινική πράξη.

Από την βιολογική άποψη αποτελέσματά μας υποστηρίζουν την ιδέα ότι CRC με

BRAF

V600E είναι μια ξεχωριστή υποομάδα της νόσου με ειδικά βιολογικά χαρακτηριστικά. Πράγματι, η

BRAF

V600E μετάλλαξη στο CRC συσχετίζεται με την ιδιότητα του MSI-H και κυκλίνη D1 υπερέκφραση, και χαρακτηρίζει μια υποομάδα ασθενών με κακή πρόγνωση [9-11]. Επιπλέον, η ξεχωριστή φυσική ιστορία και απάθεια του

BRAF

μεταλλαγμένου όγκους στα συνήθως χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα σημαίνει ότι

BRAF

μετάλλαξη V600E δεν απλώς υποκαθιστά

KRAS

ενεργοποίησης σε ένα γραμμικό μονοπάτι σηματοδότησης αλλά πιθανότατα παρέχει πρόσθετες ή ξεχωριστές ιδιότητες. Για παράδειγμα, σε καλλιέργειες κυττάρων, η μετάλλαξη V600E αυξάνει ανεξάρτητη δραστηριότητα BRAF του

KRAS

και δείχνει χαμηλότερη δραστηριότητα μετασχηματισμού [1], ενώ η αναστολή των ΜΕΚ με μικρά μόρια εμποδίζει την ανάπτυξη του όγκου σε ποσοστό

BRAF

– μεταλλαγμένο μοσχευμάτων όγκων αλλά όχι σε

KRAS

μεταλλαγμένου ομολόγους [23]. Αυτές οι διαφορές μπορεί εν μέρει να εξηγήσει τις διαφορές σχετικά με την προγνωστική αξία της ενεργοποίησης

KRAS

και

BRAF

μεταλλάξεις.

Τέλος, η ανάλυση του

BRAF

V600E στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι εφικτή, δεδομένου ότι μπορεί να εκτελεστεί από το ίδιο DNA που χρησιμοποιούνται για την ανάλυση των

KRAS

μεταλλάξεις που είναι υποχρεωτική για όλους τους ασθενείς με mCRC [24]. Η ανάλυση του

BRAF

V600E με τη μέθοδο της διάκρισης αλληλομόρφων είναι ευαίσθητη (ευαισθησία & gt? 95%) [11,20], inexpesinsive [20] και παρέχει τα αποτελέσματα μέσα σε δύο ώρες.

Εν ολίγοις, η

BRAF

μετάλλαξη V600E προσδιορίζει μια υποομάδα ασθενών mCRC με ξεχωριστή βιολογική συμπεριφορά, κλινικά χαρακτηριστικά και παθολογικά χαρακτηριστικά. Αυτοί οι ασθενείς συχνά παρουσιάζουν μεταστατική νόσο σε πολλαπλές θέσεις, έχουν φτωχή PS και κακή πρόγνωση, είναι ανθεκτική σε όλες τις σήμερα διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές. Η ανάλυση του

BRAF

V600E μετάλλαξη στην καθημερινή κλινική πρακτική μπορεί να είναι ένα βήμα μπροστά στην έννοια της διαχείρισης των «εξατομικευμένων» των ασθενών με mCRC, δεδομένου ότι οι νέες παράγοντες που στοχεύουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη επειγόντως δικαιολογημένη.