Abstract

Ιστορικό

Η χρήση του cetuximab σε συνδυασμό με λευκόχρυσο (Ρ) συν 5-φθοριοουρακίλη (F) έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνο πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN). Ερευνήσαμε την αποτελεσματικότητα και την έκβαση του εν λόγω πρωτοκόλλου ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή μεταστατική νόσο. Αξιολογήσαμε τη συνολική επιβίωση (OS), χωρίς εξέλιξη επιβίωση (PFS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και το προφίλ τοξικότητας της θεραπείας σε μια αναδρομική ομάδα.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Αυτή η μελέτη συμμετείχαν 121 ασθενείς με μη επεξεργασμένα υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό SCCHN. Οι ασθενείς έλαβαν PF + cetuximab κάθε 3 εβδομάδες για ένα μέγιστο των 6 κύκλων. Οι ασθενείς με σταθερή νόσο που λάμβαναν PF + cetuximab συνέχισαν να λαμβάνουν cetuximab μέχρι την ασθένεια προχωρήσει ή απαράδεκτες τοξικές επιδράσεις ήταν έμπειροι, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.

Αποτελέσματα

Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 53 (37-78) χρόνια. Η ομάδα των ασθενών ήταν 86,8% άνδρες. Η προσθήκη του cetuximab στο PF στην υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ρύθμιση παρέχεται ένα λειτουργικό σύστημα των 11 μηνών (Εμπιστευτική Διάστημα, CI, 95%, 8,684 έως 13,316) και PFS από 8 μήνες (CI 95%, 6,051 έως 9,949). Το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 48,9%, και το ORR ήταν 23,91%. Η πιο συνηθισμένη βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες στο σχήμα PF + cetuximab ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (5,7%), δερματικό εξάνθημα (3,8%) και βλεννογονίτιδα (3,8%).

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι το cetuximab συν πλατίνα-φθοριοουρακίλη χημειοθεραπεία είναι μια καλή επιλογή για συστηματική θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο SSCHN. Αυτό το σχήμα έχει ένα καλά ανεκτό προφίλ τοξικότητας

Παράθεση:. De Mello RA, Γέρος S, Alves MP, Moreira F, Avezedo Ι, Dinis J (2014) Το cetuximab Plus Platinum χημειοθεραπεία με βάση το Κεφαλής και Τραχήλου πλακωδών Καρκίνωμα: μια αναδρομική μελέτη σε μια ενιαία συνολική ευρωπαϊκή Καρκίνου Ίδρυμα. PLoS ONE 9 (2): e86697. doi: 10.1371 /journal.pone.0086697

Επιμέλεια: Apar Kishor Ganti, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16η Σεπτεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 11 Δεκ 2013? Δημοσιεύθηκε: 6, Φλεβάρη του 2014

Copyright: © 2014 de Mello et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Ramon Andrade de Mello είναι μια ΑΕ για PLoS ONE. Ωστόσο, αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), συμπεριλαμβανομένης της προφορικής κοιλότητας, ρινοφάρυγγα, του υποφάρυγγα, του λάρυγγα και της γλώσσας, είναι το 5

ου συχνότερος καρκίνος παγκοσμίως και αντιπροσωπεύει το 4% του συνόλου των διάγνωση νεοπλασμάτων [1]. Η ετήσια παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης είναι περίπου 500.000 νέες περιπτώσεις, και οι ασθενείς με μεταστατική νόσο έχουν πολύ κακή έκβαση [2]. Στην Ευρώπη, όγκους κεφαλής και τραχήλου αντιπροσωπεύουν 139.000 νέες περιπτώσεις ανά έτος [3], [4]. Επί του παρόντος, οι ασθενείς με λειτουργική και πρώιμο στάδιο της νόσου λαμβάνουν συντηρητική χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία ως πρότυπο φροντίδας. Εισαγωγή χημειοθεραπείας με TPF (ταξάνη, πλατίνα και fluoropirimidine) ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία είναι μια επιλογή για τη συντήρηση των οργάνων σε ασθενείς με προχωρημένο λάρυγγα και υποφάρυγγα άλλως απαιτούν λαρυγγεκτομή [5]. Στη ρύθμιση υποτροπιάζουσα /μεταστατική νόσο, το ποσοστό OS 5 ετών είναι περίπου 39,4% [6]. Ωστόσο, η επιβίωση των ασθενών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου έχει μόνο συγκρατημένα βελτιωθεί κατά τα τελευταία 30 χρόνια [7]. Πολλές διεθνείς χειρουργική κέντρα συνήγορος διάσωσης ως κύρια επιλογή για επαναλαμβανόμενες SCCHN [7]. Ωστόσο, για τους ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμες για τη χειρουργική επέμβαση, με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι η ραχοκοκαλιά της θεραπείας [5], [8], [9]. Πολλές μελέτες έχουν πρόσβαση διπλή [2], [8], [10] και τριπλέτα ναρκωτικών [8], [11] – [13] συνδυασμούς στον /μεταστατικό ρύθμιση επαναλαμβανόμενες και έχουν δείξει μέτρια αποτελέσματα. υποδοχέα παράγοντα (EGFR) οδοί επιδερμικός αυξητικός παρουσιάστηκαν σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες για να έχουν ένα σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση SCCHN ρυθμίζοντας ρ53 και RB έκφραση γονιδίων. ρ53 και Rb είναι ρυθμιστές του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την απόπτωση [14], [15]. Πιο πρόσφατα, το cetuximab, ένα IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξωκυτταρικού τμήματος του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), μελετήθηκε εκτενώς σε αυτό το πεδίο [9], [13], [16]. Από το 2005, οι δίκες αρκετές φάσης Ι-ΙΙΙ [8], [11] – [13] έχουν αξιολογηθεί cetuximab σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας /μεταστατικό SCCHN. Το 2008, Vermoken

et al.

[3] δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας ενδιαφέρουσας μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία έδειξε βελτιωμένα αποτελέσματα έκβαση με ένα συνδυασμό του cetuximab με πλατίνα συν 5-fluourouracil (5-FU) για τη θεραπεία της ασθενείς προχωρημένο SCCHN. Αυτά τα αποτελέσματα οδήγησαν στην έγκριση της εν λόγω αγωγής στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Στο παρόν, αναφέρουμε τα αποτελέσματα μιας αναδρομικής μελέτης με το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης των αποτελεσμάτων σε νότιας Ευρώπης ολοκληρωμένο θεσμικό όργανο του καρκίνου. Αναλύσαμε συνολική επιβίωση (OS) και χωρίς εξέλιξη της επιβίωσης (PFS) μετά την προσθήκη του cetuxumab σε πλατίνα συν αγωγή 5-FU. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης αυτής ήταν η αξιολόγηση της θεραπείας που σχετίζονται-τοξικότητα και τον έλεγχο της νόσου.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Σχεδιασμός

Η μελέτη μας διεξήχθη από τον Ιανουάριο του 2010 έως Ιανουαρίου 2013 το Κεντρικό Comprehensive Cancer Hospital στη βόρεια Πορτογαλία: το Ογκολογικό Ινστιτούτο της Πορτογαλίας (IPO-ΠΟΡΤΟ), Πόρτο, Πορτογαλία. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του IPO-ΠΟΡΤΟ και διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι. Υπεγράφη γραπτή ενημερωμένοι έντυπο συγκατάθεσης ελήφθη από όλους τους ασθενείς που συμμετέχουν σε αυτή τη μελέτη

Ασθενείς

Τα κριτήρια ένταξης των ασθενών ήταν τα ακόλουθα:. Επιβεβαίωσε ιστολογική διάγνωση των επαναλαμβανόμενων /μεταστατικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του το λαιμό, την ηλικία μεγαλύτερη των 18 ετών, μη επιλεξιμότητα για την τοπική θεραπεία, τουλάχιστον μία βλάβη που ήταν δυσδιάστατα μετρήσιμα με αξονική τομογραφία (CT), ένα σκορ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης 0-2, και επαρκή αιματολογική, νεφρική και ηπατική λειτουργία. Αριθ ιστός του όγκου αξιολογείται για

EGFR

ή για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) έκφρασης. Οι ασθενείς οι οποίοι δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης εξαιρέθηκαν από αυτή τη μελέτη. Άλλα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η χειρουργική επέμβαση ή ακτινοβολία εντός των προηγούμενων 4 εβδομάδων, προηγούμενη συστηματική χημειοθεραπεία αν δεν ήταν μέρος των πολυτροπικών θεραπεία για τοπικά προχωρημένη νόσο που είχαν ολοκληρωθεί περισσότερο από 6 μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης, καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα και άλλα συγχορηγούμενα αντικαρκινικών θεραπειών. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν από κλινικά αρχεία στο ίδρυμα συμμετέχοντα. Όλοι οι ασθενείς που συμμετέχουν σε αυτή τη μελέτη ήταν πορτογαλική Καυκάσιους.

Πρόγραμμα θεραπείας σχήμα

Επιλεγμένοι ασθενείς υποβλήθηκαν σε συστηματική θεραπεία είτε με σισπλατίνη (σε δόση 100 mg /m

2 σώμα- επιφάνεια ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ημέρα 1) ή καρβοπλατίνη (σε μια περιοχή κάτω από την καμπύλη των 5 mg ανά κυβικό εκατοστό ανά λεπτό, ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κατά την 1η ημέρα). Οι ασθενείς έλαβαν μία έγχυση φθοριοουρακίλης (σε δόση των 1000 mg /m

2 την ημέρα για 4 ημέρες κάτω από συνεχή έγχυση) κάθε 3 εβδομάδες για έξι κύκλους. Η χρήση σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη προσδιορίστηκε σύμφωνα με την κατάσταση του ασθενούς φυσικής κατάστασης και την κρίση του γιατρού. Cetuximab χορηγήθηκε σε αρχική δόση 400 mg /m

2 χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών, ακολουθούμενη από επακόλουθες εβδομαδιαίες δόσεις των 250 mg /m

2 χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας. Οι εγχύσεις cetuximab έληξε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Μετά από ένα ανώτατο όριο έξι κύκλους χημειοθεραπείας, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν τουλάχιστον σταθερή νόσο έλαβαν μονοθεραπεία με cetuximab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Τελικά σημεία

Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης μας ήταν συνολική επιβίωση, η οποία ορίζεται ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας θανάτου /τελευταία ιατρική επίσκεψη και την ημερομηνία της πρώτης διάγνωσης υποτροπής /μετάσταση. Χωρίς εξέλιξη επιβίωση ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της δεύτερης επανάληψης /μετάσταση διάγνωση και την ημερομηνία της πρώτης διάγνωσης υποτροπής /μετάσταση. Το δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), η οποία περιλαμβάνεται πλήρης ανταπόκριση (CR) και μερική ανταπόκριση (PR). Απαντήσεις ορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) [17]. τον έλεγχο της νόσου (ORR + σταθερή νόσος) και η τοξικότητα προφίλ εξήχθησαν από κλινικά αρχεία σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες έκδοση 4.0. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα, εφόσον ολοκληρωθεί τουλάχιστον 3 κύκλους θεραπείας ανά ανάλυση πρωτοκόλλων ίδρυμα. Οι όγκοι αξιολογήθηκαν με CT σάρωση κατά την έναρξη και μετά από 3 κύκλους θεραπείας συνδυασμού (περίπου 12 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας). Εάν ένας ασθενής δεν ανέχεται το λόγω βαθμού 3 και 4 τοξικότητες θεραπεία, η κύρια προσέγγιση ήταν να διακόψετε τη θεραπεία και να επιλέξετε μια θεραπεία δεύτερης γραμμής, εάν η ασθενής ήταν ικανός να λάβει άλλη θεραπεία. Εάν οι ασθενείς προχώρησαν γρήγορα, η θεραπεία διεκόπη και οι ασθενείς που προσφέρονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.

Η στατιστική ανάλυση

Τα τεστ chi-τετράγωνο και Wilcoxon-Mann Whitney χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τις κατανομές συχνότητας μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, θέση του όγκου, την έκταση της νόσου, την κατάσταση απόδοσης ECOG, κατάσταση καπνίσματος, ιστολογικός τύπος, προηγούμενη θεραπεία, και όγκων, Κόμβος, μετάσταση (TNM) στάδιο της ταξινόμησης στον πληθυσμό της μελέτης. Αναλύσαμε OS και PFS χρησιμοποιώντας μια καμπύλη Kaplan-Meier. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και

σ

& lt? 0,05 θεωρήθηκε το όριο της στατιστικής σημαντικότητας. Όλες οι αναλύσεις των δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση IBM® SPSS Statistics, έκδοση 21.0 (Chicago, ΗΠΑ).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των 121 ασθενών που εμπλέκονται στη μελέτη μας. Η πλειοψηφία των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν άνδρες (86,8%). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 53 (37-78) έτη και 90,9% των ασθενών ήταν κάτω των 65 ετών. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικοί παράγοντες κινδύνου όπως ο καπνός και η υψηλή ημερήσια κατανάλωση αλκοόλ. Οι πρωτογενείς θέσεις όγκου ήταν το στοματοφάρυγγα (18,3%), υποφάρυγγα (20,8%), του λάρυγγα (25%) και της στοματικής κοιλότητας (31,7%). Τοπικά περιφερειακό όγκοι ήταν κυρίαρχη (52,3%), και ιστολογική τύποι ήταν καλά διαφοροποιημένα (32,5%), μετρίως διαφοροποιημένες (35%), και κακώς διαφοροποιημένα (32,5%). Σισπλατίνη ήταν η προτιμώμενη θεραπεία πλατίνα χρησιμοποιείται (57,8%).

Η

ποσοστά ανταπόκρισης Θεραπεία

Πίνακας 2 και Πίνακας 3 συνοψίζει τα δεδομένα σχετικά με τις Orrs αξιολογήθηκαν μετά από 3 και 6 κύκλους της πλατίνας, 5 -FU και θεραπεία συντήρησης cetuximab και cetuximab. Επιπλέον, ο Πίνακας 3 δείχνει την ειδική ORR μεταξύ των επιλογών πλατίνα που χρησιμοποιείται στο πρωτόκολλο: σισπλατίνη, έναντι καρβοπλατίνη. Η μέση διάρκεια του ελέγχου της νόσου ήταν 11 (0-115) εβδομάδες και αντιπροσώπευαν το 48,91% των ασθενών που αξιολογήθηκαν. Μια πλήρης απόκριση παρατηρήθηκε σε 6 ασθενείς (6,5%), και μερική απόκριση παρατηρήθηκε σε 16 ασθενείς (17,4%). Σταθερή νόσος παρατηρήθηκε σε 23 ασθενείς (25%), και την εξέλιξη της νόσου εμφανίστηκαν σε 47 ασθενείς (51,08%). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με cetuximab ήταν 17 (0-85) εβδομάδες. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν για ORR σε σχέση με την επιλογή της πλατίνας που χρησιμοποιείται για το πρωτόκολλο cetuximab PF +. Ωστόσο, μια τάση προς βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ομάδα της σισπλατίνης παρατηρήθηκε (Πίνακας 3).

Η

Ασφάλεια και ανοχή

Το χειρότερο βαθμού 3 και βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες (AE ) για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το πρωτόκολλο PF + cetuximab και για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συντήρησης cetuximab αναφέρονται στον πίνακα 4. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τη σισπλατίνη /5FU + cetuximab, η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (6,8%), ουδετεροπενία (6,8%), υπομαγνησιαιμία (3,4%), βλεννογονίτιδα (1,7%) και πνευμονία (1,7%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τη καρβοπλατίνη /5FU + cetuximab, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν δερματικό εξάνθημα (8,7%), βλεννογονίτιδα (6,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (4,3%), πνευμονία (4.3%), αναιμία (3,5%) και υπομαγνησιαιμία (2,2%). Σε σχέση με cetuximab συντήρησης, δερματικό εξάνθημα ήταν αξιοσημείωτη (6,4%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε ομάδα μας

Η

Αποτελέσματα:. Χωρίς εξέλιξη επιβίωση και τη συνολική επιβίωση

Εικόνα 1 και Εικόνα 2 δείχνουν τα αποτελέσματα για το PFS και OS. Το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 86,3% κατά τη διάρκεια αυτής της αναδρομικής εκτίμησης ομάδα. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 24 μήνες. Το Σχήμα 1Α δείχνει PFS όλων των 121 ασθενών που συμμετέχουν σε αυτή τη μελέτη, περιλαμβανομένων εκείνων που έλαβαν τόσο με σισπλατίνη, 5-FU, cetuximab ή καρβοπλατίνη, 5-FU και cetuximab. Η PFS ήταν 8 μήνες (95% εμπιστευτικά διάστημα (CI), 6,051 – 9,949). Το σχήμα 1Β παρέχει στοιχεία σχετικά με τη διαστρωμάτωση της πλατίνας υπο-ομάδα PFS (σισπλατίνη έναντι καρβοπλατίνη): 8 (95% CI, 6,002 – 9,998) έναντι 8 (95% CI, 1,754 έως 14,246) μήνες,

σ

= 0.968. Το Σχήμα 2Α δείχνει το λειτουργικό σύστημα όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα (σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη), 5-FU και cetuximab. Το λειτουργικό σύστημα ήταν 11 μήνες (95% CI, 8,684 έως 13,316). Εκτός από αυτά τα αποτελέσματα, η Εικόνα 2Β δείχνει την OS των υποομάδων στρωματοποιημένη με επεξεργασία του λευκόχρυσου (σισπλατίνη έναντι καρβοπλατίνη). Το λειτουργικό σύστημα ήταν 12 μήνες για σισπλατίνη (9,460 έως 14,540) έναντι 8 μηνών (3,808 έως 12,192) για carbolatin,

σ

= 0,034.

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία log-rank. Συντομογραφίες: PFS σημαίνει ελεύθερη προόδου επιβίωση? C ξεχωρίζει για την πλατίνα (καρβοπλατίνη ή σισπλατίνη)? 5-FU σημαίνει 5-fluourouracil.

Η

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία log-rank. Συντομογραφίες: OS ξεχωρίζει για τη συνολική επιβίωση? C ξεχωρίζει για την πλατίνα (καρβοπλατίνη ή σισπλατίνη)? 5-FU σημαίνει 5-fluourouracil.

Η

Συζήτηση

Η θεραπεία του προχωρημένου SCCHN εξακολουθεί να είναι μια πρόκληση για τους χειρουργούς, ραδιο-ογκολόγοι και ογκολόγων σε όλο τον κόσμο. Πρέπει να δημιουργηθεί ένα διεπιστημονικό πρόγραμμα σε όλες τις περιπτώσεις να παρέχει βελτιστοποιημένη προσεγγίσεις [4]. Σε υποτροπιάζοντα ή /και μεταστατική νόσο, συστημικές θεραπείες είχαν ένα σημαντικό ρόλο στην βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής [16]. Το 2008, μια σημαντική πρόοδο στη θεραπεία SCCHC παρασχέθηκε με την προσθήκη του cetuximab σε πλατίνα και 5-FU χημειοθεραπεία [3]. Άλλες μελέτες έχουν προσπαθήσει να εκτιμήσει εναλλακτικές επιλογές για τον έλεγχο της μεταστατικής νόσου, όπως η ερλοτινίμπη, λαπατινίμπη, afatinib, rilotumumab, ficlatuziumab και ornatuzumab, αλλά τα δεδομένα είναι προκαταρκτικά [18] – [20]. Η αναδρομική αυτή μελέτη ήταν πολύ σημαντικό γιατί αξιολόγησε τον ρόλο του cetuximab σε συνδυασμό με την πλατίνα fluoropirimide χημειοθεραπεία για SCCHN σε νότιας Ευρώπης ολοκληρωμένο θεσμικό όργανο του καρκίνου. Στη μελέτη αυτή, αξιολογήθηκαν 121 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με αυτή την αγωγή, και τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα της δοκιμής που διεξήχθη από EXTREME Vermoken

et al.

[3] που οδήγησαν στην έγκριση αυτού του σχήματος. μελέτη Vermoken αξιολόγησε 222 ασθενείς με προχωρημένο υποτροπιάζοντα /SCCHN που υποβλήθηκαν σε έλεγχο σε 81 κέντρα σε 17 ευρωπαϊκές χώρες. Η σισπλατίνη χορηγήθηκε ως αρχική θεραπεία με βάση την πλατίνα σε 149 (67%) ασθενείς. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10,1 (95% CI, 08.06 – 11.02) μήνες και η διάμεση PFS ήταν 5,6 (95% CI, 5.0-6.0) μήνες. Το ORR ήταν 36% σε αυτή την ομάδα ασθενών. Αν και αναδρομική μελέτη μας διεξήχθη σε ένα μόνο ευρωπαϊκό κέντρο, το μέγεθος του δείγματος είναι μεγάλο (121 ασθενείς) και περιελάμβανε περίπου το ήμισυ του συνολικού αριθμού των ασθενών που συμμετέχουν στην ακραία δοκιμή. Έτσι, η ανάλυση που περιγράφεται εδώ παρέχει πολύτιμα δεδομένα σχετικά με το τι συμβαίνει στην πραγματικότητα έξω από μια κλινική δοκιμή. Τα αποτελέσματα ήταν αρκετά παρόμοια με αυτά που παρουσιάζονται πρώτα στη βιβλιογραφία παρά τη μικρή τάση προς ένα βελτιωμένο ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (48.9%), PFS (8 μήνες) και OS (11 μήνες). Το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να εξηγηθεί από εθνοτικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης. Η μελέτη μας χρησιμοποιήθηκαν κατά κύριο λόγο πορτογαλικού πληθυσμού, και ένα ετερογενές ευρωπαϊκού πληθυσμού συμμετείχε στη EXTREME δίκη [15], [21] – [24]. Επιπλέον, SCCHN όγκων είναι πλούσια σε EGFR, η οποία μπορεί να εξηγήσει την υψηλή ευαισθησία σε αντι-EGFR θεραπείες [25]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGF

) 61 Οι πολυμορφισμοί A /G που συνδέονται με την ευαισθησία στον καρκίνο και η έκφραση του όγκου EGF [26]. Στην Πορτογαλία, αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει το ρόλο των επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και ρύθμιση του υποδοχέα σε σχέση με την ευαισθησία του καρκίνου για τα γλοιώματα [27], γαστρικού καρκίνου [28] και τον καρκίνο του πνεύμονα [22]. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε ότι οι όγκοι επιθηλιακής προέλευσης εμφανίζουν υψηλή έκφραση EGF στο πορτογαλικό πληθυσμό και ότι οι όγκοι αυτοί είναι πιο ευαίσθητοι σε αντι-EGFR παράγοντες όπως cetuximab. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες αξιολόγηση έκφρασης EGFR σε ιστό όγκου θα πρέπει να εκτελείται για να επικυρώσει την υπόθεσή μας. Επιπλέον, η πλειοψηφία των ασθενών (57,8%) έλαβαν σισπλατίνη σχήματα που σχετίζονται με βελτιωμένη OS σε σύγκριση με σχήματα καρβοπλατίνη: 12 (95%, CI, 9,46 – 14,54) έναντι 8 (95%, CI, 3.308- 12.192) μήνες,

σ

= 0,034. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης επιβεβαιώνουν επίσης την ανώτερη ευαισθησία του σισπλατίνη σχήματα σε συνδυασμό με cetuximab σε σύγκριση με σχήματα καρβοπλατίνη που είχαν προηγουμένως αναφερθεί στην βιβλιογραφία [9]. σχήματα καρβοπλατίνη προορίζονται για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη σισπλατίνη, λόγω της κακής κατάστασης ECOG ή άλλων συν-νοσηρότητας, όπως διαβήτης (με νευροπάθεια) ή προηγούμενη φάση Ι-ΙΙΙ νεφρική ανεπάρκεια [29]. Εκτός από αυτά τα αποτελέσματα, το προφίλ τοξικότητας που παρουσιάστηκε ήταν πολύ αποδεκτή και ελέγχονται μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα αυτή. Το ποσοστό της εμπύρετου ουδετεροπενίας ήταν χαμηλότερη από εκείνη που αναφέρεται στην ακραία δίκη για PF + cetuximab (5,7% έναντι 22%). Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να εξηγηθεί από την προηγούμενη θεραπεία με ρουτίνα προφυλακτική αντιβιοτική-θεραπεία με ciprofloxacin και G-CSF (κοκκιοκυτταρική και αποικία τόνωση παράγοντας) ότι οι ασθενείς που έλαβαν [30] – [32]. Οι ασθενείς παρουσίασαν λιγότερες Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες από τους ασθενείς που συμμετέχουν στη δίκη EXTREME [3]: δερματικό εξάνθημα, 3,8 έναντι 9%? αναιμία, 2,8% έναντι 13%? θρομβοπενία, 0.9 έναντι 11%? υπομαγνησιαιμία, 2,8 έναντι 5%? πνευμονία, 2,8% έναντι 4%? σήψη, 0,9% έναντι 4%? έμετος, 0,9% έναντι 5%, αντίστοιχα (Πίνακας 4). Ωστόσο, οι ασθενείς παρουσίασαν περισσότερο βλεννογονίτιδα βαθμού 3 ή 4 συμβάντα (3,8%) από ό, τι προηγουμένως αναφερθεί για το σχήμα PF + cetuximab [3]. Το προφίλ τοξικότητας αγωγή θα μπορούσε να είναι πιο ομοιόμορφη και θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί καλύτερα σε ένα ενιαίο ευρωπαϊκό ολοκληρωμένη μελέτη ίδρυμα από ό, τι σε μια πολυκεντρική μελέτη που συμμετείχαν 81 κέντρα σε 17 διαφορετικές ευρωπαϊκές χώρες. Η υποστηρικτική φροντίδα χημειοθεραπεία για τον έλεγχο της εμέτου [33] – [35], οι αιματολογικές επιδράσεις [30], [36] – [38] και λοιμώξεις [30], [32] θα εξαρτηθεί από διάφορους τοπικούς πρωτόκολλα, πληθυσμούς, περιβαλλοντικές εκθέσεις και δημόσιες συνθήκες υγιεινής. Για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα /μεταστατική νόσο και την κατάσταση χαμηλή αλλά επαρκή απόδοση γυμναστικής, έχουν άλλες επιλογές, όπως cetuximab και placlitaxel [10], το cetuximab και bevacizumab [39], οξαλιπλατίνη, εγχεόμενο-5-FU και cetuximab [12] μελετήθηκε και έδειξε ελπιδοφόρα αποτελέσματα. Το 2012, Hitt

et al.

[10] δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ που αξιολόγησε 46 ασθενείς με προχωρημένο SCCHN που έλαβαν πακλιταξέλη 80 mg /m

2 και cetuximab 400/250 mg /m

2 εβδομάδα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το ORR ήταν 54% (95% CI, 39 – 69%), και η PFS ήταν 4,2 (95% CI, 02.09 με 05.05) μήνες. Το λειτουργικό σύστημα φάνηκε να είναι 8,1 (95% CI, 06.06 – 09.06) μήνες. Οι πιο κοινές βαθμού 3 ή 4 AEs ήταν δερματικό εξάνθημα (24%), εξασθένιση (17%) και ουδετεροπενία (13%). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι αυτή η αγωγή είναι ασφαλής και καλά ανεκτή και είχε πολλά υποσχόμενη αποτελέσματα για ιατρικά ακατάλληλα ασθενείς και ασθενείς για τους οποίους αντενδείκνυται η πλατίνα. Το 2013, Αργύρης

et al.

[39] ανέφεραν τα αποτελέσματα μιας άλλης δοκιμής φάσης ΙΙ εγγραφή 46 ασθενείς με προχωρημένο SCCHN που έλαβαν εβδομαδιαία cetuximab 400/250 mg /m

2 και bevacizumab 15 mg /m

2 την ημέρα 1 χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε 21 ημέρες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση απαράδεκτων AES. Το ORR ήταν 16%, η PFS ήταν 2,8 μήνες και το λειτουργικό σύστημα ήταν 7,5 μήνες. Η πιο συνηθισμένη βαθμού 3 ή 4 AEs εμφανίστηκαν σε λιγότερο από το 10% όλων των ασθενών. Παρά αυτά τα μέτρια αποτελέσματα, μελέτες αρκετές φάσης ΙΙΙ εξακολουθούν να απαιτούνται για τον προσδιορισμό του ρόλου των συνδυασμών βιολογικού παράγοντα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Συμπεράσματα

Ο συνδυασμός των αντι-EGFR θεραπείες με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο στη νέα εποχή της θεραπείας SCCHN. Κατά τα τελευταία 30 χρόνια, δεν υπήρξαν σημαντικές καινοτομίες όσον αφορά συστημική θεραπεία για την υποτροπιάζουσα /μεταστατική νόσο. Το cetuximab έχει αναδειχθεί ως βασικός παράγοντας για τη θεραπεία των ασθενών SCCHN σε συνεργασία με πλατίνα και 5-FU. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αναδρομική μελέτη μας είναι η πρώτη που υποβάλει έκθεση σχετικά με την ιατρική εμπειρία αυτής της αγωγής σε ένα σχετικά μεγάλο νότιας Ευρώπης πορτογαλικά πληθυσμού. Επιπλέον, επιβεβαίωσε ότι τα αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με τη βιβλιογραφία. Έτσι, η σισπλατίνη-based σχήμα PF + cetuximab είναι μια καλή επιλογή για συστηματική θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο υγιείς SSCHN. Επιπλέον, η θεραπεία έχει ένα καλά ανεκτό προφίλ τοξικότητας. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να καθοριστεί βιοδεικτών για την εξατομίκευση των θεραπειών και βελτίωση των αποτελεσμάτων σε αυτό το σύνολο των ασθενών.