Αφηρημένο

Στόχος

Η πρωτεΐνη Θάνατος-Associated κινάσης 1 (

DAPK1

) γονίδιο έχει συχνά διερευνηθεί σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (CC). Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να πραγματοποιήσει μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση προκειμένου να αξιολογηθεί

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού ως επιγενετική δείκτης για τον κίνδυνο CC.

Μέθοδοι

Μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα πραγματοποιήθηκε. Το πακέτο λογισμικού Cochrane κριτική Διευθυντής 5.2 χρησιμοποιήθηκε. Η σταθερή ενέργειες ή τυχαίων δράσεων μοντέλα, σύμφωνα με την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Επιπλέον, υποομάδα αναλύσεις διεξήχθησαν από ιστολογικό τύπο, δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση

DAPK1

μεθυλίωση υποστηρικτής, και τον έλεγχο πηγή του δείγματος.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 20 χαρτιά, που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2001 και 2014, σε 1929 δείγματα, συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση.

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο CC με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (OR: 21.20? 95% CI = 11,14 – 40,35). Παραλείποντας το πιο ετερογενή μελέτη, η μεταξύ μελέτη ετερογένεια μειώθηκε και ο σύλλογος αυξήθηκε (OR: 24.13? 95% CI = 15,83 – 36,78). Ο σύλλογος επίσης επιβεβαιώθηκε σε όλες τις υποομάδες αναλύσεις.

Συμπεράσματα

Μια σημαντική ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC αποδείχθηκε και επιβεβαιώθηκε ανεξάρτητα από ιστολογικό τύπο του όγκου, μέθοδος που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της μεθυλίωσης και την πηγή των δειγμάτων ελέγχου. δεικτών μεθυλίωσης μπορεί να έχουν αξία στην έγκαιρη ανίχνευση των CC πρόδρομες βλάβες, παρέχουν προστιθέμενη διαβεβαιώσεις της ασφάλειας για τις γυναίκες που είναι υποψήφιοι για λιγότερο συχνή οθόνες, και να προβλέψει τα αποτελέσματα των γυναικών που έχουν προσβληθεί από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων

Παράθεση:. Agodi Α, Barchitta M, Quattrocchi Α, Maugeri Α, Vinciguerra Μ (2015)

DAPK1

Ανάδοχος μεθυλίωση και του τραχήλου της μήτρας Καρκίνος του κινδύνου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (8): e0135078. doi: 10.1371 /journal.pone.0135078

Συντάκτης: Raffaele Α Calogero, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία

Ελήφθη: 26 Φλεβάρη, 2015? Αποδεκτές: 17, Ιουλίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 12 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Agodi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του τραχήλου (CC) είναι ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες παγκοσμίως [1, 2]. Η ταυτοποίηση και θεραπεία των γυναικών με τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN) ή καρκίνωμα

in situ

(CIS), οι πρόδρομες βλάβες των χωροκατακτητικών CC, αποτελούν ένα σημαντικό κομμάτι της πρόληψης των CC [3]. CC προκύπτει από διακριτές μορφολογικές αλλαγές από φυσιολογικό επιθήλιο και εξελίσσεται σε καρκίνωμα μέσω μιας σειράς καλά καθορισμένων προ-επεμβατική αλλοιώσεις. Ιστολογικά, CC παρουσιάζει είτε ως καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) ή αδενοκαρκίνωμα (AC) [4], με την SCC κυριαρχεί. Ανθεκτικότητα του ιού του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) είναι ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη της CC και οι πρόδρομες αλλοιώσεις [5, 6]. Ωστόσο, μόνο ένα μικρό κλάσμα του HPV-μολυνθεί CIN αλλοιώσεις εξελίσσονται σε διηθητικό καρκίνο, έτσι, άλλοι παράγοντες του ξενιστή παίζουν ρόλο στην καρκινογένεση του τραχήλου της μήτρας [2, 7].

Μεταξύ των θεωρούμενων μοριακές αλλαγές που εμπλέκονται στη νεοπλαστική διαδικασία , παρεκκλίνουσα μεθυλίωση μπορεί να είναι ένα κρίσιμο γεγονός στην ογκογένεση [8]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η παγκόσμια επίπεδα μεθυλίωσης του DNA, σε ιστούς διαφόρων μορφών καρκίνου, ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο από ό, τι στους υγιείς μάρτυρες [9]. Περίπου το 60% όλων των ανθρώπινων υποκινητών συνδέονται με νησίδες CpG. Στο γονιδίωμα του μη μετασχηματισμένων κυττάρων, ~ 90% όλων των υποκινητών είναι μη μεθυλιωμένες [10]. Αντίθετα, στον καρκίνο, η μεθυλίωση των περιοχών CpG του γονιδίου υποκινητή σχετίζεται με ακατάλληλη μεταγραφική καταστολή και γονίδιο αδρανοποίησης. Σημαντικά, πολλά από τα απενεργοποιημένα γονίδια είναι γονίδια καταστολής όγκων [11,12] και η αναστολή αυτών των γονιδίων μέσω μεθυλίωσης εμπλέκεται σε έναρξη του καρκίνου, την ανάπτυξη και την εξέλιξη του [13]. Αν και είναι δύσκολο να διαπιστωθεί κατά πόσον οι επιγενετικές μεταβολές είναι αιτιολογικοί ή αποθετική του καρκίνου, υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να συμβεί νωρίς στη νεοπλασματική διαδικασία [14]. Πρόσφατα, ο ρόλος των επιγενετικών μηχανισμών της γονιδιακής απενεργοποίησης έχει εξεταστεί σε τραχήλου της μήτρας ογκογένεση [13,15-19].

Μεταξύ των εμπλεκόμενων γονιδίων, ο Θάνατος-Associated πρωτεϊνικής κινάσης 1 (

DAPK1

) γονίδιο έχει συχνά διερευνηθεί σε CC. DAPK1 είναι ένα νέο 160 kd κινάση εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη σερίνης /θρεονίνης λειτουργούν ως θετικό μεσολαβητής της απόπτωσης, ενώ απόπτωση συνδέσεις με την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη μετάσταση του καρκίνου ανθρώπινου [20]. Η DAPK1 Ο-τερματικό πλούσιο σε σερίνη ουρά πεπτιδίου, η οποία διατηρείται σε πρωτεΐνες θανάτου που περιέχει την περιοχή, παίζει ένα αρνητικό ρυθμιστικό ρόλο στην αναστολή της DAPK1, ενώ η απομάκρυνση της περιοχής αυτής ενισχύει τη δραστικότητα θανάτωσης [21]. Η υπερμεθυλίωση

DAPK1

έχει συχνά αναφερθεί σε διάφορους τύπους καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων του παχέος εντέρου [22], κεφαλής και λαιμού [23], την ουροδόχο κύστη [24], του πνεύμονα [25-27], λέμφωμα Β κυττάρων [28] και των ωοθηκών [29]. Επιπλέον, έχει συσχετισθεί με προχωρημένα στάδια της ανάπτυξης του όγκου [30] και κακή πρόγνωση σε καρκίνωμα μη-μικροκυττάρου πνεύμονα [31]. Από DAPK1 είναι μια θετική μεσολαβητής της απόπτωσης, η φίμωση του

DAPK1

απενεργοποιήσει την DAPK-απόπτωση και θα μπορούσε στη συνέχεια άμεση μετάσταση στα καρκινικά κύτταρα [32]. Περαιτέρω, τα κύτταρα που στερούνται

DAPK1

έκφραση μέσω μεθυλίωσης προαγωγό έγινε πιο επεμβατική και μεταστατικά [33].

Εκτός από τις λειτουργικές συνέπειες της γονιδιακής απενεργοποίησης σε ανάπτυξη όγκων, γονίδια τα οποία είναι συχνά παρεκκλίνοντα μεθυλιωμένα σε οι ειδικές όγκοι έχουν χρησιμοποιηθεί ως μοριακοί στόχοι για την ανίχνευση νεοπλασματικών κυττάρων σε σωματικά υγρά παρέχοντας πρόσθετους στόχους για τη μη επεμβατική έγκαιρη διάγνωση και για την παρακολούθηση του καρκίνου [34-36]. Έτσι, η ανάπτυξη ενός πίνακα δεικτών μεθυλίωσης μπορεί να έχει αξία στην έγκαιρη ανίχνευση των πρόδρομων CC βλαβών, παρέχουν προστιθέμενη διαβεβαιώσεις της ασφάλειας για τις γυναίκες που είναι υποψήφιοι για λιγότερο συχνή οθόνες, και να προβλέψει τα αποτελέσματα των γυναικών που έχουν προσβληθεί από τον ιό HPV [34].

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να πραγματοποιήσει μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, προκειμένου να συνοψίσει τις τρέχουσες δημοσιευμένες μελέτες και να αξιολογήσει

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού ως επιγενετική δείκτης για τον κίνδυνο CC.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

Κατ ‘αρχάς, μια αναζήτηση συστηματική βιβλιογραφίας στη βάση δεδομένων Medline, χρησιμοποιώντας PubMed, διεξήχθη για επιδημιολογικές μελέτες, που δημοσιεύτηκαν πριν από τον Ιούλιο 2014, η διερεύνηση της συσχέτιση μεταξύ της μεθυλίωσης του γονιδίου υποκινητή και τον κίνδυνο CC. βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς, χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «μεθυλίωσης υποστηρικτής» και «τραχήλου». Οι αναζητήσεις περιορίζονται σε μελέτες γραμμένο στα αγγλικά? δεν συμπεριλήφθηκαν οι περιλήψεις και αδημοσίευτες μελέτες. Επιπλέον, οι κατάλογοι αναφοράς από επιλεγμένα άρθρα ελέγχθηκαν για να αναζητήσετε άλλες σχετικές μελέτες. Ο σκοπός της πρώτης επιλογής ήταν να προσδιοριστούν μελέτες που διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ μεθυλίωση προαγωγού οποιουδήποτε γονιδίου και του κινδύνου CC? Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες είχαν αποκλειστεί εκ των προτέρων για την αδυναμία του σχεδιασμού ή της ποιότητας των δεδομένων. Κατά συνέπεια, επιλέχθηκαν άρθρα μόνον εφόσον πληρούνται τα εξής κριτήρια: i) την περίπτωση ελέγχου ή μελέτη κοόρτης σχέδια, και ii) μελέτες που αξιολόγησε τη συσχέτιση της μεθυλίωσης του γονιδίου υποκινητή και CC. Στη συνέχεια, δεδομένου ότι

DAPK1

γονίδιο έχει χαρακτηριστεί ως η πιο κοινή αναλυθούν και να μελετηθούν γονίδιο, μια μετα-ανάλυση των άρθρων αναφορά της συσχέτισης μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC κινδύνου έγινε. Έτσι, για να συμπεριληφθούν στην ποσοτική ανάλυση, μελέτες έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: i) μελέτες που αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση και CC και ii) παρέχονται στοιχεία σχετικά με τη συχνότητα των

DAPK1

μεθυλίωση στον καρκίνο και στις ομάδες ελέγχου. Επιπλέον, τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν τα εξής: i) μελέτες που δεν χρησιμοποιούν αποφλοιωμένα κύτταρα, βιοψίες τραχήλου της μήτρας ή ούρων ως δείγματα και ii) στην οποία ο έλεγχος ή ομάδες καρκίνος συμπεριλαμβάνονται άτομα με διάφορους τύπους προκαρκινικές αλλοιώσεις. Τα προτιμώμενα σημεία αναφοράς για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-ανάλυση (PRISMA) κατευθυντήριες γραμμές ακολούθησαν [37] (S1 και S2 Files).

εξόρυξης δεδομένων και την ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο από τους συγγραφείς ανεξάρτητα αξιολόγηση όλες οι επιλέξιμες μελέτες και αντλείται τις ακόλουθες πληροφορίες σε τυποποιημένη μορφή: επώνυμο συγγραφέα, έτος έκδοσης, χώρας όπου πραγματοποιήθηκε η μελέτη, το είδος του δείγματος, πειραματικών μεθόδων για την αξιολόγηση

DAPK1

μεθυλίωση και τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχει θέματα.

Στατιστική Ανάλυση

Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του λογισμικού 5.2 Επανεξέταση Διευθυντής παρέχεται από την Cochrane Collaboration (https://ims.cochrane.org/revman).

οικόπεδα Δάσος δημιουργήθηκαν για να απεικονίσουν τα μεγέθη αποτέλεσμα μελέτης ειδικών, μαζί με μια CI 95%. Οι σταθερές ενέργειες ή τυχαίων δράσεων μοντέλα, σύμφωνα με την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% ΠΙ, προκειμένου να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC κίνδυνο. Όταν μια μηδενική τιμή του αριθμού των γεγονότων μεθυλίωσης υποκινητή προκάλεσε προβλήματα με υπολογισμό των ΙΑΠ για μεμονωμένες μελέτες, η κριτική Διευθυντής 5.2 λογισμικό που παρέχεται για να προσθέσετε μια τιμή 0,5 σε όλα τα κύτταρα του σχετικού μήτρα [38].

η ετερογένεια μεταξύ των μελετών, μετρήθηκε με τη χρήση του Q-τεστ βασίζεται στην στατιστική χ2, λαμβάνοντας υπόψη στατιστικά σημαντική ετερογένεια ως p & lt? 0.1. Όπως δοκιμασία Cochran δείχνει μόνο την παρουσία της ετερογένειας και όχι το μέγεθός της, έχουμε αναφερθεί επίσης το I

2 στατιστικό στοιχείο, το οποίο υπολογίζει το ποσοστό του αποτελέσματος διακύμανσης που μπορεί να αποδοθεί στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Μια I

2 τιμή 0% δηλώνει καθόλου παρατηρούμενη ετερογένεια, ενώ το 25% είναι » χαμηλά «, το 50% είναι » μέτριο» και το 75% είναι » υψηλού «ετερογένεια [39]. Εκτιμήσαμε επίσης την διακύμανση μεταξύ-μελέτη με τη χρήση ταυ-τετράγωνο (t) στατιστική [40].

Επιπλέον, υποομάδα αναλύσεις διενεργήθηκαν από ιστολογικό τύπο (SCC και AC), από δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση

DAPK1 μεθυλίωση

υποκινητή (μεθυλίωσης ειδική PCR-MSP και σε πραγματικό χρόνο ποσοτική MSP-qMSP), και από τον έλεγχο της προέλευσης δείγματος (κανονική του τραχήλου της μήτρας ιστούς-NT και καλοήθεις τραχήλου της μήτρας ιστούς-BCT). Μια ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να βρείτε σχετικά χαμηλής ποιότητας μελέτες από την παράλειψη μιας μελέτης σε μια στιγμή και να δούμε αν μια συγκεκριμένη παράλειψη θα μπορούσε να επηρεάσει τη συνολική ή την αξία και την ετερογένεια μεταξύ των μελετών.

Για να προσδιοριστεί η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση, αξιολογήθηκαν η συμμετρία των οικοπέδων χοάνη στην οποία ΕΑΠ σχεδιάστηκαν έναντι αντίστοιχης τυπικά σφάλματα τους.

αποτελέσματα

αποτελέσματα αναζήτησης και τα χαρακτηριστικά στοιχεία

η λεπτομερής τα βήματα της διαδικασίας συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δίνεται ως ένα διάγραμμα ροής PRISMA (Σχήμα 1). Ένα σύνολο 519 άρθρα ανακτήθηκαν από τη βάση δεδομένων. Μετά τον αποκλεισμό των μελετών που δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης,

DAPK1

είχε ως αποτέλεσμα την πιο κοινή αναλύονται γονίδιο. Στη συνέχεια, ένα άρθρο προστέθηκε με χειροκίνητη αναζήτηση με τη λίστα αναφοράς και έτσι 27 χαρτιά, που δημοσιεύτηκαν μεταξύ του 2001 και του 2014, συμπεριλήφθηκαν στην συστηματική ανασκόπηση και συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ένα σύνολο 13 μελετών ήταν από χώρες της Ασίας (48%) [13 , 17, 36, 41-50], 6 από τις ευρωπαϊκές χώρες (22%) [3, 16, 51-54], 5 από τις ΗΠΑ (19%) [55-59] και 3 από την Αφρική (11%) [60 -62]. Όλες οι μελέτες αξιολογήθηκαν

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού στην SCC και 12 μελέτες (44,4%) και στην AC. Αναφορικά με την μέθοδο της αξιολόγησης μεθυλίωσης υποκινητή, το «πρότυπο μέθοδο χρυσού», που χρησιμοποιείται στις περισσότερες μελέτες (67%), ήταν MSP, που ακολουθείται από qMSP (26%), ο προσδιορισμός αλληλουχίας (3,5%) και μεθυλίωσης ειδικές-πολυπλεξίας σύνδεση εξαρτώμενη ενίσχυση ανιχνευτή (MS-MLPA) (3,5%).

Η

Η μετα-ανάλυση

από τα 27 επιλεγμένα άρθρα, 4 μελέτες που διεξήχθησαν χωρίς ομάδα ελέγχου, 2 μελέτες που περιλαμβάνονται προκαρκινικών βλάβες στον έλεγχο ή σε ομάδες περίπτωση και 1 μελέτη, η οποία ανέφερε ανεπαρκή δεδομένα, αποκλείστηκαν από τη μετα-ανάλυση. Έτσι, 20 μελέτες (74%) της αξιολόγησης

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού τόσο σε όγκο και σε δείγματα υγιείς μάρτυρες περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση. Συνολικά, οι μελέτες ανέφεραν τα αποτελέσματα που λαμβάνονται από 1929 δείγματα: 1092 από ασθενείς με καρκίνο και 837 από τους ελέγχους. Όσον αφορά την πηγή των δειγμάτων ελέγχου, 10 μελέτες αξιολογήθηκαν

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού σε BCT από ασθενείς με γυναικολογικές παθήσεις, όπως myoma της μήτρας, αδενομύωμα, και η πρόπτωση της μήτρας, 8 μελέτες σε NT από υγιή άτομα και 2 μελέτες σε κανονική του τραχήλου της μήτρας ιστούς δίπλα στον όγκο.

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο CC με μια συγκεντρωτική ή του 19.97 (95% CI = 13,57 – 29,38) με βάση την σταθερή μοντέλο εφέ. Ωστόσο, λόγω της σημαντικής ετερογένειας (Ι

2 = 49%? P = 0,007), μία συγκεντρωτική OR του 21,20 (95% CI = 11,14 – 40,35), με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων, ελήφθη (Σχήμα 2) . αναλύσεις υποομάδων έγιναν από ιστολογικών τύπων, τις μεθόδους για την ανάλυση μεθυλίωσης και τις πηγές των δειγμάτων ελέγχου. Η συσχέτιση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC επιβεβαιώθηκε σε κάθε υποομάδα (S1 πίνακα).

Η

Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας βρήκε τη μελέτη των Yang et al. (2010) [54], όπως η μελέτη σχετικά χαμηλής ποιότητας. Όταν αυτή η μελέτη [54] παραλείφθηκε, η μεταξύ μελέτη ετερογένεια μειώθηκε στο I

2 = 39% (p = 0,04), και η συσχέτιση μεταξύ

αυξήθηκε DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC κινδύνου (OR: 24.13 ? 95% CI = 15,83 – 36,78) (S1 Σχήμα)

αναλύσεις υποομάδων παραλείποντας το ετερογενές μελέτη [54] πραγματοποιήθηκαν. ανάλυση υποομάδας με βάση την ιστολογική τους τύπους έδειξε ότι η ετερογένεια εξαφανιστεί εντελώς σε AC υποομάδα (Ι

2 = 0%? p = 0,93) και η ένωση επιβεβαιώθηκε τόσο σε SCC (OR = 33,84? 95% CI = 15,61 – 73,37? που βασίζονται με το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων) (Σχήμα 3Α) και εναλλασσόμενου ρεύματος (OR = 21,89? 95% CI = 8,64 – 55,48? με βάση το σταθερό μοντέλο εφέ) (Σχήμα 3Β) υποομάδες. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας με βάση αναλύσεις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού διεξήχθη συμπεριλαμβανομένων των δύο κοινές τεχνικές, MSP και qMSP. Οι ΕΑΠ ήταν 23.45 (95% CI = 10,56 – 52,09), με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων, στην MSP υποομάδα, και 34,25 (95% CI = 12,34 – 95,04), με βάση την σταθερή επιπτώσεις μοντέλο, στο qMSP υποομάδα, ενώ η I

2 ήταν 51% και 0%, αντίστοιχα (Σχήμα 4Α και 4Β). Η ανάλυση υποομάδας με βάση την πηγή του δείγματος ελέγχου, και ιδιαίτερα μεταξύ NT και BCT, ανέφερε ότι οι ΕΑΠ ήταν 16.99 για ΝΤ (95% CI = 9,09 – 31,76) και 22.00 για BCT (95% CI = 11,95 – 40,51), αντίστοιχα. Ετερογένεια στην NT και BCT υποομάδες ήταν χαμηλή, με I

2 = 48% και

2 = 14%, αντίστοιχα (Σχήμα 5).

(Α) πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα (SCC) ανάλυση υποομάδας , με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. (Β) Το αδενοκαρκίνωμα (AC) ανάλυση υποομάδων, με βάση το σταθερό μοντέλο εφέ.

Η

(Α) ειδική της μεθυλίωσης PCR (MSP) ανάλυση υποομάδων, με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. (Β) Ποσοτική πραγματικού χρόνου MSP (qMSP) ανάλυση υποομάδων, με βάση το σταθερό μοντέλο επιπτώσεις

Η

NT:. Κανονική τραχηλικού ιστού? BCT:. Καλοήθης τραχηλικού ιστού

Η

Το οικόπεδο χοάνη της συγκεντρωτική ανάλυση (Σχήμα 6), το οποίο είναι αρκετά συμμετρική, υποδηλώνει σημαντική προκατάληψη μεταξύ των περιλαμβάνονται μελέτες, ωστόσο, τα σχήματα των υποομάδων αναλύσεων (S2 , S3 και S4 σχήματα) δείχνουν μικρή έως μέτρια ασυμμετρία, ως εκ τούτου, προκατάληψη δημοσίευση δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ως παράγοντα επιρροής για την παρούσα μετα-ανάλυση.

η

Συζήτηση

ογκοκατασταλτικά γονίδια που ανήκουν σε διαφορετικά μονοπάτια, όπως κυτταρική προσκόλληση, την επιδιόρθωση του DNA, έλεγχο του κυτταρικού κύκλου σημείου ελέγχου και πυρηνικών υποδοχέων, έχουν βρεθεί να υπερμεθυλίωση σε CIN και CC [41, 55, 60].

Μια προηγούμενη αναθεώρηση [63] συνόψισε τα αποτελέσματα της 51 δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με την ανάλυση μεθυλίωσης πραγματοποιείται σε τραχήλου της μήτρας ιστών και κυττάρων και πρότεινε ότι ο συνδυασμός του

DAPK1

,

CADM1

, και

RaRb

γονιδίων θα εμφανιστεί το πιο ελπιδοφόρα πίνακα μετουσιωμένο γονίδιο για να επιτευχθεί η κατάλληλη απόδοση για τον έλεγχο CC.

Η πρόσφατη μετα-ανάλυση από Xiong et al. [64], μεταξύ των οποίων 15 μελέτες, πρότεινε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC (συγκεντρωτικές OR = 19,66? 95% CI = 8,72 – 44,31) δείχνει ότι

DAPK1

μεθυλίωση του υποκινητή μπορεί είναι ένας βιολογικός δείκτης κατά τη διάρκεια του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση.

εκθέσεις μελέτης μας αποτελέσματα μιας πιο ολοκληρωμένης μετα-ανάλυση και, λαμβάνοντας υπόψη ότι υποστηρικτής μεθυλίωση θα μπορούσε να είναι μια ιστο-ειδική εκδήλωση [65, 66], παρέχει μια ανάλυση υποομάδων ανά ιστολογικό τύπο του όγκου. Η παρούσα μετα-ανάλυση αφορούσε 20 μοναδικά αντικείμενα και, σε ένα σύνολο 1092 από ασθενείς με καρκίνο και 837 δείγματα ελέγχου, αναφέρει μια σημαντική συγκεντρωτική ή της 21.20. Λόγω της μέτριας ετερογένεια μεταξύ των μελετών, η ανάλυση ευαισθησίας και αναλύσεις υποομάδων με ιστολογική τύπους όγκων, οι πηγές των δειγμάτων ελέγχου και δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση

DAPK1

μεθυλίωση υποστηρικτής πραγματοποιήθηκαν. Είναι ενδιαφέρον, την αφαίρεση του πιο ετερογενείς μελέτη [54], η σχέση μεταξύ

αυξήθηκε DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC κινδύνου (OR: 24.13) και επιβεβαιώθηκε στην SCC και AC υποομάδες με ετερογένεια μεταξύ μελέτη I

2 = 48% και

2 = 0%, αντίστοιχα.

Ο χρυσός κανόνας μέθοδος αξιολόγησης μεθυλίωσης φορέας υλοποίησης ήταν MSP, στην οποία τα προϊόντα PCR σε ένα πήκτωμα, και τα αποτελέσματα αναφέρονται ως μεθυλιωμένο ή μη μεθυλιωμένα στην αλληλουχία ϋΝΑ στόχου. Κατά συνέπεια, η μέθοδος αυτή δεν επιτρέπει την αναγνώριση της μερικής επίπεδα μεθυλίωσης, ένα χαρακτηριστικό το οποίο είναι εξαιρετικά σχετικές τόσο βιολογικά και κλινικά. Έτσι, qMSP έχει αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια για να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός των συμβατικών MSP. Στην πραγματικότητα, qMSP φέρεται να είναι πιο συγκεκριμένη και πιο ευαίσθητο από τα συμβατικά MSP και επιτρέπει την ανάλυση υψηλής απόδοσης, καθιστώντας το πιο κατάλληλο ως ένα εργαλείο ελέγχου [67-69]. Στην παρούσα μετα-ανάλυση, λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις δύο μεθόδους ανίχνευσης, και οι δύο υποομάδες ανέφεραν σημαντική συσχέτιση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC. Παρά το γεγονός ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών στάθηκε μετρίως υψηλή περιεκτικότητα σε MSP υποομάδα (Ι

2 = 51%), η ετερογένεια στην qMSP υποομάδα μειώθηκε στο I

2 = 0%.

Τέλος, η ανάλυση υποομάδας με βάση την πηγή του ελέγχου του δείγματος αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση σε δύο υποομάδες? η ετερογένεια στην NT και BCT υποομάδες ήταν μέτρια χαμηλή (Ι

2 = 48% και

2 = 14%, αντίστοιχα).

Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση είναι μέτρια (n = 20). Επιπλέον, δεδομένου ότι περιλαμβάνονται όλες οι μελέτες είχαν σχεδιασμό ασθενών-μαρτύρων, δεν είναι δυνατόν να διευκρινιστεί αν

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού είναι ένα πρώιμο καρκίνο προκαλώντας εκτροπή ή ένα αποτέλεσμα της καρκινογένεσης. Κατά συνέπεια, η δυνατότητα των μετρήσεων μεθυλίωσης του DNA απαιτεί την επικύρωση σε αναδρομικές μελέτες, αλλά τελικά σε μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες [70].

Επιπλέον, αν και οι αναλύσεις έγιναν ανάλυση ευαισθησίας και υποομάδας, οι συγκεντρωτικές εκτιμήσεις πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, λόγω της μέτριας ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Τέλος, η μικρή έως μέτρια ασυμμετρία στα οικόπεδα χοάνη, δείχνει ότι προκατάληψη δημοσίευση δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Η χρησιμότητα του

DAPK1

γονίδιο υπερμεθυλίωση ογκοκατασταλτικό ως επιγενετική δείκτης είναι κάτω από έντονη έρευνα πολλές διαφορετικές μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων CC και προκαρκινικές αλλοιώσεις του και την παρούσα μετα-ανάλυση παρέχει επιστημονικές αποδείξεις για αυτή τη συζήτηση, που δείχνει μια σημαντική ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

DAPK1

μεθυλίωση προαγωγού και CC. Το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώθηκε ανεξάρτητα από τον τύπο ιστολογική όγκου, η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της μεθυλίωσης και την πηγή των δειγμάτων ελέγχου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Ανάλυση ευαισθησίας των 20 μελετών με το σταθερό μοντέλο επιπτώσεις

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135078.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. . Χωνί οικόπεδο ανάλυση υποομάδων που βασίζονται σε ιστολογικό τύπο του καρκίνου, παραλείποντας μία ετερογενή μελέτη [54]

SCC: πλακώδες καρκίνωμα? AC: αδενοκαρκίνωμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135078.s002

(ΔΕΘ)

S3 Εικ. Χωνί οικόπεδο ανάλυση υποομάδων ανάλογα με τη μέθοδο, παραλείποντας μία ετερογενή μελέτη [54]

MSP:. Μεθυλίωσης-ειδική PCR? qMSP: ποσοτική πραγματικού χρόνου MSP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135078.s003

(ΔΕΘ)

S4 Εικ. Χωνί οικόπεδο ανάλυση υποομάδων με βάση την πηγή του δείγματος ελέγχου, παραλείποντας μία ετερογενή μελέτη [54]

NT:. Κανονική τραχηλικού ιστού? BCT:. Καλοήθης τραχηλικού ιστού

doi: 10.1371 /journal.pone.0135078.s004

(ΔΕΘ)

S1 αρχείου. . PRISMA λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0135078.s005

(PDF)

S2 αρχείου. Μετα-ανάλυση για τους Γενετικούς Συλλόγου Μελετών Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135078.s006

(PDF)

S1 πίνακα. Υποομάδες ανάλυσης βασισμένες στην ιστολογικό τύπο του καρκίνου, τη μέθοδο και την πηγή του δείγματος ελέγχου

SCC:. Πλακώδες καρκίνωμα? AC: αδενοκαρκίνωμα? MSP: ειδική της μεθυλίωσης PCR? qMSP: ποσοτική πραγματικού χρόνου MSP? M +: ο αριθμός των ατόμων /δειγμάτων με μεθυλίωση? Μ: ο αριθμός των ατόμων /δείγματα χωρίς μεθυλίωση? NT: Κανονική τραχηλικού ιστού? BCT:. Καλοήθης τραχηλικού ιστού

doi: 10.1371 /journal.pone.0135078.s007

(ΔΕΘ)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς επιθυμούν να ευχαριστήσω Bench Srl, Πανεπιστήμιο της Κατάνια , για τεχνική υποστήριξη.