Αφηρημένο

μεταβολισμό One-άνθρακα (ο μεταβολισμός φολικού οξέος) θεωρείται σημαντική στην καρκινογένεση λόγω της συμμετοχής της στην σύνθεση του DNA και βιολογικές αντιδράσεις μεθυλίωσης. Ερευνήσαμε τις ενώσεις των πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε φυλλικό οξύ μεταβολικό μονοπάτι και τον κίνδυνο των τριών καρκίνων GI σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό σε Taixing City, Κίνα, με 218 οισοφάγου περιπτώσεων καρκίνου, 206 στομάχου περιπτώσεις καρκίνου, 204 ήπατος περιπτώσεων καρκίνου, και 415 υγιείς μάρτυρες πληθυσμού. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έδωσαν συνέντευξη με ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο, και συλλέχθηκαν δείγματα αίματος μετά από τις συνεντεύξεις. Εμείς γονότυπου SNPs του

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

, και

ALDH2

γονιδίων, χρησιμοποιώντας PCR- RFLP, SNPlex, ή TaqMan αναλύσεις. Για να ληφθεί υπόψη για πολλαπλές συγκρίσεις και να μειώσει τις πιθανότητες ψευδή δημοσιεύματα, χρησιμοποιήσαμε την ανάλυση συρρίκνωση ημι-Bayes (SB). Μετά την συρρίκνωση και την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, διαπιστώσαμε θετικές συσχετίσεις μεταξύ

MTHFR

rs1801133 και του καρκίνου του στομάχου (οποιαδήποτε T έναντι C /C, SB πιθανότητες αναλογία [SBOR]: 1,79, 95% οπίσθια όρια: 1,18, 2.71) και καρκίνο του ήπατος (SBOR: 1,51, 95% οπίσθια όρια: 0.98, 2.32). Υπήρχε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ

DNMT1

rs2228612 και καρκίνο του οισοφάγου (κάθε G έναντι Α /Α, SBOR: 0.60, 95% οπίσθια όρια: 0.39, 0.94). Επιπλέον, εντοπίστηκε δυναμικό ετερογένεια όλη κατάσταση κατανάλωσης αλκοόλ για την ΕΑΠ που αφορούν

MTRR

rs1801394 να οισοφάγου (οπίσθια ομοιογένεια

P

= 0,005) και του καρκίνου του στομάχου (οπίσθια ομοιογένεια

P

= 0,004), και ΕΑΠ αφορούν

MTR

rs1805087 σε καρκίνο του ήπατος (οπίσθια ομοιογένεια

P

= 0,021). Μεταξύ πότες μη-αλκοόλ, το αλληλόμορφο παραλλαγής (αλληλόμορφο G) αυτών των δύο SNPs σχετίστηκε αντίστροφα με τον κίνδυνο αυτών των καρκίνων? ενώ θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ των πότες ποτέ αλκοόλ. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι γενετικούς πολυμορφισμούς που σχετίζονται με τον μεταβολισμό ενός άνθρακα μπορεί να σχετίζεται με καρκίνους του οισοφάγου, του στομάχου, και το συκώτι. Ανομοιογένεια σε κατάσταση κατανάλωσης αλκοόλ από τις ενώσεις μεταξύ των

MTR

/

MTRR

πολυμορφισμών και αυτών των καρκίνων υποδηλώνει πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και της οδού μεταβολισμού ενός άνθρακα

Παράθεση:. Chang SC, Chang PY, Butler Β, Goldstein ΑΠΟ, Mu L, Cai L, et al. (2014) ενός νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί του One-Carbon μεταβολισμού και καρκίνοι του οισοφάγου, του στομάχου, του ήπατος και σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10.1371 /journal.pone.0109235

Επιμέλεια: Nathan A. Ellis, του Πανεπιστημίου της Αριζόνα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 5 Φεβ του 2014? Αποδεκτές: 9 Σεπτεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 22 Οκτωβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίζεται εν μέρει από τη Διεθνή Ένωση κατά του Καρκίνου (UICC) υποτροφία Μεταφορά Τεχνολογίας (ICRETT) που χορηγείται με τον Δρ Li-Na Mu και από το Ίδρυμα για τον συγγραφέα του Εθνικού Εξαιρετική Διδακτορικής Διατριβής της ΛΔ της Κίνας, Νο 200157, απονέμεται σε δρ . Lin Cai. Η μελέτη επίσης χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το NIH Εθνικό Ινστιτούτο Περιβαλλοντικών Επιστημών Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών, χορηγεί ES06718, ES 011667, CA09142, καθώς και το Alper Ερευνητικό Πρόγραμμα Περιβαλλοντικής Γονιδιωματικής του UCLA Jonsson Ολοκληρωμένη Κέντρο Καρκίνου και το UCLA Clinical Research Unit Διατροφή. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος (GI) καρκίνων είναι σημαντικές αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο. Βασισμένο σε GLOBOCAN 2012 εκτιμήσεις, το στομάχι, το συκώτι, και του οισοφάγου είναι η πέμπτη, έκτη και όγδοη πιο κοινούς καρκίνους, αντίστοιχα, με μια παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης περίπου 2.189.829 νέες περιπτώσεις καρκίνου (15,5% του συνόλου), και 1.868.700 θάνατοι (22,8 % του συνόλου) [1]. Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων καρκίνου (1.694.874 περιπτώσεις, 77,4%) συμβαίνουν σε λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες. Κίνα μόνη της αντιπροσωπεύει σχεδόν το ήμισυ του συνόλου των καρκίνων του περιστατικού GI (1.023.072 περιπτώσεις, 46,7%) [1].

Η συνέχιση της έρευνας όσον αφορά τη συμμετοχή των πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) στην αιτιολογία αυτών των τριών άνω των καρκίνων GI έχει ήταν γόνιμη. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι SNPs που βρίσκονται μέσα στα γονίδια που εμπλέκονται στην μεταβολισμό του φολικού [2] – [4]. Φυλλικό οξύ διατηρεί τη σταθερότητα του DNA με τη ρύθμιση βιοσύνθεσης του DNA, την επιδιόρθωση του DNA και μεθυλίωσης του DNA [5]. Νεοπλάσματα μπορεί να αναπτυχθεί όταν αυτή την οδό είναι απορυθμισμένη από την εξάντληση των μικροθρεπτικών ή μέσω της ενσωμάτωσης πολυμορφισμών [5]. Τα διάφορα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ενός άνθρακα, συμπεριλαμβανομένης της αναγωγάσης μεθυλεντετραϋδροφυλλικής (MTHFR), μεθειονίνη συνθάσης (MTR), αναγωγάσης μεθειονίνη συνθάσης (MTRR), μεθυλτρανσφεράσες DNA (DNMTs), και μιτοχονδριακή αφυδρογονάση αλδεΰδη 2 (ALDH2). MTHFR, MTR και MTRR εμπλέκονται στη σύνθεση του DNA, και η παραγωγή της δ-αδενοσυλμεθειονίνης (SAM) -Α καθολική μεθυλ-δότης για αντιδράσεις μεθυλίωσης. DNMTs καταλύουν μεθυλίωσης του DNA και αναπαράγουν μοτίβα μεθυλίωσης. ALDH2 είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό ακεταλδεϋδης που παράγεται κατά το μεταβολισμό της αλκοόλης. Το αλκοόλ και η ακεταλδεΰδη μπορεί να εμποδίσει την απορρόφηση του φυλλικού οξέος και να βλάπτουν την μεθυλίωσης του DNA [6].

Ο ρόλος του φυλλικού οξέος και του μεταβολισμού ενός άνθρακα στην ανώτερη καρκίνους GI δεν είναι πλήρως κατανοητός. Οι μελέτες σε ζώα παρείχε κάποια ένδειξη για επίδραση της χαμηλής φυλλικό οξύ επίπεδα οξειδωτικού στρες, μεθυλίωση του DNA, και ηπατοκαρκινογένεσης [7], [8]? ενώ η υψηλή πρόσληψη φυλλικού οξέος μπορεί να αυξήσει την παγκόσμια μεθυλίωσης του DNA και τη μείωση των γαστρικών τον κίνδυνο καρκίνου [9], [10]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικών πολυμορφισμών των γονιδίων σε μεταβολική οδός ενός άνθρακα θα μπορούσε να ρυθμίζουν τον κίνδυνο οισοφάγου και γαστρικού καρκίνου [4]. Ωστόσο, τα δημοσιευμένα αποτελέσματα είναι ασαφή και περιορισμένη όσον αφορά τον αριθμό των γονιδίων /πολυμορφισμών που ερευνώνται. Πιθανή τροποποίηση από σχετικές ιχνοστοιχεία και γνωστούς παράγοντες κινδύνου σπανίως έχει διερευνηθεί. Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του μεταβολισμού ενός άνθρακα στην ανάπτυξη άνω του καρκίνου του γαστρεντερικού, εξετάσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ οκτώ SNPs σε γονίδια στο μονοπάτι μεταβολισμού ενός άνθρακα και καρκίνους του οισοφάγου, του στομάχου, του ήπατος και σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Αξιολογήσαμε επίσης ετερογένεια των ενώσεων σε διαφορετικά στρώματα των μικροθρεπτικών συστατικών του πλάσματος (συμπεριλαμβανομένων φολικό οξύ, βιταμίνη Β12, και ολικής ομοκυστεΐνης) και γνωστούς παράγοντες κινδύνου για τους καρκίνους αυτούς.

Υλικά και Μέθοδοι

δήλωση Δεοντολογίας

η μελέτη αυτή απαλλάσσεται από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Λος Άντζελες (Certified Εξαιρούμενες 02-248).

μελέτη και πληθυσμού

Μια λεπτομερής περιγραφή του σχεδιασμός της μελέτης έχει δημοσιευτεί προηγουμένως [11], [12]. Εν συντομία, αυτό ήταν μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό που διεξάγονται στην Taixing City, επαρχία Jiangsu, Κίνα. Επιλέξιμες περιπτώσεις νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με παθολογικά ή κλινικά επιβεβαίωσε καρκίνο του οισοφάγου (μεταξύ 1ης Ιουνίου και στις 30 Δεκεμβρίου, 2000), ο καρκίνος του στομάχου (μεταξύ 1ης Ιουνίου και στις 30 Δεκεμβρίου, 2000), και ο καρκίνος του ήπατος (από την 1η Ιανουαρίου έως τις 30 Ιουνίου, 2000) αναφερθεί στον όγκο Μητρώο Taixing CDC. Άλλα κριτήρια ένταξης όπως το ότι είναι ηλικίας 20 ετών και άνω, σε σταθερή ιατρική κατάσταση, όπως καθορίζεται από τον ιατρό, παραμονής στο Taixing για 10 χρόνια ή περισσότερο, και την προθυμία να συμμετάσχουν. Ένα σύνολο 218 περιπτώσεων καρκίνου του οισοφάγου, 206 περιπτώσεις καρκίνου του στομάχου, και 204 περιπτώσεις καρκίνου του ήπατος συμμετείχε εκπροσωπώντας 67, 65 και 57%, αντίστοιχα, του συνόλου των ασθενών με καρκίνο νεοδιαγνωσθέντες.

Οι έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία μεταξύ των υγιών κατοίκων της Taixing Πόλη με αναλογία 2:03 συχνότητα που ταιριάζουν στην ομάδα συνδυασμένης υπόθεση με τις κατηγορίες ηλικίας 5 ετών (20-24 έως 80-84), το φύλο, και τον τόπο κατοικίας (χωριό σε αγροτικές δήμο ή σε ένα αστικό οικιστικό συγκρότημα στο κέντρο του Taixing Πόλη). Υπάρχουν 23 δήμοι (αγροτικές περιοχές) και μία κεντρική πόλη (αστική περιοχή) στην Taixing Πόλη. Κάθε αγροτικός δήμος αποτελείται από 10-12 χωριά, και η κεντρική αστική περιοχή αποτελείται από 10-12 οικοδομικά τετράγωνα. Άλλα κριτήρια συμπερίληψης ήταν οι ίδιες με τις περιπτώσεις. Ένα σύνολο 464 πιθανών ελέγχων πλησίασε, και 415 (89,4%) συναινέσει να συμμετάσχουν.

Επιδημιολογικές συλλογή δεδομένων

Όλα τα προσλαμβάνονται περιπτώσεις και τους ελέγχους συμπλήρωσαν ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο που χορηγείται από εκπαιδευμένους ερευνητές. Συνεντεύξεις έγιναν είτε στα σπίτια των συμμετεχόντων, στα νοσοκομεία (για τις περιπτώσεις), ή στο γραφείο του γιατρού νομού (για τους ελέγχους). περιπτώσεων καρκίνου συνήθως συνέντευξη εντός 6 μηνών από διαγνώσεις. Το ερωτηματολόγιο και συγκέντρωσε τις λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με δημογραφικούς παράγοντες, το τρέχον ύψος και το βάρος, τις διατροφικές ιστορία, ιστορία του καπνίσματος, το ιστορικό κατανάλωσης αλκοόλ, τσάι συνήθειες κατανάλωσης οινοπνεύματος, το επαγγελματικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, και σωματικές δραστηριότητες.

δοκιμασίες Εργαστήριο

Κάθε συμμετέχων μελέτη παρείχε ένα 5-ml δείγματος περιφερικού αίματος μετά από συνεντεύξεις τους. DNA απομονώθηκε από θρόμβους αίματος, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο φαινόλης-χλωροφορμίου. αντισώματα ηπατίτιδας Β επιφανειακό αντιγόνο ιού (HBsAg), αντισώματα IgG για τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), και IgG για CagA-

Helicobacter pylori

(H.

pylori

) μετρήθηκαν με συνδεδεμένη με ένζυμο ανοσοπροσροφητικής ανάλυσης (ELISA) χρησιμοποιώντας κιτ από την Εταιρία Αντιδραστηρίων του Νοσοκομείου της Σαγκάης Λοιμωδών Νόσων (Σαγκάη, Κίνα), της Σαγκάης Huamei Βιολογικής Εταιρείας (Σαγκάη, Κίνα), και της Εταιρείας αντιδραστηρίου της Σαγκάης Βιοτεχνολογίας Βιοτεχνικό Πάρκο (Pudong, Shanghai, Κίνα), αντίστοιχα. αφλατοξίνη Plasma επίπεδα Β1 (AFB1) -albumin προϊόν προσθήκης προσδιορίστηκαν με δοκιμασία ELISA, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [13], με τη χρήση δωρεάν αφλατοξίνη (Supelco) για τα πρότυπα αφλατοξίνη. Μια σύγκριση μεταξύ ελεύθερου και δεσμευμένου πρότυπα αφλατοξίνη αποκάλυψε μια σχέση λογαριθμική-γραμμική, που μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τις απόλυτες τιμές των δειγμάτων. φυλλικού οξέος στο πλάσμα και τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα ανταγωνιστικό ραδιοανιχνεύσεως με ιώδιο 125-σημασμένο φολικού και κοβάλτιο 57-σημασμένο βιταμίνης Β12 ως ιχνηθέτες (φολικό οξύ κιτ radiobinding Quantaphase II Β12 /, Bio-Rad, CA). ολικής ομοκυστεΐνης επίπεδα (tHCy) στο πλάσμα μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα εμπορικά διαθέσιμο χημειοφωταύγειας σύστημα ανοσοπροσδιορισμού (IMMULITE 1000 αυτοματοποιημένο αναλυτή, DPC, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια).

Έχουμε επιλέξει οκτώ SNPs από το

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

, και

ALDH2

γονίδια, με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: 1) SNPs που είναι λειτουργικά ή δυνητικά λειτουργικά (SNPs που βρίσκεται στην κωδικοποίηση, 3′-και 5′-αμετάφραστες περιοχές)? 2) SNPs προηγουμένως αναφερθεί να σχετίζεται με ανώτερο καρκίνους ΓΕ? και 3) SNPs με μικρές συχνότητα αλληλόμορφου τουλάχιστον 5% στο Εθνικό Κέντρο για Πληροφορία Βιοτεχνολογίας βάση δεδομένων SNP. Γονοτυπική εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας το TaqMan (

MTR

rs1805087,

MTRR

rs1532268 /rs1801394, και

ALDH2

rs886205) ή η SNPlex (

DNMT1

rs2228612 και

rs2238151 ALDH2

) δοκιμασία, όπως περιγράφηκε προηγουμένως (Applied Biosystems από Life Technologies, Foster City, CA) [14], ή η ανάλυση PCR-RFLP (

MTHFR

rs1801133 και

ALDH2

rs671) τροποποιημένη από προηγουμένως δημοσιευθείσες μεθόδους [15], [16]. ποσοστά κλήσης γονοτυπική ήταν πάνω από 97% για TaqMan και PCR-RFLP μεθόδους, και πάνω από 80% για τη δοκιμασία SNPlex. Αναπαραγωγιμότητα ήταν 98% για τη δοκιμασία SNPlex (δείγματα τυχαία διπλούν 3%) [17], και το 100% για τη δοκιμασία TaqMan (δείγματα τυχαία διπλούν 10%).

Η στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε chi-square test Pearson για Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) για τις κατανομές των συχνοτήτων γονοτύπου των οκτώ SNPs μόνο τους ελέγχους. Δοκιμές για HWE μεταξύ των ελέγχων είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος προκαταρκτική ποιοτικού ελέγχου στις γενετικές μελέτες σύνδεσης για να εντοπίσει συστηματικά σφάλματα του γονότυπου σε άσχετα άτομα. Αναλύσαμε κάθε συσχέτιση SNP-καρκίνου στο πλαίσιο συν-κυρίαρχο, log-γραμμική, κυρίαρχη, και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα, χρησιμοποιώντας άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Μοντέλα που περιλαμβάνονται ίδιας ηλικίας κατηγορίες, το φύλο, τόπο κατοικίας (αστική /αγροτική), την εκπαίδευση (αναλφαβητισμός /δημοτικό σχολείο /υψηλότερη από το γυμνάσιο), το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ, συνεχής), το κάπνισμα πακέτα-έτη (συνεχή), η συχνότητα κατανάλωσης αλκοόλ ( ποτέ /περιστασιακά /συχνά /καθημερινά),

H. pylori λοίμωξη

(καρκίνο του στομάχου? αρνητική /θετική), το καθεστώς HBsAg (καρκίνος του ήπατος? αρνητική /θετική) και το πλάσμα AFB1-αλβουμίνης επίπεδα προσαγωγού σε πεμπτημόρια (καρκίνος του ήπατος? εκτιμάται quintile: & lt? 222,7, 222,7 έως 344,2, 344.2- 442,6, 442,6 έως 588,5 και & gt? 588,5 fmol /mg). Για να προσαρμόσετε για υπολειπόμενη συγχυτική δράση επιπτώσεις από την ηλικία, θα περιλαμβάνονται επίσης η απόκλιση της ηλικίας του κάθε ατόμου από τη μέση ηλικία σε κάθε ηλικιακή κατηγορία [18]. Εμείς προειδοποιούν ότι μια σειρά από μεταβλητές προσαρμογής μπορεί να επηρεαστεί από γενετικές παραλλαγές, όπως αυτές οι μεταβλητές συμβεί αργότερα. Στην καλύτερη περίπτωση, οι εκτιμήσεις μας είναι για άμεσα αποτελέσματα γονότυπο, και κατά τα άλλα μπορεί να είναι πάνω-ρυθμιστεί ή να διαταράσσεται από την ανεξέλεγκτη παράγοντες που επηρεάζουν τόσο τις μεταβλητές προσαρμογής και τα αποτελέσματα [19]. Έτσι, ελέγξαμε τις εκτιμήσεις για τις επιπτώσεις στην άμεση γονότυπο με τις εκτιμήσεις που προσαρμόζεται μόνο για την ηλικία και το φύλο.

Εμείς περαιτέρω διεξάγεται στρωματοποιημένη αναλύσεις για να ελέγξετε την ετερογένεια μεταξύ των στρωμάτων των μικροθρεπτικών συστατικών ή τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των μικροθρεπτικών συστατικών του πλάσματος (φυλλικό οξύ, βιταμίνη Β12, και tHCy), την κατάσταση, η κατανάλωση αλκοόλ το κάπνισμα, Η

πυλωρού

λοίμωξη (καρκίνο του στομάχου), την κατάσταση HBsAg (καρκίνος του ήπατος), και τα επίπεδα AFB1 πλάσμα (καρκίνος του ήπατος). Χρησιμοποιήσαμε εκτιμώμενη διάμεση επίπεδα σε ελέγχους για να διχοτομήσει επίπεδα φολικού οξέος (12,76 nmol /l), βιταμίνη Β12 (228,88 pmol /l), tHCy (9,5 μmol /l) στο πλάσμα, και AFB1 (388,95 fmol /mg). Χρησιμοποιήσαμε το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, το οποίο υποτίθεται ότι η επίδραση του αλληλόμορφου παραλλαγής είναι κυρίαρχη, αν η αναλογία των ΙΑΠ σύγκριση ομοζυγώτες αλληλόμορφο παραλλαγής σε ετεροζυγώτες ήταν μικρότερη από εκείνη τη σύγκριση ετεροζυγώτες για την κοινή ομοζυγώτες αλληλόμορφο? ειδάλλως θα χρησιμοποιήσει το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο. Εμείς αξιολογήσαμε την ετερογένεια μεταξύ στρωμάτων χρησιμοποιώντας τεστ λόγου πιθανοφάνειας συγκρίνοντας τα μοντέλα με και χωρίς όρους προϊόντος.

Για να μειωθούν οι κίνδυνοι αντικείμενα πολλαπλής σύγκρισης και προκατάληψη αραιά-δεδομένων, χρησιμοποιήσαμε ένα ημι-Bayes (SB) συρρίκνωση ( τιμωρούνται-πιθανότητα) μέθοδος για την εκτίμηση των συντελεστών γονότυπο [20]? οι εκτιμήσεις πιθανότητες αναλογία αναφέρουμε είναι οι αντιλογάριθμοι αυτών των συντελεστών. εκτίμησης συρρίκνωση έχει προταθεί εκτενώς ως εναλλακτική λύση ανώτερη Bonferroni στη στατιστική βιβλιογραφία για την εξάλειψη αντικείμενα πολλαπλών δοκιμών σε συγκριτικές μελέτες [21] – [24]. Κατά την εκτίμησή συρρίκνωση, αντί να αλλάξει το επίπεδο άλφα, έχουμε οπισθοδρόμηση ( «συρρικνωθεί») οι εκτιμήσεις προς μηδέν σε ένα βαθμό ανάλογο με εκτιμώμενη αποκλίσεις τους και αντιστρόφως ανάλογη προς την προηγούμενη διακυμάνσεις κατά. Η προηγούμενη διακύμανση παίζει ρόλο ανάλογο με την προσαρμοσμένη α σε επίπεδο εδάφους, στο ότι οι μικρότερες τιμές αντιστοιχούν σε αυστηρότερες απόρριψη /ανίχνευσης κριτήρια, με α = 0 και v = 0 είναι τα χαμηλότερα όρια της προσαρμογής κατά την οποία καθίσταται αδύνατη η απόρριψη της μηδενικής. Στο άλλο άκρο, δεν απαιτείται προσαρμογή συμβαίνει όταν χρησιμοποιείτε την αρχική τιμή του α ή ένα τεράστιο (ουσιαστικά άπειρο) τιμή για το ν.

Στη μελέτη μας, βάλαμε μια προηγούμενη διακύμανση του 0,50, και πριν από διάμεση OR = 1 (καμία συσχέτιση), η οποία οδηγεί σε 95% εκ των προτέρων πιθανότητα της πτώσης εντός του διαστήματος 0.25, 4. Αυτό τραβά τις παρατηρούμενες συσχετίσεις προς το null στο βαθμό που θα προέκυπτε αν είχε υπάρξει ένα προηγούμενο πείραμα null παρατηρώντας 4 /v = 8 περιπτώσεις συνολικά και είχε συγχωνευθεί με τα σημερινά δεδομένα [20], [25]. Όταν διαφορετικές στρώμα ειδικά SNP επιδράσεις αφέθηκαν, όπως στην στρωματοποιημένη αναλύσεων, η προηγούμενη διακύμανση μειώθηκε σε 0,25, το οποίο αντιστοιχεί σε μία διακύμανση 0,50 για τον συντελεστή του προϊόντος στρώματος-SNP (αλληλεπίδραση). Για κάθε οπίσθιο εκτίμηση SB, παρέχουμε περαιτέρω τις κατεύθυνσης (one-sided) SB P-τιμές, το οποίο ισούται με την οπίσθια πιθανότητα ότι η εκτίμηση σημείο είναι στη λάθος πλευρά της μηδενικής κάτω από την εντοιχισμένη μοντέλο και τις priors συρρίκνωση [26], [27].

για να συνοψίσουμε τις ενώσεις των 8 SNPs για κάθε μία από τις τρεις ανώτερες καρκίνους GI, κατασκευάσαμε ένα πολυγενετικής βαθμολόγηση κινδύνου (PRS) [28]. Η PRS υπολογίστηκε ως το σταθμισμένο άθροισμα του γονότυπου κινδύνου (είτε υπό κυρίαρχο ή υπολειπόμενη μοντέλο όπως και στις στρωματοποιημένη αναλύσεις) μετράει, όπου το βάρος για κάθε SNP καθορίστηκε από το ημι-Bayes συνδεθείτε ή του καταστατικού της με κάθε καρκίνο στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο. PRS εκτιμήθηκε μόνο μεταξύ εκείνων με πλήρη στοιχεία γονότυπο σε όλες τις 8 SNPs, οι οποίες περιλαμβάνουν 126 οισοφάγου περιπτώσεων καρκίνου, 125 στομάχου περιπτώσεις καρκίνου, 142 περιπτώσεις καρκίνου του ήπατος, και 287 μάρτυρες. Το εύρος (μέγιστη μείον ελάχιστη) της PRS για κάθε καρκίνο του χωριζόταν σε τρία ισαπέχοντα κατηγορίες? αυτά τα εύρη ήταν 0,11 να 2,05 για τον καρκίνο του οισοφάγου, από 0 έως 1,91 για τον καρκίνο του στομάχου, και 0 έως 1,40 για καρκίνο του ήπατος. αναλύσεις των δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Σε σύγκριση με τους μάρτυρες πληθυσμού, περιπτώσεις καρκίνου έτειναν να είναι καπνιστές, είχαν χαμηλότερο ΔΜΣ, και κάτω εκπαίδευσης επίπεδα (Πίνακας 1). Του οισοφάγου και του στομάχου περιπτώσεις καρκίνου ήταν μεγαλύτερα από τους ελέγχους, ενώ περιπτώσεις καρκίνου του ήπατος ήταν ο νεότερος. ασθενείς με καρκίνο του ήπατος είχε την υψηλότερη αναλογία ανδρών-σε-θηλυκό 3,53, και ήταν πιο πιθανό να καταναλώνουν αλκοόλ? ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου ήπιαν πιο συχνά από τις άλλες περιπτώσεις καρκίνου και έλεγχοι σε αυτή τη μελέτη. Για τους παράγοντες κινδύνου που προσιδιάζουν σε κάθε χώρο του καρκίνου, εμείς δεν παρατηρούμε διαφορετικά συχνότητα

H. pylori

μόλυνσης μεταξύ ασθενών με καρκίνο του στομάχου και των ελέγχων. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς ο καρκίνος του ήπατος έδειξε ένα υψηλότερο ποσοστό των HBsAg θετικών (65 έναντι 25%), αντι-HCV θετικό (9 έναντι 3%), και είχαν υψηλότερη AFB1-λευκωματίνη επίπεδα προϊόντος προσθήκης στο πλάσμα (30 έναντι 20% σε το 5

ου πεμπτημόριο)

η

ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις εκτιμήσεις πιθανότητες αναλογία SB (SBOR) για κάθε ένωση SNP-καρκίνου από τα οκτώ SNPs.? Πίνακας S1, S2, S3, S4, S5, S6 δείχνει στρωματοποιημένη ενώσεις και το σχήμα 1 συνοψίζει τα επιλεγμένα αποτελέσματα. κατανομές γονότυπου μεταξύ των ελέγχων εμφανίστηκε συμβατό με την ισορροπία Hardy-Weinberg, εκτός ίσως για

DNMT1

rs2228612, η ​​οποία είχε

P

= 0,010, κάτω από το παραδοσιακό επίπεδο άλφα 0.05, αλλά μεγαλύτερο από το Bonferroni- προσαρμοσμένο επίπεδο άλφα 0.05 /8 = 0,006 (δοκιμή όλων των οκτώ SNPs). Ωστόσο, οφείλουμε να παρατηρήσουμε ότι ταιριάζουν Μαΐου προκατάληψη ελέγχει μακριά από την ισορροπία, αν οι παράγοντες που ταιριάζουν σχετίζονται τόσο με την SNPs και του καρκίνου.

Επιλεγμένα ημι-Bayes στρώμα ειδικές συσχετίσεις μεταξύ SNPs στο

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

,

ALDH2

και άνω ευαισθησίας στον καρκίνο γαστρεντερικού, από τα επίπεδα πλάσματος των μικροθρεπτικών συστατικών (φυλλικό οξύ, βιταμίνη Β12, και ομοκυστεΐνη) και των περιβαλλοντικών παραγόντων (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, Η

πυλωρού

κατάσταση CagA, την κατάσταση HBsAg, και το πλάσμα AFB1-αλβουμίνης επίπεδα προσαγωγού). Ημι-Bayes προσαρμοσμένη ΕΑΠ (SBOR) και 95% οπίσθια όρια ήταν κάτω κυρίαρχη γενετική μοντέλα, εκτός από την SBOR που αφορούν

ALDH2

rs671to καρκίνο του οισοφάγου, όπου χρησιμοποιήθηκε υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο.

P

* υποδηλώνει

P

-τιμή για τη δοκιμή ομοιογένειας.

Η

Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν θετικά ενώσεις του Τ αλληλόμορφου του

MTHFR

rs1801133 με το στομάχι και τον καρκίνο του ήπατος [11], [12]. Στην παρούσα ανάλυση, αυτές οι ενώσεις παρέμεινε εμφανής μετά την προσαρμογή παράγοντας σύγχυσης και SB συρρίκνωση (οποιαδήποτε T έναντι C /C, πλήρως προσαρμοσμένη SBOR: 1,79, 95% οπίσθια όρια: 1,18, 2,71 για τον καρκίνο του στομάχου? SBOR: 1,51, 95% οπίσθια όρια: 0.98, 2.32 για καρκίνο του ήπατος). Σε αναλύσεις στρωματοποιημένη SB, η συσχέτιση μεταξύ των

MTHFR

rs1801133 και του καρκίνου του στομάχου εμφανίστηκε ισχυρότερη μεταξύ των ατόμων που είχαν χαμηλότερα επίπεδα φυλλικού οξέος στο πλάσμα, υψηλότερη βιταμίνη Β12 στο πλάσμα ή τα επίπεδα tHCy, και μεταξύ των καπνιστών (Σχήμα 1). Δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση του

MTHFR

rs1801133 με καρκίνο του οισοφάγου (Πίνακας 2 και πίνακες S1, S2, S3, S4, S5).

Αν και δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της συνολικής SNPs σε

MTR

και

MTRR

και κάθε καρκίνο στο κύριο αποτέλεσμα αναλύσεις (Πίνακας 2), η ετερογένεια του συνεταιρίζεσθαι προτάθηκε στην στρωματοποιημένης αναλύσεις σχετικά με την κατανάλωση αλκοόλ, συμπεριλαμβανομένων των ενώσεων των

MTR

rs1805087 με καρκίνο του ήπατος (ομοιογένεια

P

= 0,021), και

MTRR

rs1801394 με τόσο οισοφάγου (ομοιογένεια

P

= 0,005) και του καρκίνου του στομάχου (ομοιογένεια

P

= 0.004). Ενώ G φορείς αλληλόμορφο του

MTR

rs1805087 ήταν αντιστρόφως συνδέονται με τον καρκίνο του ήπατος μεταξύ των μη-πότες (SBOR: 0,57, 95% οπίσθια όρια: 0,31, 1,04), είχαν θετικά που σχετίζονται με τον καρκίνο του ήπατος στους πότες (SBOR: 1.48, 95% οπίσθια όρια: 0,85, 2,57) (Σχήμα 1). Ομοίως, G φορείς αλληλόμορφο του

MTRR

rs1801394 ήταν αντιστρόφως ανάλογα με την οισοφάγου και του στομάχου μεταξύ των μη-πότες (SBOR: 0,59, 95% οπίσθια όρια: 0,37, 0,94 για τον καρκίνο του οισοφάγου? SBOR: 0,49, 95% οπίσθια όρια: 0,30, 0,79 για τον καρκίνο του στομάχου), αλλά σχετίζεται θετικά με τον καρκίνο μεταξύ των πότες (SBOR: 1,56, 95% οπίσθια όρια: 0,95, 2,56 για τον καρκίνο του οισοφάγου? SBOR: 1,39, 95% οπίσθια όρια: 0,83, 2,32 για τον καρκίνο του στομάχου) ( . Σχήμα 1)

Για

DNMT1

πολυμορφισμού, rs2228612 συσχετίστηκε αντίστροφα με τον καρκίνο του οισοφάγου στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (οποιαδήποτε G έναντι Α /Α, SBOR: 0.60, 95% οπίσθια όρια: 0,39 , 0.94) (Πίνακας 2). Μεταξύ των τριών

ALDH2

SNPs, rs671 συνδέθηκε με καρκίνο του οισοφάγου στο υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (Α /Α έναντι οποιουδήποτε G, SBOR: 1,76, 95% οπίσθια όρια: 0.96, 3.24). Σε στρωματοποιημένη προσαρμοσμένες αναλύσεις,

ALDH2

rs671 εμφανίστηκε σχετίζεται με καρκίνο του οισοφάγου μεταξύ των ατόμων με χαμηλότερα επίπεδα φολικού οξέος στο πλάσμα (Α /Α έναντι οποιουδήποτε G, SBOR: 2,12, 95% οπίσθια όρια: 1,01, 4,44) (Σχήμα 1) . Οι

ALDH2

rs2238151 εμφανίστηκε αντιστρόφως συνδέονται με τον καρκίνο του ήπατος κατά τη σύγκριση των μεταφορέων αλληλόμορφο Τ σε εκείνους με το γονότυπο C /C (ηλικίας και φύλου προσαρμοσμένο SBOR: 0,47, 95% οπίσθια όρια: 0.24, 0.92). Ενώ δεν είχαμε βρει συσχετίσεις μεταξύ των

ALDH2

rs886205 και του καρκίνου ευαισθησία στο κύριο αποτέλεσμα αναλύσεις, στρώμα-ειδικά SBOR πρότεινε ότι

ALDH2

rs886205 συσχετιζόταν θετικά με τον καρκίνο του στομάχου μεταξύ των συμμετεχόντων με τα υψηλότερα της βιταμίνης Β12 στο πλάσμα επίπεδα (SBOR: 1,87, 95% οπίσθια όρια: 1.09, 3.20) (Εικόνα 1)

Εκτός από την ανάλυση σχετικά με ενιαία SNP μοντέλα, κάναμε επίσης κοινή ανάλυση SNPs, συμπεριλαμβάνοντας όλες τις 8 SNPs σε ένα μοντέλο. (Πίνακας 3). Τα αποτελέσματα από κοινού ανάλυση SNPs πρότεινε παρόμοιες ενώσεις όπως στα ενιαία μοντέλα SNP, αλλά τα διαστήματα οπίσθιο 95% ήταν ευρύτερη.

Η

Η ανάλυση σχετικά με PRS πρότεινε περίπου διπλασιασμό των πιθανοτήτων για οισοφάγου και του ήπατος καρκίνου μεταξύ των άτομα στην υψηλότερη κατηγορία PRS σε σύγκριση με εκείνους στη χαμηλότερη κατηγορία (SBOR: 2,06? 95% οπίσθια όρια: 1.13, 3.77 για καρκίνο του οισοφάγου και SBOR: 2.09, 95% οπίσθια όρια: 1.05, 4.17 για καρκίνο του ήπατος), με κάπως λιγότερο συνοχή μεταξύ των κατηγοριών για τον καρκίνο του στομάχου. Στη συνεχή ανάλυση PRS, τα αποτελέσματα πρότειναν τον διπλασιασμό των πιθανοτήτων για αυτούς τους τρεις επάνω καρκίνους του γαστρεντερικού συστήματος με μία μονάδα (σε log OR) αύξηση της PRS (Πίνακας 4). Εμείς προειδοποιούν, ωστόσο, ότι PRS αναλύσεις δεν ευθύνονται για την κατασκευή βαθμολογία από τα δεδομένα, και ως εκ τούτου μπορεί να υπερεκτιμούν αποτελέσματα και υποτιμούν μεταβλητότητα των εκτιμήσεων που απορρέουν.

Η

Συζήτηση

Εξετάσαμε τις ενώσεις μεταξύ οκτώ SNPs σε γονίδια που εμπλέκονται στην οδό του μεταβολισμού ενός άνθρακα και ευαισθησία του οισοφάγου, του στομάχου, και καρκίνων του ήπατος σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Μετά την εφαρμογή των μεθόδων συρρίκνωση SB και τον έλεγχο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, παρατηρήσαμε ότι κάθε Τ γονότυπο του

MTHFR

rs1801133 συσχετίστηκε θετικά τόσο με το στομάχι και καρκίνο του ήπατος. Βρήκαμε επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής G αλληλόμορφο του

DNMT1

rs2228612 και του καρκίνου του οισοφάγου. Επιπλέον, η μελέτη μας πρότειναν οι δυνητικές ή οι διαφορές μεταξύ των στρωμάτων της κατανάλωσης αλκοόλ, συμπεριλαμβανομένων των ενώσεων των

MTRR

rs1801394 με οισοφάγου και του στομάχου, και

MTR

rs1805087 με καρκίνο του ήπατος. Οι αποδόσεις για πάνω καρκίνους GI είχαν σχεδόν διπλασιαστεί για τους Κινέζους συμμετέχοντες με μία μονάδα (σε log OR) αύξηση της PRS.

Σε μεταβολισμό μία άνθρακα, MTHFR καταλύει αμετάκλητα η μετατροπή της 5,10-μεθυλενετετραϋδροφυλλικού (5, 10-methyleneTHF) σε 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό (5-methylTHF). Η 5,10-methyleneTHF είναι απαραίτητη στη σύνθεση πουρινών και θυμιδιλάτης, και 5-methylTHF είναι ένα συν-υπόστρωμα για επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, η οποία μετατρέπεται περαιτέρω σε SAM για τις αντιδράσεις μεθυλίωσης [5]. Η

MTHFR C677T

(rs1801133) πολυμορφισμό, η οποία οδηγεί σε μία αλανίνη σε βαλίνη υποκατάσταση, οδηγεί σε μειωμένη ένζυμο MTHFR δραστηριότητα [29], μειώθηκαν 5-methylTHF και η συσσώρευση 5,10-methyleneTHF στα ερυθρά αιμοσφαίρια [30].

δραστηριότητα χαμηλή MTHFR συνδέεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου αύξηση οφείλεται στη χαμηλή αρτηριακή 5-methylTHF και μειωμένη μεθυλίωση του DNA. Αντίθετα, θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με την αύξηση της διαθεσιμότητας των 5,10-methyleneTHF για την κανονική σύνθεση του DNA και την πρόληψη ουρακίλη λανθασμένη ενσωμάτωση και χρωμοσωματική θραύση [5]. Αν και τα στοιχεία για την υποστήριξη αυτών των υποθέσεων είναι αδύναμη και ασυνεπής [5], η

in vitro

μελέτη έδειξε ότι η επίδραση του

MTHFR

rs1801133 για τη σταθερότητα του DNA και της μεθυλίωσης είναι συγκεκριμένη τοποθεσία και μπορεί να εξαρτάται σε φυλλικό οξύ διαθεσιμότητας [31]. Όταν φολικό οξύ προσφορά είναι επαρκής ή υψηλή, η Τ αλληλόμορφο

MTHFR

σχετίζεται με αυξημένη γενωμικό μεθυλίωσης του DNA σε κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου, αλλά μειώθηκε η μεθυλίωση του DNA σε κύτταρα καρκίνου του μαστού. Όταν φολικού προσφορά τους είναι περιορισμένη, αυτή η παραλλαγή σχετίζεται με μειωμένο και αμετάβλητες μεθυλίωσης του DNA στο παχύ έντερο και κύτταρα καρκίνου του μαστού, αντίστοιχα [31]. Ουρακίλη λανθασμένη ενσωμάτωση μειώνεται σε καρκινικά κύτταρα κόλου που εκφράζουν το

MTHFR

Τ αλληλόμορφο, και αυξημένη σε κύτταρα καρκίνου του μαστού εκφράζουν τον ίδιο παραλλαγής [31]. Αυτό το site-specific διαφορά μπορεί εν μέρει να εξηγήσει τη διαφορά στον κίνδυνο του καρκίνου που σχετίζονται με το

MTHFR

rs1801133 πολυμορφισμός [4]. Σε επιδημιολογικές μελέτες, το αλληλόμορφο Τ φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο ορθοκολικού και του μαστού [32], [33], αλλά αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του οισοφάγου, του στομάχου, του ήπατος, της ουροδόχου κύστης, του τραχήλου της μήτρας, και των πνευμόνων [2] – [4], [34] – [36]

στην παρούσα ανάλυση χρησιμοποιώντας SB συρρίκνωση, μπορούμε επιβεβαίωσε τα προηγούμενα ευρήματα μας θετικές συσχετίσεις μεταξύ του Τ αλληλόμορφου του

MTHFR

rs1801133 και καρκίνους. το στομάχι και το συκώτι σε αυτόν τον πληθυσμό Taixing [11], [12], υποδηλώνοντας ότι η διαταραχή της μεθυλίωσης του DNA που προκύπτει από αυτή την παραλλαγή παίζει σημαντικό ρόλο στο στομάχι και το συκώτι καρκινογένεση. Οι πρόσφατες μετα-αναλύσεις που αναφέρθηκαν παρόμοιες ενώσεις (T /T έναντι C /C, OR: 1,40, 95% CI: 1,19 – 1,66 για τον καρκίνο του στομάχου? Ή: 1.21, 95% CI: 0,95 – 1,56 για τον καρκίνο του ήπατος) [3], [4]. Επιπλέον, Zacho et al. [4] ανέφερε μια μεγαλύτερη συσχέτιση μεταξύ

MTHFR

rs1801133 και του καρκίνου του στομάχου μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης, χωρίς οχύρωση φολικό οξύ (OR: 1,60, 95% CI: 1,36 – 1,88), σε σύγκριση με εκείνους με οχύρωση (OR: 1,15 , 95% CI: 0,81 – 1,63), η οποία είναι παρόμοια με τα ευρήματά μας μιας ισχυρότερης σύνδεσης μεταξύ των ατόμων με χαμηλότερα επίπεδα φολικού οξέος στο πλάσμα. Για τον καρκίνο του οισοφάγου, τα στοιχεία μας αναφέρει αυξημένο κίνδυνο μεταξύ των

MTHFR

φορείς rs1801133 Τ αλληλόμορφου (οποιαδήποτε T έναντι C /C, SBOR: 1,25, 95% οπίσθια όρια: 0.85, 1.84), η οποία είναι συνεπής με τα ευρήματα από μια μετα-ανάλυση 19 μελετών (C /T έναντι C /C, OR: 1,47, 95% CI: 1,32 – 1,63? T /T έναντι C /C, OR: 1,69, 95% CI: 1,49 – 1,91) [ ,,,0],2].

MTR και MTRR είναι δύο άλλα σημαντικά ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ενός άνθρακα. MTR καταλύει την μεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη.

MTR

A2756G (rs1805087), μία κοινή SNP που οδηγεί στην υποκατάσταση του ασπαρτικού οξέος με γλυκίνη, έχει σε μεγάλο βαθμό μελετηθεί. Ωστόσο, δεν υπάρχουν εμφανείς ενώσεις έχουν παρατηρηθεί με καρκίνο στις ακόλουθες θέσεις: του πνεύμονα, του προστάτη, κεφαλής και λαιμού, της ουροδόχου κύστης, του οισοφάγου, του στομάχου, του μαστού, του παχέος εντέρου ή του ορθού και [37] – [46]. MTRR αναγεννά ένα λειτουργικό MTR μέσω αναγωγικής μεθυλίωσης. Δύο κοινοί πολυμορφισμοί,

MTRR

A66G (rs1801394, μετατρέπει ισολευκίνη σε μεθειονίνη) και C524T (rs1532268, αλλάζει σερίνη σε λευκίνη), έχουν υποδειχθεί για την ανάπλαση του MTR λιγότερο αποτελεσματικά [47]. G φορείς αλληλόμορφο του

έχουν MTRR

rs1801394 έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [48]. Αντίθετα, οι ενώσεις δεν συμφωνούν με άλλες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ESCC), καρκίνο του στομάχου, και του παχέος εντέρου [37], [44], [49] – [53]. Οι περισσότερες μελέτες που έχουν διερευνήσει

MTRR

rs1532268 δεν ανέφεραν συσχετίσεις με ορθοκολικό, του στομάχου, του μαστού, και τον καρκίνο του πνεύμονα [44], [51], [53] – [56]. Κάποιος πρέπει να έχουμε κατά νου, ωστόσο, ότι φαινομενική αντιφάσεις και τις εκθέσεις του χωρίς καταστατικό μπορεί μόνο αντανακλούν αναμένεται μεταβολή στο

P

-τιμές ( «στατιστική σημαντικότητα») και όχι οποιαδήποτε πραγματική συγκρούσεις.

Η μελέτη μας παρατηρήθηκε πιθανότητες λόγου μεταβολής των ενώσεων μεταξύ αυτών

MTR

/

MTRR

πολυμορφισμών και άνω καρκίνους GI όλη η κατανάλωση αλκοόλ, ακόμα και μετά από συντηρητική SB συρρίκνωση. Η κατανάλωση αλκοόλ φαίνεται να έχουν τροποποιηθεί αποδόσεις-δείκτες που αφορούν

MTR

rs1805087 με καρκίνο του ήπατος, και

MTRR

rs1801394 να του οισοφάγου και του στομάχου. φορείς G αλληλόμορφο αυτών των δύο SNPs ήταν θετικά που σχετίζονται με τον καρκίνο μεταξύ των πότες, και αντιστρόφως συνδέεται με τον καρκίνο μεταξύ των μη-πότες. . Matsuo et al, παρατηρείται μια παρόμοια ή διαφοροποίηση [57]: G /G φορείς γονότυπο του

MTR

rs1805087 έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου μεταξύ των πότες αλκοόλ και χαμηλότερο κίνδυνο μεταξύ των μη-πότες. Παρά το γεγονός ότι το λειτουργικό αποτέλεσμα του

MTR /MTRR

πολυμορφισμοί δεν έχει συσταθεί, τα αποτελέσματά μας είναι βιολογικά αληθοφανής, όπως το αλκοόλ μπορεί να διαταράξει τον μεταβολισμό ενός άνθρακα αναστέλλοντας την απορρόφηση του φολικού οξέος, καταστέλλει τη σύνθεση SAM, και αλλοιώνοντας μεθυλίωσης του DNA [6]. Το αλκοόλ μπορεί επίσης να προκαλέσει αναστολή της δράσης της μεθειονίνης συνθάσης [6]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι το αλληλόμορφο παραλλαγή αυτών των δύο

MTR /MTRR

πολυμορφισμών είναι προστατευτική για το άνω καρκίνους GI κάτω από το περιβάλλον χωρίς ανοίγματα αλκοόλ. Ωστόσο, γίνεται επιβλαβής όταν ο μεταβολισμός ενός άνθρακα διαταράσσεται από το αλκοόλ και οι μεταβολίτες της.

ALDH2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της αλκοόλης από οξειδωτικές ακεταλδεϋδη, μια ομάδα 2Β καρκινογόνο για τον άνθρωπο, σε οξικό οξύ.