Αφηρημένο

υπότυπο υποδοχέα σωματοστατίνης 2 (SSTR2) είναι η συχνότερα εκφράζεται SSTR υπότυπου σε φυσιολογικούς ανθρώπινους ιστούς. έκφραση SSTR2 ρυθμίζεται διαφορετικά σε διάφορους τύπους όγκων και θεραπευτικές αναλόγων σωματοστατίνης σύνδεση προς SSTR2 είναι σε κλινική χρήση. Σε καρκίνους του προστάτη έχουν πολύ αντιφατικά αποτελέσματα όσον αφορά την έκφραση SSTR2 και τις συνέπειές της έχουν δημοσιευτεί τα τελευταία χρόνια. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διευκρινιστεί επικράτηση και η κλινική σημασία της έκφρασης SSTR2 στον καρκίνο του προστάτη. Ως εκ τούτου, ποσοτική ανοσοϊστοχημεία (IHC) χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστό που περιέχει δείγματα από 3.261 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με εκτεταμένες κλινικές και μοριακά χαρακτηριστικά του καρκίνου και ογκολογικών δεδομένων παρακολούθησης πραγματοποιήθηκε. δεδομένων IHC πραγματοποιήθηκε σύγκριση των διαθέσιμων στο κοινό σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης Omnibus συστοιχίες γονιδιακής έκφρασης του ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη. Ενώ μεμβρανώδης χρώση SSTR2 ήταν πάντα φαίνεται στο φυσιολογικό επιθήλιο προστάτη, χρώση SSTR2 απουσίαζε σε περισσότερο από το ήμισυ (56,1%) του 2195 ερμηνεύσιμη δειγμάτων καρκίνου του προστάτη. Περίπου 13% όλων των καρκίνων του προστάτη που αναλύθηκαν έδειξαν μέτρια έως ισχυρή χρώση κυτταροπλασματική και μεμβρανώδη SSTR2. εντάσεις χρώσης ήταν αντιστρόφως ανάλογη με υψηλό βαθμό Gleason, προηγμένη κατηγορία pt, τον πολλαπλασιασμό των υψηλών όγκων των κυττάρων (p & lt? 0,0001 η κάθε μία), υψηλή προεγχειρητική επίπεδα PSA, (p = 0,0011) και θετική χειρουργικά όρια (p = 0,006).

Στο silico

ανάλυση επιβεβαίωσε χαμηλότερη έκφραση του γονιδίου SSTR2 σε καρκίνους του προστάτη έναντι φυσιολογικό γειτονικό ιστό (p = 0,0424), μεταστάσεις καρκίνου του προστάτη εναντίον πρωτογενείς καρκίνους (p = 0,0011) και υποτροπιάζουσες έναντι μη επαναλαμβανόμενα καρκίνους του προστάτη ( p = 0,0438). PSA-free επιβίωση σταδιακά μειώθηκε με SSTR2 χρώση έντασης (p & lt? 0,0001). SSTR2-αρνητικών καρκίνων ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν μεταστάσεις την πάροδο του χρόνου (ρ & lt? 0,05). Εν κατακλείδι, οι περισσότεροι καρκίνοι του προστάτη είναι πράγματι SSTR2 αρνητικά και την απώλεια της SSTR2 προβλέπει έντονα αρνητική φαινότυπο όγκου και κακή πρόγνωση. Ως εκ τούτου, η έκφραση SSTR2 φαίνεται ένας σημαντικός παράγοντας στην παθογένεια του καρκίνου του προστάτη και την εκ νέου εισαγωγή του υποδοχέα σε SSTR2 αρνητικούς καρκίνους του προστάτη μπορεί να διαθέτουν ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για νέες προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας

Παράθεση:. Hennigs JK, Müller J, Adam M, Spin JM, Riedel Ε, Graefen Μ, et al. (2014) Απώλεια υποδοχέως υποτύπου σωματοστατίνης 2 στον καρκίνο του προστάτη συνδέεται με επιθετικό καρκίνο φαινότυπο, High όγκου κυτταρικού πολλαπλασιασμού και προβλέπει πρώιμη Μεταστατικό και Βιοχημική υποτροπή. PLoS ONE 9 (7): e100469. doi: 10.1371 /journal.pone.0100469

Επιμέλεια: Alessandro Weisz, Πανεπιστήμιο του Σαλέρνο, Σχολή Ιατρικής και Χειρουργικής, Ιταλία

Ελήφθη: 24 του Φεβρουαρίου 2014? Αποδεκτές: 26η Μαΐου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 10 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Hennigs et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Αμβούργου-Eppendorf. JKH έλαβε ερευνητική υποτροφία από το «Hubertus Wald Tumorzentrum /Αντικαρκινικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Αμβούργου» κατά τη διάρκεια αυτού του έργου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στη Δυτική άνδρες, ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκονται κακοήθης όγκος με το δεύτερο υψηλότερο ποσοστό καρκίνου αποδίδεται ο θάνατος [1]. καρκίνους του προστάτη διαθέτουν σημαντικά μεταβλητή μαθήματα της νόσου από την αργή τοπική ανάπτυξη με την επιθετική και επεμβατική μεταστατικό πολλαπλασιασμό. Ως εκ τούτου, μια διεξοδική μοριακό χαρακτηρισμό των διαφορετικών υποτύπων καρκίνου του προστάτη είναι απαραίτητη προκειμένου να διακρίνουν μεταξύ επιθετικών και μη επιθετικών φαινοτύπους καρκίνου.

Η σωματοστατίνη (SST) είναι ένα κυκλικό νευροενδοκρινική ορμόνη η οποία αρχικά απομονώθηκε από τον υποθάλαμο προβάτου ως

in vitro

αναστολέας της δράσης της αυξητικής ορμόνης (GH, [2]). SST παράγεται από νευροενδοκρινή κύτταρα σε όλο το σύνολο του σώματος και ως εκ τούτου εκφράζεται ευρέως. Αυτό περιλαμβάνει το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα και μια ποικιλία από κύτταρα εντός του πεπτικού, ουροποιητικό και αναπαραγωγική οδό [3].

υφίσταται SST σε δύο βιολογικά ενεργές ισομορφές (SST-14 και SST-28) που δεσμεύονται με 5 διακεκριμένους υποδοχείς στην επιφάνεια της μεμβράνης (SSTR1-5) με μεταβλητή συγγένειες δέσμευσης [4]. Κατά την ενεργοποίηση από SST-14 /-28 όλα SSTRs αναστέλλουν την παραγωγή κυκλο-AMP μειώνοντας έτσι (ΜΑΡ) κινάσης κυτταρικού πολλαπλασιασμού που ενεργοποιείται από μιτογόνο σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών τύπων [3]. Η πιο ευρέως εκφραζόμενη SSTR υπότυπου σε φυσιολογικούς ιστούς [3] είναι SSTR2.

Διάφορα συνθετικά αγωνιστές SSTR είναι διαθέσιμα, τα οποία η αντι-πολλαπλασιαστική οκταπεπτίδιο οκτρεοτίδης είναι το πιο δημοφιλές αντιπρόσωπος που τώρα χρησιμοποιείται συνήθως για την ανίχνευση και θεραπεία νευροενδοκρινών όγκων [5]. Επιπλέον, με αγωνιστή profiling οκτρεοτίδη αναγνωρίστηκε ως πλέον ισχυρός εταίρος δέσμευσης του SSTR υπότυπου 2 (SSTR2, [4]).

Χρησιμοποιώντας επισημασμένο προσδιορισμούς δέσμευσης οκτρεοτίδη, υβριδοποίηση in situ, ανοσοϊστοχημεία και προσδιορισμούς δέσμευσης RNA έκφραση SSTR2 έχει αποδειχθεί ότι εκφράζονται επίσης σε μια ποικιλία από κακοήθεις και μη κακοήθεις όγκους όπως αδένωμα της υπόφυσης, meningeoma, νευροβλάστωμα, λέμφωμα μη-Hodgkin, νευροενδοκρινείς καρκινοειδείς όγκους, όγκους του μαστού, νεφρών, του παγκρέατος και μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [3]. Σε αυτούς τους καρκίνους ενεργοποίηση SSTR2 οδηγεί σε μια αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, ως επί το πλείστον με τη μεσολάβηση μέσω αύξησης συλλήψεις [3].

Σε καρκίνο του προστάτη υπάρχουν πολλαπλές αντιφατικές αναφορές σχετικά με το ρόλο και την έκφραση του SSTR2 (για μια περίληψη βλέπε [ ,,,0],6]):. Hansson et al, για παράδειγμα, δείχνουν μια ανοδική ρύθμιση της έκφρασης SSTR2 σε καρκίνους του προστάτη [7], Morichetti και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν αυξημένη SSTR2 ανοσοχρώση σε 80% του προσπίπτοντος καρκίνων του προστάτη [8]. Άλλες ομάδες που βρέθηκαν μειωμένη ή απούσα έκφραση SSTR2 σε καρκίνους του προστάτη [9], [10].

Υπό το φως αυτών των αντικρουόμενες εκθέσεις, αναλύσαμε την έκφραση SSTR2 με ανοσοϊστοχημεία σε μια μεγάλη (3,261 όγκοι) μικροσυστοιχιών καρκίνο του προστάτη ιστό (TMA) και από δημόσια διαθέσιμες Gene Expression Omnibus (GEO) σύνολα δεδομένων των συστοιχιών γονιδιακής έκφρασης του ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη, προκειμένου να αποσαφηνιστεί πλήρως ο επιπολασμός και η κλινική σημασία της έκφρασης SSTR2 σε καρκίνους του προστάτη.

Υλικά και Μέθοδοι

ιστός μικροσυστοιχιών κατασκευή

Ο προστάτης των μικροσυστοιχιών πρόγνωση του καρκίνου του ιστού (ΤΜΑ) αποτελείτο από δείγματα καρκίνου από 3.261 ασθενείς διανεμηθεί πάνω από 7 μπλοκ παραφίνης. Η δειγματοληψία και οι κατασκευές έχουν περιγραφεί προηγουμένως λεπτομερώς [11]. Εν συντομία, δείγματα από ριζική προστατεκτομών που πραγματοποιούνται μεταξύ 1992 και 2005 στο Τμήμα Ουρολογίας, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Αμβούργου-Eppendorf είχαν εμπεδωθεί με παραφίνη και στη συνέχεια συνδυάζεται με δεδομένα κλινικο-παθολογικές. ΤΝΜ ταξινόμηση (American μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο, 2002, 6

η έκδοση) χρησιμοποιήθηκε για την σταδιοποίηση του όγκου, προκειμένου να καθορίσει το πρωτεύον μέγεθος του όγκου και της τοπικής εισβολής (PT), περιφερειακό λεμφαδένας στοργή (PN) και μακρινό διάδοση /μεταστατική νόσο (Μμ). Η ταξινόμηση των καρκίνων εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας το Τροποποιημένο Gleason Score [12] και από την αξιολόγηση του καρκίνου χωρίς χειρουργικά όρια [13]. Σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή, το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA, [14]), οι συγκεντρώσεις μετρήθηκαν κατά τη στιγμή της διάγνωσης και για μετεγχειρητική επιτήρησης τριμηνιαία κατά το πρώτο έτος που ακολουθείται από διετή μετρήσεις στο δεύτερο και ετήσιες μετρήσεις μετά το τρίτο έτος μετά από χειρουργική επέμβαση. Υποτροπή ορίστηκε ως μετεγχειρητική PSA 0,2 ng /ml. Χρόνος επανάληψης ορίστηκε από την πρώτη τιμή PSA πάνω από ή ίση με 0,2 ng /ml. Ασθενείς χωρίς ενδείξεις υποτροπής του όγκου περικόπηκαν τελευταία παρακολούθηση. Κανένας ασθενής της κλάσης έλαβε νεο-επικουρική ή συμπληρωματική θεραπεία. Για την κατασκευή TMA, εκπρόσωπος κύλινδροι ιστού με διάμετρο 600 μm αποκόπηκαν από περιοχές του όγκου σε ένα μπλοκ ιστού δότη εγκλεισμένα σε παραφίνη και μεταφέρεται στις αντίστοιχες συντεταγμένες για το μπλοκ αποδέκτη παραφίνης σε ένα ημι-αυτοματοποιημένη διαδικασία χρησιμοποιώντας όργανα ακριβείας. Τεσσάρων μικρομέτρων παχύ τμήματα του κάθε μπλοκ μικροσυστοιχιών μεταφέρθηκαν στην κόλλα διαφάνειες για αναλύσεις ανοσοϊστοχημεία.

Η χρήση των ιστών και των κλινικών δεδομένων εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Αμβούργου Επιμελητήριο Ιατρών και σύμφωνα με την τοπική νομοθεσία (Hamburgisches Krankenhausgesetz, HmbKHG) και η Διακήρυξη του Ελσίνκι. Σε συμφωνία με HmbKG, §12, 1-3 και §12a, 1-5 συγκεκριμένη ενημερωμένη συγκατάθεση δεν ήταν ούτε επιθυμητή, ούτε λαμβάνονται για την παρούσα μελέτη. Όλα τα ασθενή στοιχεία /πληροφορίες που έγιναν ανώνυμα και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση.

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC)

Το φρεσκοκομμένο τμήματα TMA βάφτηκαν σε ένα πείραμα σε μία ημέρα. τομές TMA από-παραφινοποιήθηκαν ακολουθούμενη από ανάκτηση αντιγόνου θερμότητα που προκαλείται σε ένα αυτόκλειστο σε οξικό ρυθμιστικό διάλυμα ρΗ 6,0 για 5 λεπτά. Πρωτοβάθμια αντι-SSTR2 πολύκλωνο αντίσωμα κουνελιού (HPA007264, Atlas Αντισώματα, Στοκχόλμη, Σουηδία) χρησιμοποιήθηκε σε τελική αραίωση 1:150. έκφραση SSTR2 οπτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το σύστημα Envision (DAKO, Glostrup, Δανία).

μεμβρανώδη και κυτταροπλασματική χρώση αξιολογήθηκε χωριστά για κάθε σημείο. Η ένταση χρώσης (αρνητικό = 0, αδύναμη = 1+, ενδιάμεσο = 2+, ισχυρή = 3+) και το κλάσμα των θετικών κυττάρων όγκου (σε%) καταγράφηκαν για κάθε κηλίδα ιστού. Μια τελική βαθμολογία κτίστηκε από αυτές τις δύο παραμέτρους, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [15], [16]. Εν συντομία, οι αρνητικές βαθμολογίες είχε ένταση χρώσης των 0, αδύναμος βαθμολογίες είχε ένταση χρώσης των 1+, στη ≤70% των κυττάρων του όγκου ή ένταση χρώσης των 2+ σε ≤30% των κυττάρων του όγκου? μέτρια βαθμολογίες είχε ένταση χρώσης του 1+ σε & gt? το 70% των καρκινικών κυττάρων, η χρώση ένταση 2+ σε & gt? 30% και ≤70% των κυττάρων του όγκου ή ένταση χρώσης των 3+ σε ≤30% των κυττάρων του όγκου και την ισχυρή βαθμολογίες είχε ένταση χρώσης των 2+ σε & gt? το 70% των κυττάρων του όγκου ή ένταση χρώσης των 3+ & gt? 30% των κυττάρων του όγκου. δεδομένων Ki67 IHC που παράγονται στην ίδια TMA ήταν διαθέσιμα από μια προηγούμενη μελέτη [17].

Σε cDNA silico ανάλυση μικροσυστοιχιών

Μια έκφραση γονιδίων Omnibus (GEO) αναζήτησης (www.ncbi.nlm. nih.gov/gds) διεξήχθη για τα ανθρώπινα σύνολα δεδομένων συστοιχίας γονιδίων με πληροφορίες σχετικά με την έκφραση SSTR2 χρησιμοποιώντας το string «καρκίνο του προστάτη σωματοστατίνης sapiens υποδοχέα 2 homo». Πρόσθετες απαιτήσεις ήταν: δεδομένα έκφραση εντός του ίδιου συνόλου δεδομένων για τη σύγκριση των (1), υγιή προστάτη και του καρκίνου του προστάτη, (2) των καρκίνων του προστάτη και πρωτογενείς μεταστατικούς καρκίνους του προστάτη, ή (3) μη-επαναλαμβανόμενες και επαναλαμβανόμενα καρκίνοι του προστάτη. Επιπλέον, κατάλληλα σύνολα δεδομένων που απαιτούνται για να περιλαμβάνει τουλάχιστον n = 22 ανά ομάδα, προκειμένου να επιτευχθεί μια Τύπος πιθανότητα σφάλματος Ι του 0,05 για να φτάσει στατιστική ισχύς των 0,9 και διαφορά σε ομάδες μία τυπική απόκλιση σε ένα περιβάλλον μη αξιόπιστη δείγμα.

από το σύνολο των 158 σύνολα δεδομένων που προσδιορίζονται με τα στοιχεία έκφρασης για SSTR2 σε ανθρώπινους καρκίνους του προστάτη μόνο 2 σύνολα δεδομένων πληρούνται όλα τα παραπάνω κριτήρια, δηλαδή GDS2545 [18], [19] και GDS4109 [20].

GDS2545 περιέχει δεδομένα έκφρασης από 65 πρωτογενείς καρκίνους προστάτη, 63 φυσιολογικούς ιστούς παρακείμενα σε καρκίνο του προστάτη και 25 μεταστάσεις καρκίνου του προστάτη σε υβριδισμό στην πλατφόρμα 2 Array Affymetrix Human Genome U95 Έκδοση (GPL8300). GDS4109 περιέχει δεδομένα έκφρασης από 39 επαναλαμβανόμενες και 49 μη επαναλαμβανόμενα καρκίνους του προστάτη πρωτογενή υβριδοποιείται προς το Genome U133A πλατφόρμα Affymetrix Human Array (GPL96).

Ομαλοποιημένες τιμές έκφρασης γονιδίων για SSTR2 (GDS2545 + GDS4109), καθώς και SSTR3, 4 και 5 (GDS2545 μόνο) εξήχθησαν και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τις GEO συνόλου δεδομένων ανάλυση δεδομένων Browser online εργαλεία. Δεν υπάρχουν πληροφορίες ήταν διαθέσιμες για SSTR1 από GDS2545.

Η στατιστική ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση JMP 5.0.1 λογισμικό (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) την εκτέλεση του Pearson chi-square δοκιμής για πίνακες έκτακτης ανάγκης. Ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA) χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η σύνδεση των δείκτη Κί67 επισήμανση (LI) και χρώση SSTR2, δοκιμή Kolmogorov-Smirnov για τον προσδιορισμό της κανονικής υπολογισμών δοκιμή Mann-Whitney-U διανομή και την επακόλουθη unpaired t-test ή εκτελέσθηκαν για

in silico

ανάλυση της έκφρασης cDNA χρησιμοποιώντας PRISM 6 (Graphpad Software, Inc, La Jolla, CA, USA). Οι καμπύλες επιβίωσης υπολογίστηκαν με ανάλυση Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν με δοκιμασία log rank. Πολυπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιείται το μοντέλο παλινδρόμησης Cox για την αναγνώριση της ανεξαρτησίας των κλινικών παραμέτρων και SSTR2 ανοσοϊστοχημεία να προβλέψουμε PSA-υποτροπής, ειδική για τον καρκίνο επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την έναρξη της μεταστατικής νόσου μετά από ριζική προστατεκτομή.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών με καρκίνο του προστάτη

Ένα TMA κατασκευάστηκε από τους ιστούς του καρκίνου μετά από ριζική προστατεκτομών από 3.261 ασθενείς που έλαβαν αγωγή στο Τμήμα Ουρολογίας, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Αμβούργου-Eppendorf μεταξύ 1992 και 2005. Τα στοιχεία παρακολούθησης για βιοχημικές καρκίνο υποτροπής ήταν διαθέσιμα για 2.385 ασθενείς (73,1%) με μέση περίοδο παρακολούθησης 34,7 μήνες (εύρος: 1-143 μήνες βλέπε πίνακα 1 για τα αρχικά χαρακτηριστικά). TMA πυρήνες των 2.363 ασθενών που περιέχονται κύτταρα καρκίνου του προστάτη (72,5%). Αυτές οι πυρήνες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Η ομάδα των ερμηνεύσιμη περιπτώσεις για στατιστική ανάλυση διαμορφώθηκε από 2,195 σημεία (67,3%), με ανοσοϊστοχημική πληροφορίες σχετικά με την έκφραση SSTR2.

Η

Η απώλεια της έκφρασης SSTR2 στον καρκίνο του προστάτη συνδέεται στενά με βιολογικά επιθετικών καρκίνων

έκφραση SSTR2 όπως καθορίζεται από την IHC ήταν απούσα σε 1.231 (56,1%) των ερμηνεύσιμη δείγματα καρκίνου του προστάτη. Ασθενής χρώση SSTR2 ανιχνεύθηκε σε 680 αυτών των όγκων (31,0%). Μέτρια και έντονη χρώση εμφανίστηκε σε 187 (8,5%) και 97 καρκίνους του προστάτη (4.4%), αντίστοιχα. Χρώση μοτίβο ήταν ως επί το πλείστον, τόσο μεμβρανώδη και κυτταροπλασματική όλη θετικά σημεία TMA. Για σύγκριση, το φυσιολογικό ιστό προστάτη έδειξε πάντοτε θετική χρώση υποδοχέα (Σχήμα 1Α-D)

μικροφωτογραφίες των πυρήνων μικροσυστοιχιών ιστού δείχνει φυσιολογικό προστάτη και του προστάτη καρκινικούς ιστούς:. SSTR2 θετικά φυσιολογικό επιθήλιο (Α), SSTR2 αρνητικά (Β) και SSTR2-θετικών ιστών καρκίνου του προστάτη (C), καθώς και SSTR2-αρνητικά καρκινικά κύτταρα δίπλα σε ισχυρά SSTR2-θετικά φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα (D).

η

ανάλυση απρόβλεπτα του φαινοτύπου του όγκου και των κλινικών χαρακτηριστικά αποκάλυψε σημαντική, αντίστροφη ενώσεις SSTR2 έντασης χρώση με de-διαφοροποίηση των όγκων (όπως υποδεικνύεται από υψηλό βαθμό Gleason, σ & lt? 0,0001), όγκου προηγμένου σταδίου καρκίνου του προστάτη (όπως υποδεικνύεται από την προηγμένη κατηγορία pt, σ & lt? 0,0001, και καρκινογόνες θετική χειρουργικά όρια, p = 0,006), καθώς και υψηλή προεγχειρητική επίπεδα PSA (p = 0,0011). Οι στατιστικές πληροφορίες σχετικά με την συσχέτιση των κλινικο-παθολογικών παραγόντων με εντάσεις SSTR2 IHC και συχνότητες δίνονται στον Πίνακα 2.

Η

Το ίδιο ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση με SSTR2 ένταση χρώσης ανιχνεύθηκε με πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, όπως προσδιορίζεται με Κί67 LI. Κί67 LI αυξάνεται με τη μείωση της έντασης SSTR2 IHC στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη από 2,8 ± 0,4 (ισχυρή SSTR2 IHC) πάνω από 3,8 ± 0,4 (ενδιάμεσο SSTR2 IHC) και 5,0 ± 0,2 (ασθενής SSTR2 IHC) σε 5,9 ± 0,2 σε SSTR2 αρνητικών καρκίνων του προστάτη ( αριθμητικός μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα του μέσου όρου, ρ & lt? 0,0001, Σχήμα 2)

δείκτης σήμανσης Κί67 εμφανίζει μια ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση με SSTR2 εντάσεις χρώσης (ρ & lt?. 0.0001, ANOVA, πολλαπλής σύγκρισης post-hoc τεστ Dunn, η box-και-μουστάκια γραφική παράσταση του διάμεσου, 25

ου και 75

ο εκατοστημόριο, ** = ρ & lt? 0,01 έναντι αρνητικών SSTR2 IHC, *** = p & lt?. 0.001 έναντι αρνητικών SSTR2 IHC)

για να ελέγξετε αν οι αλλαγές στην έκφραση SSTR2 ανιχνεύεται με IHC θα μπορούσε να επιβεβαιωθεί στο μεταγραφικό επίπεδο, πραγματοποιήσαμε

in silico

ανάλυση της έκφρασης χρησιμοποιώντας δύο διαθέσιμες στο κοινό σύνολα δεδομένων GEO της γονιδιακής έκφρασης ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη συστοιχίες (GDS2545 και GDS4109).

Χρησιμοποιώντας το σύνολο δεδομένων GDS2545, συγκρίναμε την έκφραση του SSTR υποτύπων 2, 3, 4 και 5 σε φυσιολογικό ιστό του προστάτη με φυσικά παρακείμενων πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη σε ένα ασύζευκτο τρόπο. Ενώ η έκφραση του SSTR3 (μέση κανονικοποιημένη τιμή της έκφρασης ± SD: 59,7 ± 30,1 [κανονική] έναντι 76,2 ± 89,1 [καρκίνου], p & gt? 0,05) και SSTR5 (226,3 ± 47,1 [κανονική] έναντι 236,1 ± 50,6 [καρκίνου], p & gt ? 0,05) δεν διέφεραν σημαντικά, η έκφραση SSTR4 αυξήθηκε (189,7 ± 65,8 [κανονική] έναντι 217,9 ± 73,1 [καρκίνου], p = 0,0236) και η έκφραση SSTR2 ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε καρκίνους του προστάτη (109,5 ± 67,4 [κανονική] vs. 87,2 ± 65,3 [καρκίνου], p = 0,0424, Σχήμα 3Α).

ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης των SSTR υπότυπους στην πρωτοβάθμια ιστούς καρκίνου του προστάτη σε σχέση με την κανονική παρακείμενους ιστούς του προστάτη δείχνει αυξημένη SSTR4 (p = 0,0236) και επιβεβαιώνει την χαμηλότερη έκφραση SSTR2 (ρ = 0,0424) σε πρωτογενείς καρκίνους προστάτη όταν συγκρίνεται όλα τα διαθέσιμα δείγματα μεταξύ τους (Α, n = 65 έναντι 63 ασθενών) ή αντίστοιχα δείγματα από τους ίδιους τους ασθενείς μόνο (Β, η = 58). Επίπεδα έκφρασης SSTR3 και SSTR5 είναι αμετάβλητες (p & gt? 0,05). Ένα θερμικός χάρτης της σχετικής γονιδιακής έκφρασης σε ιστό SSTR2 καρκίνου του προστάτη (όγκου) και η γύρω παρακείμενο φυσιολογικό προστάτη (κανόνας. Adj.) Ανά μεμονωμένο ασθενή (στήλη) φαίνεται στο (C). έκφραση SSTR2 είναι επίσης χαμηλότερη σε προστάτη μεταστάσεις του καρκίνου εναντίον πρωτογενή όγκο (D, ρ = 0,0011, η = 25) και σε σύγκριση με υποτροπιάζοντα μη επαναλαμβανόμενα καρκίνους του προστάτη (Ε, ρ = 0,0438, η = 39 έναντι 40 ασθενείς). Τυποποιημένες τιμές έκφραση εκχυλίστηκαν από τα σύνολα δεδομένων που προσδιορίζονται GEO GDS2545 [18], [19] και GDS4109 [20] και συγκρίθηκαν, όπως περιγράφεται στο τμήμα των Μεθόδων (δεδομένα δίδονται σαν μέσες ± SEM? * = Ρ & lt? 0,05 vs. αντίστοιχο ελέγχου, * * = p & lt? 0,01 έναντι του αντίστοιχου ελέγχου)

η

Αυτή ήταν και η περίπτωση κατά τη σύγκριση της έκφρασης SSTR2 στον καρκίνο του προστάτη με τον αντίστοιχο κανονικό γειτονικό ιστό από τον ίδιο ασθενή χρησιμοποιώντας ζεύγη ανάλυση (112,5 ± 67,9 [. ,,,0],κανονική] έναντι 89.8 ± 66.9 [καρκίνος], ρ = 0,0486, η = 58 ασθενείς, Σχήμα 3Β). Συνολικά, οι καρκίνοι του προστάτη από 36 ασθενείς (62,1%) έδειξε χαμηλότερη έκφραση SSTR2 από αντίστοιχο κανονικό γειτονικό ιστό τους (Σχήμα 3C). μεταστάσεις καρκίνου του προστάτη είχαν ακόμη χαμηλότερες τιμές έκφρασης SSTR2 από πρωτογενείς καρκίνους του προστάτη (109,5 ± 67,4 [προκριματικές] έναντι 55,4 ± 23,9 [μεταστάσεις], p = 0,0011, Σχήμα 3D). Επιπλέον, χρησιμοποιώντας το σύνολο δεδομένων GDS4109, υποτροπιάζοντα καρκίνο του προστάτη έδειξαν χαμηλότερη έκφραση SSTR2 σε σύγκριση με μη-επαναλαμβανόμενες καρκίνους (386,5 ± 140,5 [μη επαναλαμβανόμενες] έναντι 340,2 ± 137,0 [επαναλαμβανόμενες], ρ = 0,0438, Σχήμα 3Ε).

Απώλεια SSTR2 σε καρκίνους του προστάτη προβλέπει μεταστατικό και βιοχημική υποτροπή καρκίνου

στην ανάλυση Kaplan-Meier, όλοι δοκιμαστεί κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά ήταν άρρηκτα συνδεδεμένη με την υποτροπή του PSA, ο καρκίνος του προστάτη συγκεκριμένη επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την έναρξη της μεταστατικής ασθένεια. Αυτό ίσχυε για σκορ Gleason, στάδιο pT, Π.Ν. Σκηνή, προεγχειρητική επίπεδα PSA και την κατάσταση χειρουργική περιθώριο. (Όλα τα P & lt? 0,0001, Πίνακας 3 και Σχήμα 4A-C)

Kaplan-Meier καμπύλες δείχνουν pT στάδιο της εξάρτησης του PSA-υποτροπής επιβίωση χωρίς (Α), μετάσταση επιβίωση χωρίς (Β) και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (C, όλοι σ & lt? 0,0001, δοκιμασία log-rank) σε ασθενείς ριζικά προστατεκτομή με καρκίνο του προστάτη

Η

Εκτός από τον καρκίνο του προστάτη-ειδική επιβίωση (p = 0,5942, που δεν φαίνεται) χρώση SSTR2 ήταν αντιστρόφως ανάλογη με βιοχημική υποτροπή και μετάσταση επιβίωση χωρίς: Αντίστοιχα, PSA ελεύθερη επιβίωση (p = 0,0009, Εικόνα 5Α) και μετάσταση χωρίς επιβίωση (p = 0,0452, Σχήμα 5Β) σταδιακά μειώθηκε από έντονη χρώση SSTR2 σε μέτρια και αδύναμη σε αρνητικές.

PSA επιβίωσης χωρίς υποτροπή μειώνεται σταδιακά από ισχυρή χρώση κηλίδες του καρκίνου σε μέτρια και αδύναμη να SSTR2 αρνητικά προστάτη καρκίνους (Α, p = 0,0009, ανάλυση Kaplan-Meier με δοκιμασία log-rank). Προστατεκτομή ασθενείς με SSTR2 αρνητικούς καρκίνους του προστάτη, επίσης, έχουν μειωμένη μετάσταση επιβίωση χωρίς (Β, p = 0,0452, ανάλυση Kaplan-Meier με δοκιμασία log-rank).

Η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, όλα δοκιμάζονται οι παράμετροι ( σκορ Gleason, το στάδιο pT, Π.Ν. σκηνή, το καθεστώς χειρουργική περιθώριο και προεγχειρητική επίπεδα PSA, όλα σ & lt? 0.001), αλλά δεν SSTR2 ένταση χρώσης (p = 0,6938) ταυτοποιήθηκαν ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για βιοχημικές υποτροπής. Συγκρίσιμα αποτελέσματα για μετάσταση επιβίωση χωρίς (χρώση SSTR2, p = 0,8443).

Συζήτηση

ανοσοϊστοχημικά ανιχνεύσιμη κυτταροπλασματική και μεμβρανώδη πρωτεΐνη SSTR2 παρατηρήθηκε στο 44% των 2.195 δειγμάτων μας καρκίνου του προστάτη ερμηνεύσιμη . Προηγούμενες μελέτες είχαν αναλυθεί μικρότερες ομάδες ασθενών (14-45 περιπτώσεις) και βρέθηκαν υψηλά μεταβλητά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων των χαμηλότερων [9], [10] και υψηλότερες [7], [8] του αριθμού των «SSTR2-θετική» καρκίνους του προστάτη, σε σύγκριση με τα στοιχεία μας . Με RT-PCR, Halmos et al. βρέθηκαν μόνο τρία SSTR2-θετικών καρκίνων του προστάτη από 22 δείγματα [9]. Cariaga-Martinez et al. αναφέρουν μειωμένη ή απούσα έκφραση SSTR2 σε 40 από τα 45 καρκίνους του προστάτη με χρήση ανοσοϊστοχημείας [10]. Hansson et al. πρότεινε μια ανοδική ρύθμιση της έκφρασης SSTR2 σε 12 από τα 14 δείγματα καρκίνου του προστάτη με βάση RNA υβριδοποίηση in-situ [7]. Morichetti et al. Πρόσφατα αναφέρθηκε ένα αδύναμο σε ενδιάμεσους κυτταροπλασματική χρώση SSTR2 IHC σε περίπου. Το 80% των καρκίνων του προστάτη από ρίζα προστατεκτομές [8].

Η σύγκριση του φυσιολογικού και καρκινικού επιθηλίου του προστάτη στην παρούσα μελέτη με IHC έδειξε ότι SSTR2 δεν υπερεκφράζεται, αλλά αντ ‘αυτού γενικώς κατιούσα ρύθμιση σε καρκίνους του προστάτη. Τα δεδομένα μας IHC επιβεβαιώθηκαν από δύο ανεξάρτητους σύνολα δεδομένων microrarray cDNA που αξιολογήθηκαν για γονιδιακή έκφραση SSTR2. Επιπλέον, τα ευρήματά μας είναι επίσης υποστηρίζεται από νωρίς στοιχεία από μελέτες που χρησιμοποιούν

in vitro

αυτοραδιογραφία υποδοχέα να συγκρίνουν την έκφραση SSTR2 μεταξύ φυσιολογικών και νεοπλασματικών επιθήλιο προστάτη [21]. Τα στοιχεία μας δείχνουν, ότι SSTR2 ρύθμιση προς τα κάτω συνδέεται στενά με δυσμενείς φαινότυπο όγκου, πρώιμη υποτροπή του PSA και έναρξη της μεταστατικής νόσου. Η παρατήρηση αυτή είναι επίσης σύμφωνη με μια προηγούμενη μελέτη που δείχνει IHC θετικότητα στο 100% των 12 περιπτώσεων με Gleason βαθμού 1 ή 2, αλλά μόνο το 20% των 20 Gleason 4 ή 5 καρκίνων [10].

Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της υψηλή Κί67 LI και μειωτικά SSTR2 πρωτεΐνη που βρίσκεται στη μελέτη μας υποδηλώνει ότι SSTR2 αρνητική ρύθμιση ασκεί δυσμενείς βιολογικές επιδράσεις επί του προστάτη επιθηλιακά κύτταρα μέσω πλημμελής έλεγχος του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Αρκετές μελέτες έχουν πράγματι πρότειναν έναν ρόλο του SSTR2 στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων σε διάφορους όγκους, αφού οι όγκοι με μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης SSTR2 αποκάλυψε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό [22] – [29]. Για παράδειγμα, Qui et al. βρέθηκε σημαντικά υψηλότερη Κί67 LI σε καρκίνο του παχέος εντέρου κυττάρων με απόντα SSTR2 [25]. Υπερ-έκφραση του SSTR2 σε καρκινικά κύτταρα MCF-7 μαστού, τα οποία εκφράζουν φυσιολογικά χαμηλά επίπεδα SSTR2, οδήγησε σε αυξημένη σύλληψη και απόπτωση κυτταρικού κύκλου [29]. Σε κύτταρα C6 γλοιώματος, πολλαπλασιασμός αναστάλθηκε από την ενεργοποίηση του SSTR2 όπως μετράται από [

3Η] δοκιμασίες ενσωμάτωσης θυμιδίνης [28], [30]. Επιπλέον, η μόλυνση του παγκρέατος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα κυττάρων με SSTR2 εκφράζουν αδενοϊικούς φορείς μειώθηκαν σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου και ο ρυθμός πολλαπλασιασμού [27].

Ο μηχανισμός, με τον οποίο SSTR2 είναι σε θέση να προσδώσει αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της , έχει πρόσφατα ερευνηθεί. Ζου et al. βρήκαν μια ισχυρή ανασταλτική επίδραση του SSTR2 επί του κυτταρικού κύκλου στα προαναφερθέντα παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα [27]. Σε ζωικά τους μοντέλο για παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα, SSTR2 υπερέκφραση οδήγησε σε ισχυρή αυξητική ρύθμιση των εξαρτώμενων από κυκλίνη αναστολέα κινάσης ρ16, η οποία στη συνέχεια αναστέλλει κύκλο εξέλιξης των καρκινικών κυττάρων από G1 προς S φάση. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η μεθυλίωση αποτελεί σχετικό μηχανισμό για τον έλεγχο της έκφρασης SSTR2 στον καρκίνο. Torrisani et al. ανέφεραν την ρύθμιση της έκφρασης ανθρώπινης SSTR2 σε διάφορα (καρκίνος) κυτταρικές γραμμές από επιγενετικές τροποποιήσεις [31]. δεδομένα τους έδειξαν ότι η μεθυλίωση του DNA και ακετυλίωση ιστονών μπορεί να ρυθμίσει τη δραστηριότητα του υποκινητή SSTR2 και απέδειξαν ότι η δραστικότητα προαγωγέα συσχετίζεται άμεσα με την έκφραση SSTR2 στον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του ήπατος, μελάνωμα και ρετινοβλάστωμα κυτταρικές σειρές σε μια αντίστροφη τρόπο. Επιπλέον, η θεραπεία αυτών των κυττάρων με παράγοντες απομεθυλίωσης και Ακετυλάση αναστολείς διασώθηκε έκφραση SSTR2 mRNA [31].

Ως υποδοχέα επιφάνειας της μεμβράνης, SSTR2 είναι κατάλληλο ως θεραπευτικό στόχο. Από μικρό χρόνο ημιζωής σωματοστατίνης περιορίζει τη θεραπευτική χρήση του, έχουν συνθετικά ανάλογα έχουν αναπτυχθεί από το 1980 [32]. Η οκτρεοτίδη είναι η καλύτερη χαρακτηρισμένη αναλογικό, και συνδέεται με SSTR2 με υψηλότερη συγγένεια και πολύ υψηλότερη θεραπευτική δραστικότητα από σωματοστατίνης [32]. Αρκετές άλλες θεραπευτικές συνδετήρες της SSTR2 είναι σήμερα διαθέσιμα ή υπό κλινική δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων μακράς δράσης σκευάσματα (lancreotide, βαπρεοτίδη, σεγλιτίδη και πασιρεοτίδη /SOM230) [33], και χιμαιρικά μόρια σε συνδυασμό με κυτταροτοξικούς παράγοντες (π.χ. ΑΝ-238, ένα δοξορουβικίνη /συζυγούς σωματοστατίνη, [34]).

η οκτρεοτίδη και τα παράγωγά του έχουν χρησιμοποιηθεί σαν ρουτίνα για την ανίχνευση και θεραπεία των νευροενδοκρινών όγκων για χρόνια [35]. Στην C6 γλοιώματος, η ενεργοποίηση του SSTR2 από διάφορα ανάλογα σωματοστατίνης οδήγησε σε μια ισχυρή αναστολή της

in vivo

πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, εντός του όγκου νεοαγγειογένεσης και Ki-67 έκφραση [30].

Επιπλέον, η πειραματική θεραπεία με το ανάλογο κυτταροτοξικά σωματοστατίνης AN-238 πολλαπλασιασμό έντονα ανέστειλε όγκου σε ένα ευρύ φάσμα SSTR2 θετικών προτύπων καρκίνου όπως το λέμφωμα μη-Hodgkin [34], το κακόηθες μελάνωμα [36], φαιοχρωμοκύττωμα [37], του ενδομητρίου [38], των ωοθηκών [39 ], του παχέος εντέρου [40] και γαστρικά καρκινώματα [41], καθώς και οι μικρές και μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα [42], [43].

Σε συμφωνία με τα δεδομένα μας, τα ανθρώπινα παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα χάσει έκφραση SSTR2 [ ,,,0],44]. Επανεισαγωγή των SSTR2 στον καρκίνο του παγκρέατος με μεταφορά γονιδίων ανέστειλε σθεναρά τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και ογκογενετικότητας [24], [45]. Στα SSTR2 αρνητικούς παγκρέατος και του μη-μικροκυτταρικού μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα του Ζου και οι συνεργάτες του, την εκ νέου έκφραση των SSTR2 στα καρκινικά κύτταρα οδήγησε σε μειωμένη σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου η οποία επιδεινώθηκε με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο με την εφαρμογή της οκτρεοτίδης και παραγώγου του βαπρεοτίδη (RC-160, [27]).

Τέλος, δείχνουμε ότι η απώλεια του SSTR2 συνδέθηκε με μεταστατική εξέλιξη των καρκίνων του προστάτη. Ασθενείς με SSTR2 αρνητικών καρκίνων του προστάτη είχαν απομειωθεί μετάσταση επιβίωση χωρίς, και μεταστάσεις καρκίνου του προστάτη εξέφρασε ακόμη χαμηλότερα επίπεδα SSTR2 mRNA από πρωτογενείς καρκίνους του προστάτη. Παρόμοια ευρήματα έχουν περιγραφεί για παχέος εντέρου [46] και seminonas [47]. Επιπλέον, η μεταφορά γονιδίων από SSTR2 ανέστειλε τη μεταστατική εξέλιξη σε δύο διαφορετικά μοντέλα παγκρεατικό καρκίνωμα [48], [49].

Πώς SSTR2 μπορεί να ρυθμίσει τη διάδοση των όγκων είναι λιγότερο σαφής, αλλά τα δημοσιευμένα στοιχεία δείχνουν ένα μηχανισμό προώθηση κυττάρου-κυττάρου συμφύσεων. Στον καρκίνο του παγκρέατος η Src περιοχή ομολογίας 2 που περιέχει την περιοχή φωσφατάσης τυροσίνης 1 (SHP-1) είναι σε θέση να απο-φωσφορυλιώσουν το επιθηλιακό μόριο κυτταρικής προσκόλλησης Ε-καδερίνης, σταθεροποιώντας έτσι ενδο-επιθηλιακών διασταυρώσεις κυττάρων σε ένα SSTR2 τρόπο εξαρτώμενο [48] , [50]. SHP-1 έχει επίσης αποδειχθεί να ρυθμίζεται προς τα κάτω σε βιολογικά επιθετικών καρκίνων του προστάτη [10]. Αυτός ο μηχανισμός υποστηρίζεται περαιτέρω από την εργασία του Lahlou et al. δείχνοντας ότι SSTR2 διευκολύνεται η αποκατάσταση της λειτουργικής χασμοσυνδέσμων σε παγκρεατικά κύτταρα αδενοκαρκινώματος μέσω πάνω ρύθμιση των συνδεσινών Cx26 και Cx43 [51].

πιο ενδιαφέρον, σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη SSTR2 είναι επίσης σε θέση να παρεμποδίζει άλλο χαρακτηριστικό της μετάστασης του καρκίνου , μετανάστευση κυττάρων [52]. Μηχανιστικά, αυτό φαίνεται να διαμεσολαβείται από εξαρτώμενη από συνδετήρα ενεργοποίηση του Υ-27632-ευαίσθητη Rho-ΟΤΡάσης μονοπάτι [52]. Δεδομένα από την κανονική, υγιή, πρωτογενή κερατινοκύτταρα επιβεβαιώνουν αυτό το μηχανισμό και να προτείνουν υποκείμενη SSTR2- (μεταξύ άλλων) τη μεσολάβηση αναστολή της δραστικότητας της Rac1 [53].

Συμπεράσματα

Έχουμε ήταν σε θέση να διευκρινίσει ότι η απώλεια της SSTR2 συνδέεται έντονα με μια επιθετική φαινότυπο όγκου και προβλέπει κακή πρόγνωση των καρκίνων του προστάτη. Πράγματι, οι περισσότεροι καρκίνοι του προστάτη είναι SSTR2 αρνητικές και έκφραση SSTR2 φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην παθογένεση του καρκίνου του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι, πρέπει να αξιολογηθεί η καταλληλότητα των SSTR2 ως στόχο για τη γονιδιακή θεραπεία, η απώλεια της SSTR2 συνδέεται έντονα με εισβολής, πρώιμη υποτροπή του PSA, και μεταστατική εξάπλωση του καρκίνου του προστάτη. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι τα μηχανιστικά αυτά τα αποτελέσματα που προκαλούνται από αυξημένο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων σε κύτταρα με κάτω-ρυθμίζονται SSTR2.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσω Χριστίνα Koop για τεχνική βοήθεια.