Αφηρημένο

Ιστορικό

Δύο νέα στόχους της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) αναστολείς everolimus και temsirolimus έχουν ήδη εγκριθεί από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς και έχουν ευρέως διερευνηθεί μεταξύ των διαφόρων τύπων στερεών όγκων, αλλά η κίνδυνο θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών (FAES) με αυτά τα φάρμακα δεν είναι καλά καθορισμένο.

Μέθοδοι

Ψάξαμε PubMed, EMBASE και Cochrane βάσεις δεδομένων της βιβλιοθήκης για τις σχετικές δοκιμές. Επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται υποψήφιους δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ αξιολόγηση everolimus και temsirolimus σε ασθενείς με όλες τις κακοήθειες και τα δεδομένα σχετικά με FAES ήταν διαθέσιμα. Στατιστικές αναλύσεις έγιναν για τον υπολογισμό της περίληψης συχνότητα, ΕΑ και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (

CI

s) χρησιμοποιώντας είτε τυχαία αποτελέσματα ή μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα, σύμφωνα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται.

αποτελέσματα

Ένα σύνολο 3322 ασθενών με διάφορες προχωρημένους συμπαγείς όγκους από 12 μελέτες είχαν συμπεριληφθεί. Η συνολική επίπτωση των αναστολέων mTOR σχετίζεται FAES ήταν 1,8% (95% CI: 1.3 – 2.5%), και οι επιπτώσεις των σχετικών FAES everolimus ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του temsirolimus (1,7% έναντι 1,8%). Σε σύγκριση με τους ελέγχους, η χρήση των αναστολέων mTOR συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο FAES, με RR 3,24 (95% CI: 1,21 – 8,67,

σ

= 0,019). Κατά την ανάλυση υποομάδας, ένα μη-στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου της FAES βρέθηκε σύμφωνα με διαφορετικές αναστολείς mTOR, τύπους όγκων ή ελεγχόμενη θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης.

Συμπέρασμα

Με την παρούσα αποδεικτικά στοιχεία, η χρήση των αναστολέων mTOR φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο FAES σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Οι δοκιμές πιο υψηλής ποιότητας χρειάζονται ακόμη για να διερευνήσει αυτή τη συσχέτιση

Παράθεση:. Qi WX, Huang YJ, Yao Υ, Shen Ζ, Min DL (2013) Συχνότητα και κίνδυνος Θεραπεία-Θνησιμότητα που σχετίζεται με mTOR αναστολείς Το everolimus και temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (6): e65166. doi: 10.1371 /journal.pone.0065166

Επιμέλεια: Ramon Andrade de Mello, Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Πορτογαλία

Ελήφθη: 15η Ιανουαρίου του 2013? Αποδεκτές: 22 Απριλίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 13 Ιουνίου του 2013

Copyright: © 2013 Qi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) κινάση είναι ένα βασικό στοιχείο της ενδοκυτταρικής μεταγωγής σήματος, και είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση [1], [2], [3], [4]. Σε πολλούς τύπους όγκων, η οδός mTOR διαπιστωθούν ενεργοποιείται μέσω πολλών διαφορετικών υποκείμενων μηχανισμών [5], [6], [7], [8]. Δεδομένου ότι αυτή η οδός πιστεύεται ότι οδηγεί σε μεγάλο βαθμό την κακοήθη συμπεριφορά αρκετών από αυτούς τους όγκους, mTOR-αναστολής θεωρείται ένα ελκυστικό μέσο για την εφαρμογή ως αγωγή κατά του όγκου [4], [9], [10]. Η πρώτη προσδιορίζονται αναστολέας mTOR είναι ραπαμυκίνη (sirolimus). Στη συνέχεια, οι πιο ισχυρές ραπαμυκίνη ανάλογα (rapalogues), όπως το everolimus, temsirolimus και deforolimus, έχουν αναπτυχθεί. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, αρκετές κλινικές δοκιμές δοκιμή των rapalogues σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμούς με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με πολλές κακοήθειες, και έχουν πλεονεκτήματα επιβίωσης έχουν παρατηρηθεί σε προχωρημένο καρκίνο των νεφρικών κυττάρων σε σύγκριση με τους ελέγχους [11], [ ,,,0],12]. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι Ηνωμένες Πολιτείες Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εγκρίνει το everolimus και temsirolimus ως θεραπεία για τον προχωρημένο καρκίνο των νεφρικών κυττάρων [13]. Επιπλέον, οι αναστολείς mTOR δείχνουν επίσης σημαντικά αποτελέσματα κατά του όγκου για τον προχωρημένο καρκίνο του μαστού, λέμφωμα μανδύα κυττάρων (MCL) και νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος [14], [15], [16]. Ως αποτέλεσμα, η χρήση των αναστολέων mTOR αναμένεται να αυξηθεί στο άμεσο μέλλον, και μια εκτίμηση για το προφίλ τοξικότητας των αναστολέων mTOR έτσι χρειάζεται επειγόντως.

Θανατηφόρα ανεπιθύμητες ενέργειες (FAES) ορίζονται ως θανάτους που είναι συνήθως δευτερεύουσες ως προς την χρήση του φαρμακευτικού παράγοντα [17]. Οι ασθενείς με καρκίνο μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο λόγω της προοδευτικής φύσεως της κακοήθειας, καθώς και τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Ως αποτέλεσμα, τον καθορισμό της συχνότητας και τον κίνδυνο των ναρκωτικών που σχετίζονται FAES είναι σημαντικό για τη στενή παρακολούθηση και τον σχεδιασμό κατάλληλων στρατηγικών για τον περιορισμό των συνεπειών τους. Πρόσφατα, αρκετές μετα-αναλύσεις του αγγειακού παράγοντα επιθηλιακής ανάπτυξης (VEGF) -targeted παράγοντες έχουν δείξει ότι η χρήση αναστολέων αγγειογένεσης σχετίζεται με μια σημαντική αύξηση του σχετικού κινδύνου (RR) του FAES σύγκριση με τους ελέγχους [17], [18 ], [19]. Ως αναστολείς mTOR έχουν επίσης έμμεσες ανασταλτικά αποτελέσματα επί της οδούς VEGF, η χρήση αυτών των φαρμάκων θα μπορούσε επίσης να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο FAES [4], [20], [21]. Πράγματι, Faes έχουν κατά καιρούς αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με αναστολείς mTOR, αν και δεν έχουν καθοριστεί σημαντικά και οριστικά στοιχεία. Ως αποτέλεσμα, έχουμε πραγματοποιήσει αυτό το μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων προοπτικές μελέτες για να προσδιοριστεί η συχνότητα και τον κίνδυνο των αναστολέων mTOR σχετίζεται FAES σε ασθενείς με καρκίνο.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (βλέπε πίνακα ελέγχου πίνακα S1) [22], [23]. Ψάξαμε το Pubmed (στοιχεία από το 1966 έως το Δεκέμβριο του 2012), EMBASE (στοιχεία από το 1980 έως το Δεκέμβριο του 2012), και τις βάσεις δεδομένων της βιβλιοθήκης Cochrane (έως Δεκέμβριος 2012) για τις σχετικές δοκιμές. Η αναζήτηση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του «αναστολέας mTOR» λέξεις-κλειδιά «, το everolimus», «temsirolimus», «RAD001», «CCI-779», «τυχαία», «καρκίνος» και περιορίστηκε σε μελέτες σε ανθρώπους και προοπτικές κλινικές μελέτες που δημοσιεύθηκε στην Αγγλικά. Οι περιλήψεις που παρουσιάζονται στις ετήσιες συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) (2001-2012) ήταν επίσης αναζήτηση με το χέρι χρησιμοποιώντας τις ίδιες λέξεις-κλειδιά για να προσδιορίσει τις σχετικές κλινικές δοκιμές? Επιπλέον, ψάξαμε την ιστοσελίδα εγγραφής κλινική δοκιμή (https://www.ClinicalTrials.gov) να συλλέγουν πληροφορίες για τους εγγεγραμμένους τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs)? Ωστόσο, μόνο μελέτες που δημοσιεύτηκαν σε έγκριτα έντυπα, σε πλήρη μορφή χειρογράφου, είχαν συμπεριληφθεί. Κάθε δημοσίευση αναθεωρήθηκε και στις περιπτώσεις των διπλών δημοσίευση μόνο η πιο πλήρης, πρόσφατη και ενημερωμένη έκθεση της κλινικής δοκιμής είχε συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση.

Μελέτη

επιλογή

Ο στόχος αυτής της της μελέτης ήταν να καθοριστεί η συχνότητα των αναστολέων mTOR σχετίζεται FAES και να καθιερώσει τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με αναστολείς mTOR και τον κίνδυνο Faes. Έτσι, δοκιμές Φάσης Ι είχαν παραλειφθεί λόγω επίπεδο πολλαπλών δόσεων και περιορισμένο μέγεθος του δείγματος. Κλινικές δοκιμές που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση: (1) υποψήφιο μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο? (2) συμμετέχοντες εκχωρηθεί σε αγωγή με αναστολέα mTOR (μόνος του ή σε συνδυασμό)? και (3) τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με γεγονότα ή επίπτωση FAES και το μέγεθος του δείγματος. Η ποιότητα των εκθέσεων των κλινικών μελετών αξιολογήθηκε και υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το 5-σημείο Jadad κλίμακας συμπεριλαμβανομένων τυχαιοποίηση, διπλή-τύφλωση, και αναλήψεις όπως περιγράφηκε προηγουμένως [24].

Εξαγωγή δεδομένων και κλινικές παραμέτρους

εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (QWX και SZ), και οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των αναθεωρητές λύθηκε με κοινή συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, δοκιμαστική φάση, ο αριθμός των συμμετεχόντων στη μελέτη, τα χέρια θεραπεία, ο αριθμός των ασθενών σε ομάδες θεραπείας και ελέγχου όταν είναι διαθέσιμα, υποκείμενη κακοήθεια, μέση ηλικία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας, διάμεσο επιβίωση χωρίς εξέλιξη, οι αρνητικές επιπτώσεις των τόκων (θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες), το όνομα και τη δοσολογία των αναστολέων mTOR και τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται. Ο πρωταρχικός ορισμός FAE τελικό σημείο ήταν επείγουσα θεραπεία, μη σχετιζόμενα με τη νόσο, θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες. FAES αναφέρθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια της κοινής ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για Ανεπιθύμητες Ενέργειες κριτήρια (CTCAE), έκδοση 2 ή 3 [25]. Και οι δύο εκδόσεις είναι παρόμοια για τον καθορισμό θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες ως βαθμός πέντε, αν και έκδοση τριών απαιτεί απόδοση σε συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες ενώ έκδοση δύο δεν έχουν τέτοιες απαιτήσεις. Αποκλείσαμε γεγονότα που αναφέρθηκαν ως σχετιζόμενες με την εξέλιξη της νόσου, αλλά συμπεριλαμβάνονται όλα τα γεγονότα με απροσδιόριστη απόδοση και περιελάμβανε εκδηλώσεις ανεξάρτητα του καταλογισμού σε θεραπεία με την προϋπόθεση ότι αυτά δεν είχαν σχέση με την εξέλιξη της νόσου.

Η στατιστική ανάλυση

Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, ο αριθμός των ασθενών που βιώνουν μια FAES και ο συνολικός αριθμός των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με το φάρμακο της μελέτης εκχυλίζονται από τα προφίλ ασφάλειας όλων των επιλεγμένων μελέτες. Για κάθε μελέτη, που προέρχεται το διάστημα αναλογία και εμπιστοσύνης 95% (

CI

) των ασθενών με Faes. Για τις μελέτες με ομάδα ελέγχου στην ίδια δίκη, μπορούμε επίσης να υπολογίζεται και συγκρίνεται το σχετικό κίνδυνο (RR) της Faes. Για μια μελέτη που ανέφερε το μηδέν γεγονότα στο βραχίονα ελέγχου, εφαρμόσαμε το κλασικό ημιακέραιους διόρθωσης για τον υπολογισμό της RR και διακύμανση [26]. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based Q στατιστική [27]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια & lt? 0,05 ή

I

2 & gt? 50%. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις. Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Μια στατιστική δοκιμή με ένα

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύει τα ακόλουθα προκαθορισμένη υποομάδα: διαφορετικές αναστολείς mTOR, τύπους όγκων και ελεγχόμενη θεραπεία. Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [28], [29]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) και την έκδοση του λογισμικού Open Meta-Αναλυτής 04.16.12 (Πανεπιστήμιο Tufts, URL https://tuftscaes.org/open_meta/).

Αποτελέσματα

ποσότητα και την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων

η μελέτη μας έδωσε συνολικά 89 δυνητικά σχετικές περιλήψεις από τη βιβλιογραφία. Εξήντα εννέα μελέτες είχαν εξαιρεθεί αρχικά για την ύπαρξη δοκιμές Φάσης Ι, αναδρομικές κλινικές δοκιμές, μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCT που), και άρθρα ανασκόπησης. Στη συνέχεια, 8 δοκιμές εξαιρέθηκαν για τους ακόλουθους λόγους: 2 δοκιμές ενημερωμένες εκθέσεις των προηγούμενων μελετών [30], [31]? 6 μελέτες δεν έχουν επαρκή εισαγωγή δεδομένων προφίλ ασφάλειας για FAES λόγω φάρμακο της μελέτης. Τέλος, επιλέχθηκαν 12 υποψήφιους κλινικές δοκιμές, πέντε φάσης ΙΙΙ, και επτά δοκιμές φάσης ΙΙ, για ανάλυση. Σχήμα 1 περιγράφεται η διαδικασία επιλογής λεπτομερώς. Οι δοκιμές αυτές εκπροσωπούνται έξι μελέτες με temsirolimus [11], [32], [33], [34], [35], [36], και έξι με everolimus [12], [14], [15], [37] , [38], [39]. Συνολικά 3322 ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για τη μετα-ανάλυση, με 1015 ασθενείς από μελέτες temsirolimus και 2307 από δοκιμές everolimus. Τέσσερις δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με RCC [11], [12], [32], [36], τρεις σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [14], [33], [38], δύο σε ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους [15 ], [39], δύο σε ασθενείς με SCLC [35], [37] και μία σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους [34]. Οι 12 μελέτες που συμπεριλήφθηκαν δημοσιεύθηκαν στο 2004-2012. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν στην περιοχή των 55-68 ετών (ορισμένες μελέτες ανέφεραν μόνο η μέση ηλικία). Δείγμα μεγέθους ήταν της τάξεως των 24 έως 724 ασθενείς, με οκτώ μελέτες, συμπεριλαμβανομένων & gt? 100 ασθενών το καθένα. Έξι μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [11], [12], [14], [15], [38], [39], ενώ οι άλλοι ήταν υποψήφιο δοκιμές φάσης ΙΙ. Η δοσολογία των αναστολέων mTOR ποικίλλει σημαντικά μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές: temsirolimus χρησιμοποιήθηκε κυμαίνεται από 20 mg έως 250 mg iv εβδομαδιαίως, και η δόση του everolimus ήταν 10 mg ή 5 mg από το στόμα. ημερησίως, αντίστοιχα. Η ποιότητα της 12ης περιλαμβάνονται δοκιμές ήταν υψηλή: πέντε μελέτες είχαν Jadad βαθμολογίες των 5, τα οποία αναφέρουν την απόκρυψη της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, και εφόσον ο αριθμός των ασθενών που αποσύρθηκαν από τις δοκιμές. Τέσσερις δοκιμές δεν ανέφερε την τύφλωση της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, και δεν ανέφερε την απόκρυψη της κατανομής, έτσι είχε Jadad βαθμολογίες 2. Ένας άλλος τρεις δοκιμές παρέχονται μόνο τον αριθμό των ασθενών που αποσύρθηκαν από τις δοκιμές, είχαν έτσι Jadad βαθμολογίες 1. παρουσιάστηκαν Τα χαρακτηριστικά του καθενός περιλαμβάνονται δίκη στον πίνακα 1.

η

Συγκεντρωτική Ανάλυση Αποτελέσματα

Για την εμφάνιση του FAES, όλοι οι αναστολείς mTOR σκέλη θεραπείας συμπεριλήφθηκαν, αντιπροσωπεύουν συνολικά 2176 ασθενείς. Με τη χρήση ενός μοντέλου σταθερών επιδράσεων (δοκιμή ετερογένειας:

I

2 = 0%?

σ

= 0,572), η συχνότητα εμφάνισης της FAES λόγω αναστολείς mTOR προσδιορίστηκε να είναι 1.8 % (95% CI: 1.3 – 2.5%). Η υψηλότερη συχνότητα (3,4%, 95% CI: 1,6 – 7,0%) παρατηρήθηκε σε ένα III δοκιμή φάσης του everolimus σε ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος [15]. Δεν FAES παρατηρήθηκαν σε έξι μελέτες [32], [34], [35], [37], [38], [39]. Όταν στρωματοποίηση από κάθε αναστολείς mTOR, η επίπτωση ήταν 1,7% (95% CI: 1,0-3,0%). Για temsirolimus, 1,8% (1.2-2.8%) για το everolimus (σχήμα 2)

Η

Για να διερευνηθεί η ειδική συμβολή των αναστολέων mTOR στην ανάπτυξη FAES και αποκλείουν την επίδραση παραγόντων σύγχυσης όπως υποκείμενη κακοήθεια, και άλλα θεραπευτικές παρεμβάσεις, μπορούμε επομένως προσδιορίζεται το σχετικό κίνδυνο (RR) αναστολέων mTOR σχετίζεται Faes. Ένα σύνολο 2.912 ασθενών από έξι δοκιμές συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση [11], [12], [14], [15], [38], [39]. Το συγκεντρωμένο RR για FAES έδειξαν ότι η χρήση των αναστολέων mTOR αυξήθηκε σημαντικά κίνδυνο ανάπτυξης FAES σε ασθενείς με καρκίνο με RR του 3,244 (95% CI: 1,214 έως 8,667,

σ

= 0,008, σχήμα 3) μέσω μιας μόνιμης μοντέλο -effects (

I

2 = 0%,

σ

= 0,912). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ανάλυση υποομάδας με βάση αναστολείς mTOR: σε πέντε δοκιμές με το everolimus ως φάρμακο μελέτη (everolimus, n = 1307? Placebo /έλεγχοι, n = 919), τα ενωμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρχε μια τάση για αύξηση του κινδύνου FAES με RR 2,98 (95% CI, 0,97 – 9,12?

P

= 0,056). Μόνο μία συμπεριλαμβάνεται δοκιμή χρησιμοποιώντας temsirolimus ως φάρμακο μελέτη (temsirolimus, n = 416? Placebo /έλεγχοι, n = 200) έδειξαν επίσης μια μη στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου της FAES αποδίδοντας ένα RR 4,40 (95% CI, 0,55 να 34,98 ?

P =

0,16). Για να προσδιορίσετε αν ο τύπος του όγκου επηρέασε στην RR της FAES με αναστολείς mTOR, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδων ανάλογα με τον τύπο του όγκου. Τα συνδυασμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση των αναστολέων mTOR είχε την τάση να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης FAES μεταξύ των ασθενών με καρκίνο νεφρικών κυττάρων (RR, 3,01? 95% CI, 0,67 έως 13,47?

P

= 0,15), καρκίνο του μαστού (RR, 2,00? 95% CI, 0,26 έως 15,23?

P

= 0,50), και νευροενδοκρινείς όγκους (RR, 2,00? 95% CI, 0,20 έως 20,15?

P

= 0,56), αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (πίνακας 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η περιστασιακή μεγάλη διακύμανση των ΚΠ μπορεί να υποδεικνύουν ότι η σύνδεση των διαφορετικών αναστολείς mTOR και τύπους όγκων με FAES μπορεί να είναι διαφορετική, αλλά υπήρχε έλλειψη στατιστικής ισχύος για να αποδειχθεί μια σημαντική διαφορά. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση κινδύνου υπο-ομάδα στρωματοποιημένη σύμφωνα με ελεγχόμενη θεραπεία. Τα συνδυασμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση αναστολέων mTOR συνδέθηκε με μια μη-σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (RR 4,14, 95% CI: 0,97 – 17,64) ή θεραπεία μη-εικονικό φάρμακο (RR 3,89, 95% CI: 0,90 – 16,86). Μεμονωμένες και συγκεκριμένες και μη καθορισμένες αιτίες των θανατηφόρων ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 3. Από τα 29 θανατηφόρα ανεπιθύμητα συμβάντα στα χέρια της θεραπείας και 4 θανατηφόρα ανεπιθύμητων ενεργειών στις ελεγχόμενες όπλα, 55,2% και 75% ήταν μη καθορισμένη αιτιολογία, αντίστοιχα . Από αυτές τις θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίζονται, οι πιο κοινές αιτίες της FAES ήταν πνευμονία (30,8%) και σήψη (38,5%), αντίστοιχα. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το εύρημα ήταν ότι η χρήση των αναστολέων mTOR θα μπορούσε να προκαλέσει μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, αν και οι μηχανισμοί που σχετίζονται με mTOR πνευμονίτιδας ήταν ακόμη άγνωστη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που διεξήχθη από Iacovelli R. et al [40] διαπίστωσε ότι η συχνότητα εμφάνισης της όλα- και υψηλής βαθμούς πνευμονίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς mTOR ήταν 10,4% και 2,4%, αντίστοιχα. Και υπήρχε 31- και 8,8-πτυχώσεις αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης all-και υψηλής ποιότητες πνευμονία σε σύγκριση με τους ελέγχους. Επιπροσθέτως, οι αναστολείς mTOR ήταν ισχυροί ανοσοκατασταλτικά και έδειξε ισχυρές επιδράσεις στις λειτουργίες Β-κυττάρων, CD80 και CD86 έκφραση, τον πολλαπλασιασμό, IgG /IgM και παραγωγή κυτοκινών με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο [41], [42]. Ως αποτέλεσμα, η χρήση των αναστολέων mTOR συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης που οφείλεται στην ανοσοκαταστολή. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε για την εμφάνιση ή την RR της FAES σε αυτή τη μελέτη είτε Begg ή δοκιμή Egger του (RR της FAES: δοκιμασία Begg του

σ

= 0,31? Τεστ Egger του

p

= 0,40).

η

η

Συζήτηση

Αν και κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έχει ακόμη το στήριγμα για τη θεραπεία του καρκίνου, η πρόοδος στη γνώση της βιολογίας των όγκων και των μοριακών οδών που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων έχουν μπαίνει στην ηλικία των μοριακώς στοχευμένων παραγόντων για τη θεραπεία του καρκίνου [43], [44]. Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές κυτταροτοξικούς παράγοντες, οι παράγοντες αυτοί προσφέρουν την υπόσχεση της βελτιωμένης αποτελεσματικότητας και ένα ευνοϊκότερο ProLife τοξικότητα. Ωστόσο, μοναδικό προφίλ κοινή παρενέργεια αυτών των παραγόντων όπως η υπέρταση, εξανθήματα, και μεταβολικές ανωμαλίες έχει επίσης αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Οι αλγόριθμοι συχνότητα εμφάνισης και διαχείρισης για τις εν λόγω κοινές παρενέργειες έχουν καλά καθορισμένα σε προηγούμενες έρευνες, αλλά υπάρχει πολύ πιο δύσκολο να εκτιμήσουν τις ασυνήθιστο, αλλά σοβαρή, τοξικότητες που σχετίζονται με αυτά τα φάρμακα.

Η μετα-ανάλυση είναι μια ισχυρό στατιστικό εργαλείο για να εκτιμήσει τη συχνότητα και τον κίνδυνο αυτών των ασυνήθιστο σοβαρές τοξικότητες σχετιζόμενες με το φάρμακο και αυτή η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί για να καταδείξει αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας που σχετίζονται με τη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και VEGFR-TKIs σε προηγούμενες έρευνες [17], [18], [ ,,,0],19]. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση της επίπτωσης και του κινδύνου της ΡΑΕ που σχετίζονται με τους αναστολείς mTOR everolimus και temsirolimus. μετα-ανάλυση μας περιελάμβανε 3322 ασθενείς από 12 δοκιμές αποδεικνύει η συνολική συχνότητα εμφάνισης των FAES είναι 1,8% (95% CI: 1.3 – 2.5%), και υπάρχει σημαντική τρεις φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου με αυτούς τους παράγοντες. Ωστόσο, ένα μη-σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αναστολέα mTOR σχετίζεται FAES παρατηρείται σε ανάλυση υπο-ομάδα σύμφωνα με τους αναστολείς mTOR, τους τύπους όγκων και ελεγχόμενη θεραπεία, για την οποία προτείνουμε αρκετές πιθανές εξηγήσεις: ο μικρός αριθμός των γεγονότων που καταγράφονται? υπό-αναφορά σπάνιες (& lt? 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες? το γεγονός ότι οι κλινικές δοκιμές συνήθως δεν έχουν σχεδιαστεί ειδικά για την αντιμετώπιση των τοξικών εκδηλώσεων? και ο μικρός αριθμός των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών που περιλαμβάνονται.

Όπως αναστολείς mTOR βρείτε περισσότερες κλινικές εφαρμογές και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μιας πιο ετερογενή πληθυσμό ασθενών από εκείνα που βρέθηκαν σε κλινικές δοκιμές, εξακολουθούν να απαιτούνται προσπάθειες για να περιοριστεί ο κίνδυνος FAES . Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς mTOR πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την απόδειξη της λοίμωξης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη γνωστή χρόνια ασθένεια των πνευμόνων ή παράγοντες κινδύνου μόλυνσης. Επιπλέον, καθώς η χρήση των αναστολέων mTOR θα μπορούσε να προκαλέσει μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, η οποία χαρακτηρίζεται από μη-μολυσματική, μη-κακοήθεις και μη-ειδική φλεγμονώδη διηθήματα [40], [51]. Ως εκ τούτου, υψηλής ευκρίνειας υπολογιστική τομογραφία μπορεί να εκτελεστεί για τους ασθενείς που εμφανίζουν βήχα ή /και δύσπνοια ή /και υποξαιμία, και /ή πυρετό κατά τη λήψη αναστολείς mTOR [51]. Επιπλέον, προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι Pneumovax είναι αποτελεσματική στην πρόληψη τόσο της γρίπης (σε 70-80% των ατόμων) και πνευμονιοκοκκικής μόλυνσης (στο 60-70% των ατόμων) [52], [53], έτσι θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός αποτελεσματική θεραπεία για την πρόληψη αναστολείς mTOR σχετίζεται Pneumovax σε ασθενείς με καρκίνο. Ωστόσο, μέχρι τώρα, δεν υπάρχει καμία ειδικά σχεδιασμένη μελέτη για τη διερεύνηση του ρόλου των Pneumovax για αυτούς τους ασθενείς, καθώς και μελέτες επικεντρώνονται σε αυτό το ζήτημα εξακολουθεί να είναι αναγκαία.

Εκτός από τις ιδιότητες κατά των όγκων, αναστολείς mTOR, ειδικά sirolimus (ραπαμυκίνη), έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως ένα ανοσοκατασταλτικό στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων για την πρόληψη της απόρριψης του ανοσοποιητικού με τη μεσολάβηση του μοσχεύματος [54], [55]. Ενδιαφέρον, sirolimus σχετιζόμενη πνευμονίτιδας έχει επίσης παρατηρηθεί σε λήπτες νεφρικών και μεταμόσχευση καρδιάς [56], [57], [58], και δύο θάνατοι σε ασθενείς που έλαβαν σιρόλιμους μετά μεταμοσχεύσεις καρδιάς αναφερθεί [57], [58]. Ωστόσο, η συνολική επίπτωση των συνδεδεμένων αναστολείς mTOR θνησιμότητα θεραπεία είναι πολύ χαμηλή, και η χρήση του σιρόλιμους σε λήπτες μοσχευμάτων είναι ασφαλής και ανεκτή [59].

Αυτή η μετα-ανάλυση έχει κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, να καθοριστεί αν Faes αποδίδονται σε αναστολείς mTOR είναι ιδιαίτερα δύσκολη στη μελέτη μας. Παρά τις συστάσεις του CTCAE έκδοση τριών (και όχι μόνο), η απόδοση των θανατηφόρων εκδηλώσεων σε συγκεκριμένες τοξικότητες έλειπε από την πλειοψηφία των μελετών. Ορισμένες μελέτες δεν διαφοροποιούν σαφώς σχετίζονται με την ασθένεια από μη σχετιζόμενα με τη νόσο μοιραία γεγονότα. Η έλλειψη συνεπούς υποβολής εκθέσεων πιθανό, εν μέρει, αντικατοπτρίζει τις πραγματικές δυσκολίες της ανάθεσης αιτιότητας σε θανάτους ασθενών, όταν η ακριβής αιτία του θανάτου είναι άγνωστη, ή η αιτία του θανάτου μπορεί εύκολα να συνδέονται είτε με τη νόσο υπό μελέτη ή τη θεραπεία διερευνώνται (π.χ., θρομβοεμβολικά επεισόδια). Ωστόσο, στην παρούσα ανάλυση, πανομοιότυπους κανόνες χρησιμοποιήθηκαν για τη μοντελοποίηση γεγονότων και στις δύο αναστολείς mTOR και τον έλεγχο των όπλων (θεραπεία, θανατηφόρα ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν είχαν αποδοθεί συγκεκριμένα στην εξέλιξη της νόσου), η οποία θα πρέπει να έχουν επηρεαστεί υπερ- ή υπο-αναφορά καταχωρήσεις οι αναστολείς mTOR και τον έλεγχο των εξοπλισμών εξίσου. Δεύτερον, η ικανότητα της μελέτης αυτής για την ανίχνευση παραλλαγών του συντελεστή FAE βάσει συγκεκριμένου φαρμάκου ή κακοήθειας ήταν περιορισμένη λόγω της χαμηλής στατιστικής ισχύος. Δεδομένου ότι η συντηρημένη μηχανισμό δράσης και είναι γνωστές τοξικότητες μεταξύ των δύο φαρμάκων της μελέτης είναι παρόμοια, είναι απίθανο ότι θα προέκυπταν σημαντικές διαφορές στην FAES μεταξύ τους αν περισσότερες μελέτες ήταν διαθέσιμες για ανάλυση. Καθώς όλο και περισσότεροι υψηλής ποιότητας μελέτες των αναστολέων mTOR σε διάφορες κακοήθειες και κλινικές ρυθμίσεις γίνονται διαθέσιμες, περαιτέρω αναλύσεις θα μπορούσε να πραγματοποιείται για να επιβεβαιώσει τις τάσεις που παρατηρούνται εδώ. Τρίτον, η διαδικασία με την οποία οι ερευνητές αποδίδουν το ΡΑΕ αιτιότητα είναι μια μεταβλητή πρακτική, δεδομένου FAES δεν ήταν το πρωταρχικό σημείο τέλος οποιουδήποτε από τα περιλαμβάνονται μελέτες. Επιπλέον, μια διόρθωση συνέχειας των 0,5 ατόμων με ένα γεγονός που χρησιμοποιείται, που μπορεί να έχουν ελαφρώς υπερεκτιμήσει το πραγματικό ποσοστό περίπτωση μεμονωμένων δοκιμών. Τέταρτον, αν και Faes τα μελλοντικά συλλέγονται για κάθε επιμέρους μελέτης, η ανάλυση αυτή είναι αναδρομική, και υπάρχουν δυνητικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών, συμπεριλαμβανομένων των διαφορετικών τύπων όγκου, τη δοσολογία και το πρόγραμμα χορήγησης αναστολέων mTOR, περιόδους διεξαγωγή της μελέτης και ερευνητές της μελέτης. Όλα αυτά θα αυξήσουν την κλινική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές, η οποία έκανε επίσης την ερμηνεία μιας μετα-ανάλυσης πιο προβληματική. Επιπλέον, η μελέτη μας περιλαμβάνει ένα μικτό πληθυσμό των ασθενών που έλαβαν mTOR αναστολείς που βασίζονται σε θεραπεία συνδυασμού ή αναστολείς mTOR μόνο, και οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή θεραπεία μη placebo συμπεριλήφθηκαν επίσης στην μελέτη μας. Ως εκ τούτου, ο σχεδιασμός θεραπεία δεν είναι η ίδια σε όλα τα όπλα, και θα μπορούσε να είναι μια άλλη πηγή ετερογένειας. Τέλος, δεν είναι μια μεμονωμένη ανάλυση των δεδομένων των ασθενών, και μετα-αναλύσεις βασίζονται σε δημοσιευμένα δεδομένα τείνουν να υπερεκτιμούν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με αναλύσεις ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Επιπλέον, δεν επιτρέπει μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση όπως η ρύθμιση για την έναρξη παράγοντες και άλλες διαφορές που υπήρχαν μεταξύ των μελετών από τις οποίες συλλέχθηκαν τα δεδομένα.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας δείχνει ότι η χρήση των αναστολέων mTOR φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο FAES σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, αλλά κάποιος πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν ερμηνεύουν τα αποτελέσματα αυτά οφείλονται στους περιορισμούς της μελέτης μας. Επιπλέον, όπως αυτής της κατηγορίας των κερδών φαρμάκων μεγαλύτερη κλινική χρήση, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για τους κινδύνους της FAES με τη χορήγηση αναστολέων mTOR σε στερεά καρκίνο, και παρακολουθεί στενά συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065166.s001

(DOC)