Αφηρημένο

γενετικής βλαστικής σειράς, το φύλο και μονοπάτια ορμονικές σηματοδότησης είναι όλα καλά περιγράφεται τροποποιητές του κινδύνου και εξέλιξης του καρκίνου. Παρά το γεγονός ότι μια βελτιωμένη κατανόηση του πώς βλαστικής σειράς γενετικών παραλλαγών αλληλεπιδρούν με άλλους παράγοντες κινδύνου του καρκίνου μπορεί να επιτρέψει την καλύτερη πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο, τη μέτρηση και ποσοτικοποίηση αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι προκλητική. Σε άλλους τομείς της έρευνας, της Θεωρίας Πληροφοριών έχει χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει ποσοτικά παρόμοιες αλληλεπιδράσεις πολλών μεταβλητών. Έχουμε θέσει σε εφαρμογή μια νέα ανάλυση της θεωρίας της πληροφορίας για τη μέτρηση της κοινής αποτέλεσμα μιας υψηλής συχνότητας βλαστική γενετική παραλλαγή του καταστολέα όγκου ρ53 οδού (MDM2 SNP309 T /G) και το φύλο σχετικά με την κλινική φαινοτύπων του καρκίνου. Η ανάλυση αυτή περιγράφει ποσοτικά συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο φύλων, τον τόπο MDM2 SNP309, και την ηλικία έναρξης της ογκογένεσης σε φορείς μετάλλαξης ρ53. Τα αποτελέσματα αυτά προσφέρουν μια μοριακή και γενετική βάση για την παρατηρηθείσα σεξουαλικό διμορφισμό του κινδύνου καρκίνου σε φορείς μετάλλαξης ρ53 και προτείνεται ένα μοντέλο που προτείνει μια νέα στρατηγική για την πρόληψη του καρκίνου για τους μεταφορείς μετάλλαξη p53

Παράθεση:. Atwal GS, R Rabadan , Lozano G, Ισχυρή LC, Ruijs MWG, Schmidt ΜΚ, et al. (2008) Μια Πληροφορίες-Θεωρητική Ανάλυση Γενετικής, φύλο και στην ηλικία ασθενείς με καρκίνο. PLoS ONE 3 (4): e1951. doi: 10.1371 /journal.pone.0001951

Επιμέλεια: Juha Klefstrom, Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι, Φινλανδία

Ελήφθη: 3 Οκτωβρίου 2007? Αποδεκτές: 26 του Φλεβάρη του 2008? Δημοσιεύθηκε: 9η Απριλίου του 2008

Copyright: © 2008 Bond et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Υποστήριξη το έργο αυτό προέρχεται από το μαστού Ίδρυμα Έρευνας για τον Καρκίνο, το Ίδρυμα Simons, του Ιδρύματος Leon Levy και το γαλλικό Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Περαιτέρω στήριξη αυτού του έργου προέρχεται από το Αντικαρκινικό Κέντρο Υποστήριξης Grant, CA16672, και ΝΙΗ Grant για να Louise Strong, P01 CA034936

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι ρ53 στρες λειτουργίες οδού απόκρισης ως κρίσιμο καταστολέας όγκου οδού, όπως αποδεικνύεται από την παρατήρηση ότι το γονίδιο p53 είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε ανθρώπινους όγκους [1]. Επιπλέον, και οι δύο ποντίκια και ανθρώπους που φιλοξενούν ένα βλαστικής σειράς αδρανοποίησης μετάλλαξη σε ένα μόνο αλληλόμορφο του γονιδίου p53 αναπτύξουν όγκους νωρίς στη ζωή και σε πολύ υψηλές συχνότητες [2] – [5]. Οι άνθρωποι που φιλοξενούν ένα βλαστικής σειράς απενεργοποιητική μετάλλαξη p53 αποτελούν το 50% των μελών του συνδρόμου καρκίνο προδιάθεση Li-Fraumeni. Η ηλικία έναρξης σχηματισμού όγκου σε φορείς των ανθρώπινων μεταλλάξεων ρ53 έχει δειχθεί να τροποποιηθεί σε τέσσερις ανεξάρτητες μελέτες με υψηλή συχνότητα μοναδικού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός στον υποκινητή του ογκογονιδίου Mdm2 (MDM2 SNP309, T /G) [6] – [9 ]. Το G-αλληλόμορφο του SNP309 αυξάνει τη συγγένεια δέσμευσης του DNA του μεταγραφικού ενεργοποιητή Sp1, η οποία οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα MDM2 mRNA και πρωτεΐνης σε ανθρώπινα κύτταρα και ιστούς [6], [10] – [12]. Υψηλότερα επίπεδα MDM2 να οδηγήσει στην εξασθένηση της οδού ρ53, σε συμφωνία με το ρόλο των MDM2 ως βασικό αρνητικός ρυθμιστής της p53 [13]. Σε φορείς μετάλλαξης ρ53, δείχθηκε σε τρία ανεξάρτητα αναφορές ότι τα άτομα με το G-αλληλόμορφο του SNP309 διαγνωστεί με καρκίνο, κατά μέσο όρο επτά έως δέκα έτη νωρίτερα από ό, τι εκείνα φορείς μετάλλαξης ρ53 ομόζυγα για το T-αλληλόμορφο (Πίνακας 1) [6] – [8]. Προτάθηκε ότι τα υψηλά επίπεδα της MDM2 που προκύπτει από τη G-αλληλόμορφο του SNP309, μαζί με το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο ρ53, παράγει μια σοβαρά εξασθενημένο ρ53 ογκοκατασταλτικό οδού και να οδηγήσει σε ένα υψηλότερο ρυθμό μετάλλαξης, φτωχότερη διεργασιών επιδιόρθωσης του DNA, και μειωμένη απόπτωση, με αποτέλεσμα την ταχύτερη και πιο συχνές σχηματισμό όγκων [14].

Η

Πρόσφατα, μελέτες με σποραδικούς καρκίνους (162 Ασκενάζι ασθενείς εβραϊκή λέμφωμα, 969 φινλανδική και 164 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου ιταλική, 105 ασθενείς γερμανική σάρκωμα, 341 νορβηγική μη μικροκυτταρικό ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 658 Ashkenazi ασθενών με καρκίνο του μαστού εβραϊκή) έδειξαν ότι τα αποτελέσματα του G-αλληλόμορφο του MDM2 SNP309 τόπο επί ογκογένεση μπορεί να τροποποιηθεί με δύο πρόσθετες μεταβλητές? δηλαδή το φύλο και το κυρίως θηλεοειδική ορμόνες, τα οιστρογόνα [15] – [19]. Συγκεκριμένα, η G-αλληλόμορφο του MDM2 SNP309 δείχθηκε να επιταχύνει την ογκογένεση και αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου στις γυναίκες και όχι σε άνδρες για καρκίνο του παχέος εντέρου, διάχυτο από μεγάλα Β-κυτταρικό λέμφωμα, καρκίνο του πνεύμονα και για εξαιρετικά οιστρογονικούς υποδοχείς θετικό (& gt? 50% των όγκων κύτταρα), αλλά όχι για υποδοχέα οιστρογόνου αρνητική, επεμβατική πορογενές καρκίνωμα του μαστού [16], [18], [19]. Αυτό φάνηκε να έχει ως αποτέλεσμα τον εμπλουτισμό των ατόμων με το αλληλόμορφο G-σε προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυτούς τους καρκίνους, σε σύγκριση με τις γυναίκες είτε μετα-εμμηνοπαυσιακές ή άνδρες με τα ίδια καρκίνους. Πρόσφατα, Hu et al. παρέχονται στοιχεία για μια πιθανή μοριακός μηχανισμός για το πώς το G-αλληλόμορφο SNP309 θα μπορούσε να επιταχύνει το σχηματισμό όγκων σε αυτό το φύλο και οιστρογόνου εξαρτώμενο τρόπο, αποδεικνύοντας ότι η κατά κύριο λόγο θηλεοειδική ορμόνες, οιστρογόνα, κατά προτίμηση διεγείρονται μεταγραφή του γονιδίου MDM2 με το G-αλληλόμορφο SNP309 [20].

είναι ενδιαφέρον ότι, δύο ανεξάρτητες μελέτες έχουν επίσης ορίζεται το φύλο να είναι μια τροποποίηση παράγοντα κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε φορείς μετάλλαξης p53 [21], [22]. Συγκεκριμένα, οι γυναίκες φορείς μεταλλάξεων ρ53 φάνηκαν να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου από τους άνδρες συναδέλφους τους. Για παράδειγμα, με 20, 30, 40, και 50 ετών, οι γυναίκες φορείς έδειξαν αντίστοιχες αθροιστικές κινδύνους 18%, 49%, 77% και 93% για την ανάπτυξη ενός πρώτου καρκίνου, ενώ τα αρσενικά φορείς έδειξαν κινδύνους 10% , 21%, 33% και 68% [22]. Ο αυξημένος κίνδυνος σε θηλυκούς φορείς δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί από την υψηλή συχνότητα εμφάνισης καρκίνων φύλο, καθώς και οι διαφορές παρέμειναν μετά τον αποκλεισμό των περιπτώσεων καρκίνων του μαστού, των ωοθηκών και του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι η πιθανή συμμετοχή των οιστρογόνων στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου σε γυναίκες φορείς συζητήθηκε, η υπόθεση αυτή παραμένει μη δοκιμασμένη.

Είναι ενδιαφέρον να υποθέσει ότι ο τόπος SNP309 θα μπορούσε να συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου που παρατηρήθηκε σε γυναίκες φορείς αν το προτιμησιακό που εξαρτώνται από οιστρογόνα διέγερση της μεταγραφής MDM2 από την G-αλληλόμορφο του SNP309. Αν αυτό αληθεύει, χειραγώγηση των οιστρογόνων θα μπορούσε να ενσωματωθεί στις στρατηγικές πρόληψης για τους μεταφορείς p53-μετάλλαξη με την G-αλληλόμορφο του MDM2 SNP309. Αυτοί οι ασθενείς έχουν περιορισμένη στρατηγικές πρόληψης του καρκίνου. Στην έκθεση αυτή, η υπόθεση ότι η κατά κύριο λόγο γυναικεία συγκεκριμένες ορμόνες, τα οιστρογόνα, θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ογκογένεση σε φορείς p53-μετάλλαξη ελέγχεται αν διερευνά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ MDM2 SNP309 τόπου και των δύο φύλων με την ηλικία που εξαρτάται από συχνότητα εμφάνισης όγκου.

Υπάρχει έχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη των στατιστικών εργαλείων για να αποκαλύψει τέτοιες αλληλεπιδράσεις, μεταξύ γονότυπου και το φύλο, και την επίδρασή τους πολύπλοκων φαινοτύπων, όπως η εξαρτώμενη από την ηλικία εμφάνισης όγκων. Πρόσφατες μέθοδοι, τόσο παραμετρικές και μη παραμετρικές, περιλαμβάνουν τα νευρωνικά δίκτυα [23], αναδρομικές μεθόδους διαχωρισμού [24], συνδυαστικές μεθόδους διαχωρισμού [25], μείωση πολυπαραγοντική-διάστασης [26] και πολυ-locus παλινδρόμησης [27], [28] . Αυτές οι μέθοδοι προσαρμόζονται για να καλύψουν συγκεκριμένες ερωτήσεις σχετικά με τη φύση των αλληλεπιδράσεων πολλών τόπο και να επικαλούνται διάφορες υποθέσεις σχετικά με το υποκείμενο μοντέλο παράγει αυτά τα δεδομένα. Εδώ έχουμε χρησιμοποιήσει ένα νέο πλαίσιο της θεωρίας της πληροφορίας για την αντιμετώπιση της ειδικής ερώτημα αν το φύλο και ο τόπος MDM2 SNP309 αλληλεπιδρούν συνεργικά ή πλεονασμό σε σχέση με την ηλικία της εμφάνισης όγκου σε φορείς μετάλλαξης ρ53. Οι βέλτιστες ιδιότητες των όρων της θεωρίας της πληροφορίας στην εκτίμηση μεταβλητότητας και συσχέτισης μεταξύ πολλών μεταβλητών είναι εξοικειωμένοι με τις κοινότητες μηχανικής μάθησης και στατιστικές, αλλά ίσως δεν είναι ευρέως γνωστό στους τομείς της Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα στο πλαίσιο της παρούσας μελέτης είναι ότι οι αρχές της θεωρίας πληροφορίες μας επιτρέπουν να μελετήσουμε συγκρότημα φαινοτύπους εκφράζονται ως πραγματικοί αριθμοί (δηλαδή ηλικία εμφάνισης του καρκίνου σε αντίθεση με την σενάριο /έλεγχος δυαδικό) ορίζοντας την βέλτιστη στεγανοποίηση, ή ενδοχείαση, από τα συνεχή δεδομένα φαινότυπο.

Μέθοδοι

p53 Μετάλλαξη Carriers (MD Anderson Cancer Κέντρο)

88 άτομα που είναι μέλη του συνδρόμου Li-Fraumeni (ΕΕΔ) οικογένειες (34 συνολικά) με γνωστές μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου ρ53 προηγουμένως ο γονότυπος για MDM2 SNP309 [6]. 66 από αυτά έχουν διαγνωστεί με τουλάχιστον ένα καρκίνο. Των οικογενειών ΕΕΔ που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη, 12 είχαν εξακριβωθεί μέσω συστηματικές μελέτες των διαδοχικών παιδική ηλικία σάρκωμα μαλακών μορίων (7 οικογένειες) και οστεοσαρκώματος (5 οικογένειες) ασθενείς. Οι υπόλοιπες οικογένειες αποτελούνταν από ασθενείς που αναφέρονται M. D. Anderson για έρευνα ή κλινικές μελέτες με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του τύπου που βρέθηκαν σε ΕΕΔ. Η μεγαλύτερη οικογένεια συμβάλλει 14 δείγματα με αυτή τη μελέτη? 16 οικογένειες συνεισφέρουν ένα μεμονωμένο άτομο.

p53 Μετάλλαξη Carriers (γαλλικά ΕΕΔ Network)

Εξήντα-ένα προσβεβλημένο ή ανεπηρέαστη φορείς μετάλλαξης του πυρήνα p53, από 41 άσχετες οικογένειες ΕΕΔ είχαν προηγουμένως ο γονότυπος για MDM2 SNP309 [7]. Κλινικά χαρακτηριστικά των οικογενειών και την περιγραφή των μεταλλάξεων ήταν διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Σαράντα ένα προσβεβλημένο βλαστικής σειράς φορέων μετάλλαξη p53 ενσωματώθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Η μεγαλύτερη οικογένεια συμβάλλει 3 προσβεβλημένων ατόμων σε αυτή τη μελέτη? 27 οικογένειες συνεισφέρουν ένα ενιαίο προσβεβλημένο άτομο.

p53 Μετάλλαξη Carriers (Dutch /φινλανδική μελέτη)

Εκατόν οκτώ ασθενείς από 87 ΕΕΔ ή ΕΕΔ-όπως οι οικογένειες είχαν προηγουμένως ελέγχονται για ρ53 μεταλλάξεις και γονότυπου για MDM2 SNP309 [8]. Ενενήντα επτά είχαν προβληθεί στο Family Καρκίνος Κλινική του Ολλανδικού Ινστιτούτου Καρκίνου και 11 στο Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι Κεντρικό Νοσοκομείο της. Τριάντα-έξι προσβεβλημένα άτομα από 19 οικογένειες πραγματοποιηθεί γνωστές μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο γονίδιο p53 και ενσωματώθηκαν σε αυτή τη μελέτη.

Πληροφορίες-Θεωρητική Ανάλυση

Με δεδομένη μια μεταβλητή, δηλαδή

X

, το οποίο μπορεί να υπάρχει σε μια από τις

K

x

μελών, και του σύνολο των σχετικών πιθανοτήτων {

p (x = x

1), p (x = x

2) … p (x = x

K)

}, τότε η εντροπία του Shannon παρέχει ένα γενικό μη παραμετρικό μέτρο της μεταβλητότητας, ή το περιεχόμενο των πληροφοριών, των

x

. Αυτό το μέτρο του περιεχομένου των πληροφοριών είναι η μόνη ποσότητα που ικανοποιεί ορισμένα εύλογα κριτήρια, όπως

Η [X]

θα έπρεπε να είναι μια αύξουσα συνάρτηση του

K

X

αν όλες οι πιθανότητες είναι ίσες . Η κοινή εντροπία για δύο μεταβλητές που μετρούνται μαζί, λένε

X

και

Y

, μπορεί επίσης να οριστεί κατάλληλα, όπου

σ

(

x

i

,

y

ι

) είναι η πιθανότητα για τις δύο εκδηλώσεις

x = x

i

και

Υ = y

ι

συνεργασία -occurring. Μπορεί να αποδειχθεί ότι η ακόλουθη ανισότητα για την από κοινού εντροπία πρέπει πάντα να εφαρμόζονται,

Η

[

X

,

Y

] ≤

Η

[

X

] +

Η

[

Y

], με ισότητα αν και μόνο αν

X

και

Υ

είναι ανεξάρτητες μεταβλητές

σ

(

x

i

,

y

ι

) =

σ

(

x

i

)

σ

(

y

ι

), δηλαδή η κοινή εντροπία θα είναι πάντα μικρότερη από το άθροισμα των επιμέρους entropies αν υπάρχει εξάρτηση, ή συσχέτιση, μεταξύ των δύο μεταβλητές. Το μέτρο της στατιστικής εξάρτησης μεταξύ δύο μεταβλητών,

X

και

Y

, τότε απλά συλλαμβάνεται από τη μείωση της συνολικής εντροπίας, όταν οι δύο μεταβλητές που μετρούνται από κοινού, την αμοιβαία πληροφόρηση δηλαδή του Shannon. Σημειώστε ότι αυτό δεν επικαλείται κανένα από τα γραμμικά (Gaussian) παραδοχές που απαιτούνται από άλλα μέτρα όπως η συσχέτιση κατά Pearson. Ο ορισμός αυτός μπορεί επίσης να γραφεί ισοδύναμα ως

I

[

X

?

Y

] =

Η

[

X

] –

Η

[

X

∥

Y

] =

Η

[

Y

] –

Η

[ ,,,0],

Y

∥

X

], όπου η υπό όρους εντροπία

η

[

X

∥

Y

] ορίζεται ως, καθιστώντας είναι προφανές ότι

. [Χ? Υ]

μπορεί να ερμηνευθεί ως μείωση της μεταβλητότητας των

X

λόγω της γνώσης του

Υ

, και το αντίστροφο

η ανάλυση των δεδομένων με τη χρήση διακριτών εκδόσεις των εκφράσεων της θεωρίας της πληροφορίας, όπως ορίζεται στην προηγούμενη παράγραφο, απαιτεί τη δημιουργία κάδους που Διακριτοποιούμε συνεχείς τιμές. Για παράδειγμα, ο πραγματικός αριθμός που αντιπροσωπεύει την ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου έχει να binned σε μία από τις πολλές ομάδες, ουσιαστικά μια εργασία σε συμπίεση δεδομένων. Μπορούμε να βασιστεί η θεωρία πληροφοριών και σημειώστε ότι το λιγότερο προκατειλημμένη στεγανοποίηση οποιουδήποτε συνόλου δεδομένων δίνεται από την αρχή της μέγιστης εντροπίας, δηλαδή, διαχωρισμού σε εξίσου κατοικημένες κάδους ή ποσοστιαία σημεία. Σε αυτή την περίπτωση οι πληροφορίες της θεωρίας έκφραση υπολογίζεται από τη ομαδοποιημένων δεδομένων έχει το σημαντικό και επιθυμητό ιδιοκτησίας που είναι αναλλοίωτη σε μετασχηματισμούς συντεταγμένων αντιστρέψιμος, π.χ. πολλαπλασιάζοντας όλες τις ηλικίες από έναν σταθερό παράγοντα που δεν θα πρέπει να επηρεάσει την αμοιβαία πληροφόρηση με τη μεταβλητή SNP. Ένα κοινό πρόβλημα με κβάντιση πραγματικούς αριθμούς σε κάδους είναι να αποφασιστεί πόσοι κάδοι στη χρήση, και προς το σκοπό αυτό κάνουμε έκκληση και πάλι με τη θεωρία πληροφοριών. Μια λογική κριτήριο μπορεί να φανεί από την παρατήρηση ότι αν προσπαθήσουμε να μετρηθεί η αμοιβαία ενημέρωση μεταξύ των δύο πεπερασμένα δείγμα ανεξάρτητη διανομές τότε που απασχολούν πάρα πολλά κάδοι θα υπερ-χωρέσει τα δεδομένα, δημιουργώντας μια μη μηδενική αξία της αμοιβαίας πληροφόρησης, ακόμα και όταν επεκταθούν στο όριο άπειρο δείγματος [29]. Από την άλλη πλευρά, συμπιέζοντας τα δεδομένα σε πολύ λίγα κάδους υπερ-λειαίνει τα δεδομένα, και δυνητικά χάνει σημαντική δομή σε αυτά τα δεδομένα. Έτσι θα έπρεπε να υπάρχει μια βέλτιστη εξισορρόπηση μεταξύ υπερ-τοποθέτηση και πληροφοριών συμπίεσης. Διαπιστώσαμε ότι ο βέλτιστος αριθμός των κάδων στο σύνολο δεδομένων μας ήταν τρεις, και να καθιερωθεί αυτό, οι τιμές αμοιβαίας πληροφόρησης για πρώτη φορά υπολογίζεται με τυχαία ανακατεύονται δεδομένων, να καταστρέψει οποιαδήποτε συσχέτιση, και παρατηρήθηκε ότι όταν ο αριθμός των κάδων αυξήθηκε από τρεις με τέσσερις και άνω, οι τιμές από παρέκταση αμοιβαίας ενημέρωσης δεν ήταν πλέον μηδέν μέσα σε μπάρες σφάλματος. Έτσι, με τον περιορισμό του αριθμού των κάδων που ενσωματώνουν σιωπηρά ένα δείγμα μεγέθους εξαρτάται ποινή για υπερβολική τοποθέτηση των δεδομένων. Περαιτέρω λεπτομερή στοιχεία σχετικά με αυτό και άλλες πιθανές μεθόδους εκτίμησης αμοιβαία πληροφορίες που δίνονται στην [29], [30]

Synergistic Πληροφορίες

Αυτές οι έννοιες της θεωρίας της πληροφορίας μπορεί να επεκταθεί για να εξετάσουν φυσικά ζητήματα στατιστική εξαρτήσεις ανάμεσα σε περισσότερες από δύο μεταβλητές. Ειδικότερα, τα επίπεδα της συνέργειας και της απόλυσης μεταξύ τριών μεταβλητών μπορεί να προσδιοριστεί ποσοτικά με αρχών τρόπο, και πρόσφατα έχουν διατυπωθεί στο πλαίσιο της ανάλυσης των συσχετίσεων μεταξύ των νευρώνων [29], [30]. Αν χρησιμοποιήσουμε τον ορισμό της συνέργειας ανάμεσα σε δύο μεταβλητές

X, Y

σε σχέση με μια τρίτη μεταβλητή

Z

, όπως πόσα επιπλέον πληροφορίες

X

και

Y

παρέχουν από κοινού για

Z

παρά από

X

και

Y

ξεχωριστά, τότε είμαστε οδηγήσει άμεσα στη φυσική διαμόρφωση συνεργική πληροφορίες ως

S ( Χ, Υ? Ζ) = I (X, Y? Ζ) -Ι (Χ? Ζ) -Ι (Y? Ζ)

όπου. Έτσι, η συνεργιστική πληροφορίες αποκαλύπτει πόσο από τη μεταβλητότητα των

Z

μειώνεται με τη γνώση και

X

και

Υ

μαζί από ό, γνωρίζοντας τους ξεχωριστά και έτσι ποσοτικοποιεί αυστηρά τη μη ανεξάρτητες επιδράσεις και των δύο

X

και

Y

στο

Z

. Αυτή η μαθηματική διατύπωση της συνέργειας μπορεί να γενικευθεί φυσικά σε περισσότερες από τρεις μεταβλητές.

Στατιστική Ανάλυση

Μπορεί να μην είναι σαφές το πώς να ερμηνεύσει με ακρίβεια της θεωρίας της πληροφορίας τιμές προσδιορίζονται από εμπειρικές κατανομές, ειδικά καθώς τα στατιστικά διακυμάνσεις αυξάνονται με τη μείωση του μεγέθους του δείγματος. Επιπλέον, λόγω της κοιλότητας του εντροπία του Shannon, πεπερασμένος δειγματοληψία επάγει μια αρνητική προκατάληψη στην εμπειρική εντροπία και μια θετική μεροληψία στην εμπειρική αμοιβαίας πληροφόρησης [29]. Αυτά τα προβλήματα απαιτούν την παραγωγή του p-τιμές στις υπολογισμένες τιμές της θεωρίας της πληροφορίας, σε ένα συγκεκριμένο μηδενική υπόθεση. Στην περίπτωση της αμοιβαίας πληροφόρησης, η μηδενική υπόθεση ήταν ότι δεν υπήρχε στατιστική εξάρτηση μεταξύ μιας μεταβλητής (είτε SNP ή το φύλο) και ηλικία κατά τη διάγνωση, δηλαδή, η κοινή πιθανότητα είναι απλά ένα προϊόν των περιθωριακών,

p (μεταβλητή , ηλικία) = p (μεταβλητή) ρ (ηλικία)

. Στην περίπτωση των συνεργιστική πληροφορίες, η μηδενική υπόθεση ήταν ότι δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ δύο μεταβλητών και την ηλικία της διάγνωσης, διατηρώντας παράλληλα τη συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών, δηλαδή

p (SNP, φύλο, ηλικία) = P (SNP, φύλο) p (ηλικία)

,

p (SNP, ηλικία) = p (SNP) ρ (ηλικία)

και

p (φύλο, ηλικία) = p (φύλο) ρ (ηλικία)

. Οι p-τιμές προσδιορίστηκαν με δοκιμή μετάθεση Μόντε Κάρλο. Ένας ελάχιστος αριθμός 10

6 μεταθέσεων όφειλαν να δημιουργήσει ένα διάστημα εμπιστοσύνης σειρά από λιγότερο από 0.005 στην τιμή p 0,05.

Μια δοκιμή δύο όψεων Mann-Whitney χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της στατιστικής σημαντικότητας των η διαφορά στην μέση ηλικία διάγνωσης των όγκων μεταξύ των ομάδων με και χωρίς την G-αλληλόμορφο του SNP309. Για να κυριολεκτήσουμε, η δοκιμασία Mann-Whitney είναι μια μη-παραμετρική εκτίμηση του κατά πόσον τα δύο σύνολα δεδομένων προέρχονται από την ίδια κατανομή, αλλά αν τα δύο σύνολα δεδομένων που έχουν περίπου το ίδιο σχήμα, τότε είναι δικαιολογημένη για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της δοκιμής ως μια δήλωση σχετικά με το εάν η διάμεση τιμή και στις δύο ομάδες δεν είναι στατιστικά διαφορετικές. Μια δοκιμή μετάθεση χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η σημασία της διαφοράς του μέσου όρου ηλικίας του διάγνωση όγκων μεταξύ των δύο ομάδων [6]. Τόσο η δοκιμή Kolmogorov-Smirnov και μια δοκιμή Cramer-Smirnov-Von Mises χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί η σημασία της διαφοράς στις κατανομές ηλικία διάγνωσης μεταξύ των ομάδων με και χωρίς την G-αλληλόμορφο του SNP309. Με τη χρησιμοποίηση όλων αυτών των δοκιμών για τη σημασία, πολλές από τις υποθέσεις που ενυπάρχουν σε κάθε μία δοκιμή απαλείφονται.

Αποτελέσματα

Για να ελέγξετε τα αποτελέσματα της, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ, το φύλο και τα αλληλόμορφα σε το γονίδιο MDM2 SNP309 τόπου κατά την ογκογένεση σε φορείς μετάλλαξης ρ53, όλες οι 144 ρ53 φορείς μετάλλαξης, οι οποίοι γονότυπου στον τόπο MDM2 SNP309 προηγουμένως [6] – [8], μελετήθηκαν (Πίνακας 1). Συλλογικά, όταν τα 144 άτομα χωρίστηκαν σε διαφόρων γονοτύπων του τόπου SNP309, τα άτομα που έφεραν το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση (n = 81), έδειξε μια πολύ σημαντική 11-χρόνο νωρίτερα η μέση ηλικία του πρώτου όγκου εμφάνιση σε σύγκριση με άτομα T /T (n = 63) σε γονότυπο (T /T άτομα, ο μέσος όρος ανέρχεται σε 33 ετών έναντι 22 ετών στο G /G και Τ /G ατόμων, p = 0,0006, Mann Whitney Test). Μια σημαντική νωρίτερα μέση ηλικία της πρώτης εμφάνισης όγκων μεταξύ των G-αλληλόμορφο φορείς παρατηρήθηκε επίσης και στα δύο θηλυκά και αρσενικά. Τα αρσενικά που έφερε το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση (n = 35), έδειξε μια σημαντική 12-χρόνο νωρίτερα μέση ηλικία της πρώτης εμφάνισης όγκου σε σύγκριση με τους άνδρες T /T (n = 23) σε γονότυπο (p = 0,0436 , Mann Whitney Test). Τα θηλυκά που έφερε το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση (n = 46), έδειξε σημαντική 10ετή νωρίτερα μέση ηλικία της πρώτης εμφάνισης του όγκου σε σύγκριση με τα θηλυκά Μ /Τ (n = 40) σε γονότυπο (p = 0,0223 , Mann Whitney Test).

για να συγκρίνουν άμεσα την εξαρτώμενη από την ηλικία συχνότητα του καρκίνου μεταξύ ανδρών και γυναικών, άτομα που αναπτύχθηκε κυρίως το φύλο καρκίνων (μαστού και του καρκίνου του προστάτη) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση αυτή, αφήνοντας STS , οστεοσαρκώματα και λευχαιμίες ως τους κύριους τύπους όγκων αναλύθηκαν στα δύο φύλα (Σχήμα 1Α και Β). Από τα υπόλοιπα 101 άτομα, 57 άτομα ήταν άνδρες και 44 ήταν γυναίκες (Πίνακας 1). Η αμοιβαία πληροφορίες που ανταλλάσσονται μεταξύ των φύλων, τα G και Τ αλληλόμορφα του MDM2 SNP309 και η ηλικία της πρώτης διάγνωσης των όγκων υπολογίστηκαν και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Σχήμα 1Γ. Όπως αναμένεται από τα προηγουμένως δημοσιευθέντα αναλύσεις αυτών των πληθυσμών [6] – [8], η θέση MDM2 SNP309 επηρεάζει την ηλικία διάγνωσης όγκου σε ένα σημαντικό τρόπο, όπως καταδεικνύεται από ένα σημαντικό επίπεδο αμοιβαίας πληροφόρησης (0,10 bits, ρ = 0.007, μεταθέσεων Δοκιμή). Σε αντίθεση με ό, τι αναμενόταν από τις προηγούμενες εκτιμήσεις του συνολικού κινδύνου καρκίνου σε φορείς μετάλλαξης p53 [21], [22], το φύλο και μόνο δεν δείχνουν ένα σημαντικό επίπεδο αμοιβαίας πληροφόρησης με την ηλικία της πρώτης διάγνωσης των όγκων (0.002 bits, p = 0.9, μεταθέσεων Test). Πράγματι, όταν τα 101 άτομα χωρίστηκαν σε διαφόρων γονοτύπων του τόπου SNP309, τα άτομα που έφεραν το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση, έδειξε μια πολύ σημαντική 12-χρόνο νωρίτερα μέση ηλικία, και 17 ετών, μέση ηλικία των έναρξη πρώτη του όγκου σε σύγκριση με άτομα T /T στο γονότυπο (T /T άτομα, ο μέσος όρος είναι 30 ετών, που κυμαίνονται 1-71 χρόνια, έναντι 18 ετών στο G /G και Τ /G τα άτομα, που κυμαίνονται 1 – 59 χρόνου, το Σχήμα 1 D και Πίνακας 2). Η στατιστική σημαντικότητα αυτής της 12-χρόνο νωρίτερα μέση ηλικία, και 17-χρόνο νωρίτερα διάμεση ηλικία έναρξης του όγκου μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μία δοκιμή μετάθεση και ένα τεστ Mann-Whitney (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι, ρ = 0.0008 και ρ = 0.0015, Πίνακας 2) . Επιπλέον, η σημασία της διαφοράς στις κατανομές των ηλικιών διάγνωση όγκων μεταξύ G-αλληλόμορφο φορείς και ιδιώτες Μ /Τ σε γονότυπο, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1ϋ, μετρήθηκε χρησιμοποιώντας δύο προσεγγίσεις: Η δοκιμή Kolmogorv-Smirnov και ο Cramer- Smirnov-Von Mises Test. Και οι δύο δοκιμές υποστήριξε την σημασία αυτών των διαφορών με αποδίδοντας τιμές ρ 0.0091 και 0.0046, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Αντίθετα, όταν οι 101 άτομα διαχωρίστηκαν με βάση το φύλο και μόνο, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην μέση ηλικία εμφάνισης όγκου. Συγκεκριμένα, οι γυναίκες φορείς p53-μετάλλαξη διαγνώστηκαν κατά μέσο όρο κατά 23 ετών (που κυμαίνεται από 1 έως 71 ετών) σε σύγκριση με τα αρσενικά μεταφορείς που είχαν διαγνωστεί κατά μέσο όρο 24 ετών (που κυμαίνεται από 1 έως 59 ετών Σχήμα 1Ε και Πίνακας 2).

για να συγκριθεί η εξαρτώμενη από την ηλικία συχνότητα του καρκίνου μεταξύ ανδρών και γυναικών, άτομα που εμφάνισαν οι καρκίνοι κατά κύριο λόγο με βάση το φύλο αποκλείστηκαν από την ανάλυση αυτή, αφήνοντας STS, οστεοσάρκωμα και leukemmias ως οι κύριοι τύποι όγκων αναλύθηκαν όπως απεικονίζεται στους χάρτες πίτα για δύο άνδρες (Α) και τις γυναίκες (Β). (Γ) Το γράφημα ράβδων απεικονίζει τα κομμάτια της αμοιβαίας ενημέρωσης μεταξύ του τόπου MDM2 SNP309 και την ηλικία έναρξης του καρκίνου, το φύλο και την ηλικία έναρξης του καρκίνου και, τέλος, μεταξύ όλων των τριών μεταβλητών. Τα σχετικά ρ-τιμές που απεικονίζονται παρακάτω. (Δ) Η αθροιστική συχνότητα της διάγνωσης των όγκων, τόσο για τα άτομα T /T στο γονότυπο (μαύρα τετράγωνα) και Τ /G ή G /G (SNP309) στο γονότυπο (γκρίζα διαμάντια) σχεδιάζεται ως συνάρτηση της ηλικίας. Ένα τετράγωνο ή ένα διαμάντι αντιπροσωπεύει τουλάχιστον ένα άτομο. (Ε) Η αθροιστική συχνότητα της διάγνωσης των όγκων και για τους δύο άνδρες (μαύρα τετράγωνα) και γυναίκες (γκρίζα διαμάντια) σχεδιάζεται ως συνάρτηση της ηλικίας.

Η

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ένα πλεονέκτημα από μια της θεωρίας της πληροφορίας ανάλυση των αλληλεπιδράσεων είναι ότι τα μη-πρόσθετο αλληλεπιδράσεις μπορεί να ανιχνευθεί και να ποσοτικοποιηθεί. Είναι ενδιαφέρον ότι, η ανάλυση αυτή αποκάλυψε ότι η θέση MDM2 SNP309 και των δύο φύλων λαμβάνονται μαζί αλληλεπιδρούν για να επηρεάσουν την ηλικία κατά τη διάγνωση του όγκου σε ένα μη-πρόσθετο, συνεργιστικό τρόπο, όπως αποδεικνύεται από τις μετρημένες 0,06 δυαδικά ψηφία σημαντική συνεργιστική πληροφοριών (ρ = 0,05, μεταθέσεων Test) . Αυτό υποδηλώνει ότι η καλά καθορισμένη τροποποιητικό αποτέλεσμα της θέσεως MDM2 SNP309 από την ηλικία της πρώτης εμφάνισης όγκου σε φορείς p53-μετάλλαξης (Πίνακας 1) θα μπορούσαν να είναι σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο φύλων. Για να ελεγχθεί αυτό, η αλληλεπίδραση των αλληλομόρφων του MDM2 SNP309 με την ηλικία κατά τη διάγνωση του όγκου μετρήθηκε για τα δύο φύλα, υπολογίζοντας τις αντίστοιχες αμοιβαία πληροφορίες τους. Είναι ενδιαφέρον ότι, με το μέτρο αυτό, ο τόπος MDM2 SNP309 αλληλεπιδρά μόνο σημαντικά με την ηλικία κατά τη διάγνωση των όγκων σε γυναίκες φορείς και όχι στους αρσενικούς φορείς. Συγκεκριμένα, σε γυναίκες φορείς, ο τόπος MDM2 SNP309 και η ηλικία της μετοχής διάγνωσης των όγκων ένα σημαντικό 0,2 bits της αμοιβαίας πληροφόρησης (p = 0,014, Εικόνα 2Α). Ωστόσο, το αρσενικό φορείς, οι 0.114 κομμάτια της αμοιβαίας ενημέρωσης μετρηθεί δεν φθάνει σημασία με p-value 0,06.

(Α) Το γράφημα ράβδων απεικονίζει τα κομμάτια της αμοιβαίας ενημέρωσης μεταξύ του τόπου MDM2 SNP309 και η ηλικία του όγκου εμφάνισης στις γυναίκες και στους άνδρες. Τα σχετικά ρ-τιμές που απεικονίζονται παρακάτω. Ο τόπος MDM2 SNP309 και η ηλικία της μετοχής διάγνωσης των όγκων σημαντική αμοιβαία ενημέρωση μόνο στις γυναίκες και όχι στους άνδρες. Η στατιστική σημαντικότητα αντιπροσωπεύεται από τη μαύρη σήμανση του ραβδόγραμμα και τις ρ-τιμές που απεικονίζονται παρακάτω. Η σωρευτική επίπτωση όλων των συγκεκριμένων τύπων όγκου μη-φύλων, τόσο για τα άτομα T /T στο γονότυπο (μαύρα τετράγωνα) και Τ /G ή G /G στο γονότυπο (γκρίζα διαμάντια) σχεδιάζεται ως συνάρτηση της ηλικίας για τις γυναίκες (Β) και τα αρσενικά (C). Ένα τετράγωνο ή ένα διαμάντι αντιπροσωπεύει τουλάχιστον ένα άτομο.

Η

Όταν διαχωρίζονται σε διαφορετικούς γονότυπους του τόπου SNP309, οι 23 γυναίκες που έφερε το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση, δείχνουν ένα σημαντικά 16-χρόνο νωρίτερα μέση ηλικία, και 23-year διάμεση ηλικία εμφάνισης όγκου σε σύγκριση με τις 21 γυναίκες Μ /Τ σε γονότυπο (T /T θηλυκά, 31 ετών, που κυμαίνονται 2 έως 71 ετών, έναντι των 15 ετών σε G /G και Τ /G θηλυκά, που κυμαίνονται από 1 έως 54 ετών, p = 0,007 και ρ = 0,0037, Σχήμα 2Β και Πίνακας 2). αντίστοιχες κατανομές τους ηλικίας διάγνωση όγκων επίσης διαφέρουν σημαντικά, όπως μετράται από το Kolmogorov-Smirnov Test και Cramer-Smirnov-Von Mises Test (p = 0,0275 και 0,0077, Πίνακας 2). Όπως είχε προβλεφθεί από την ανάλυση της θεωρίας της πληροφορίας, οι διαφορές μεταξύ των αρσενικών G-αλληλόμορφο φορείς και τα αρσενικά Τ /Τ στο γονότυπο είναι πολύ ασθενέστερη. Όταν διαχωρίζονται σε διαφορετικούς γονότυπους του τόπου SNP309, άνδρες που έφεραν το G-αλληλόμορφο είτε στην ετερόζυγη ή ομόζυγη κατάσταση, έδειξαν μια σημαντική 10ετή νωρίτερα μέση ηλικία εμφάνισης όγκου σε σύγκριση με τους άνδρες T /T στο γονότυπο (T /T άνδρες, 30 ετών, που κυμαίνονται 1 έως 55 ετών, έναντι 20 ετών σε G /G και Τ /G θηλυκά, που κυμαίνονται από 1 έως 54 ετών, p = 0,0285, Σχήμα 2C και Πίνακας 2). Ωστόσο, η μετρούμενη σημασία των διαφορών στις διαμέσους και κατανομές στους άνδρες ήταν μόλις οικότροφος-line σημαντική με ρ-τιμές των 0,0672, 0,0478 και 0,0469 αντίστοιχα (Πίνακας 2). Έτσι, οι p-τιμές υπολογίστηκαν με διάφορους τρόπους ήταν 5-10 φορές ασθενέστερη για τον αντίκτυπο της G-αλληλόμορφο από την ηλικία έναρξης των πρώτων όγκων στα αρσενικά από τα θηλυκά.

Συζήτηση

στην έκθεση αυτή, οι στατιστικές εξαρτήσεις του τόπου MDM2 SNP309 και των δύο φύλων από την ηλικία της πρώτης εμφάνισης όγκου σε φορείς μετάλλαξης ρ53 προσδιορίσθηκαν με τη χρήση ενός μυθιστορήματος ποσοτικά στοιχεία της θεωρίας προσέγγισης. Οι τρεις πληθυσμοί ασθενών που είχαν αρχικά χρησιμοποιηθεί για να καθορίσει MDM2 SNP309 ως τροποποιητής της ογκογένεσης σε φορείς μετάλλαξης ρ53 αναλύθηκαν (Πίνακας 1). Η ανάλυση αποκάλυψε σημαντική επίπεδο αμοιβαίας πληροφοριών μεταξύ του τόπου MDM2 SNP309 και την ηλικία της πρώτης εμφάνισης του όγκου, αλλά όχι μεταξύ των δύο φύλων και την ηλικία έναρξης του καρκίνου (Σχήμα 1). Η προσέγγιση της θεωρίας της πληροφορίας που επιτρέπεται για την ανίχνευση των στατιστικών εξαρτήσεις μεταξύ όλων των τριών μεταβλητών (τα αλληλόμορφα του MDM2 SNP309, το φύλο και την ηλικία της πρώτης εμφάνισης όγκου). Είναι ενδιαφέρον ότι, ο τόπος MDM2 SNP309 και το φύλο λαμβάνονται μαζί έδειξαν να αλληλεπιδρούν και να επηρεάσουν την ηλικία των μη φύλου διάγνωση ειδικών όγκου σε ένα μη-πρόσθετο, συνεργιστικό τρόπο (Synergistic Πληροφορίες = 0.06 bits? P = 0.05). Στις γυναίκες, ο τόπος MDM2 SNP309 και η ηλικία της μετοχής διάγνωσης των όγκων σημαντικά αμοιβαία πληροφορίες, ενώ, στους άνδρες, το επίπεδο της αμοιβαίας ενημέρωσης μετριέται δεν είναι αρκετά να φτάσει σημασία (Σχήμα 2). Με άλλα λόγια, η ανάλυση των τριών μεταβλητών σε αυτή τη μελέτη έδειξε ότι το φύλο πράγματι παίζουν ρόλο στην εξαρτώμενη από την ηλικία συχνότητα εμφάνισης αλλά μόνο όταν οι πληροφορίες παρέχονται επίσης για την αλληλική μορφή της θέσεως MDM2 SNP309. Αυτό είναι πιθανό να οφείλεται στην παρατήρηση ότι μόνο το G-αλληλόμορφο στο MDM2 SNP309 διεγείρεται για να παράγει περισσότερο MDM2 mRNA και της πρωτεΐνης με την παρουσία οιστρογόνων [20]. Τυπική στατιστικές δοκιμασίες μέτρησης της σημασίας των διαφορές, τόσο στο μέσο και διάμεσο ηλικιών από την πρώτη εμφάνιση του όγκου και στις κατανομές των ηλικιών διάγνωση όγκων μεταξύ G-αλληλόμορφο φορείς και τα άτομα Τ /Τ στο γονότυπο επικυρώνονται οι παρατηρήσεις αυτές (Πίνακας 2).

Όπως προαναφέρθηκε, η προσέγγιση της θεωρίας της πληροφορίας μπορεί να εξετάσει ζητήματα στατιστικής εξαρτήσεις μεταξύ περισσότερων από δύο μεταβλητές και μπορούν να ποσοτικοποιηθούν τα επίπεδα της συνέργειας και της απόλυσης. γενετικές και επιδημιολογικές μελέτες μεγάλης κλίμακας όλο και περισσότερο έχουν αναγνωρίσει ότι οι μεταβλητές αλληλεπιδρούν σε ένα μη-αθροιστικό τρόπο σε σχέση με τον κίνδυνο της ασθένειας, δηλαδή οι μεταβλητές δεν ενεργούν ανεξάρτητα το ένα από το άλλο. Υπογραμμίζοντας αυτές τις εξαρτήσεις είναι κρίσιμες για την κατανόηση πώς μπορεί να τροποποιηθεί κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας διακριτικά από μια κρυφή μεταβλητή και μπορεί να εξηγήσει γιατί διαφορετικά επιδημιολογικές μελέτες μπορούν να αναφέρουν διαφορετικά συμπεράσματα με βάση την προβολή μιας μόνο μεταβλητής [17]. Επιπλέον, ο εντοπισμός και η ποσοτικοποίηση των συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις, επίσης, να λάμψει ένα φως σε νέα βιολογικούς μηχανισμούς, όπως η πολλαπλή μιλάμε μεταξύ δύο μονοπατιών σηματοδότησης. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν υπήρξε αυστηρή ορισμός και ως εκ τούτου, δεν υπάρχει ποσοτικοποίηση τέτοιων συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις. Θεωρία Πληροφοριών και οι μέθοδοι που περιγράφονται εδώ αποτελούν ένα φυσικό πλαίσιο για την αντιμετώπιση των ζητημάτων αυτών των στατιστικών εξαρτήσεις μεταξύ μεταβλητών, ενώ επικαλούμενος δεν παραμετρικές υποθέσεις.

Εν κατακλείδι, οι πληροφορίες-θεωρητική ανάλυση των στατιστικών εξαρτήσεις του τόπου MDM2 SNP309 και φύλο με την ηλικία έναρξης του καρκίνου σε φορείς μετάλλαξης ρ53 υποδηλώνει ότι η G-αλληλόμορφο λειτουργιών SNP309 πρωτίστως σε θηλυκούς φορείς μετάλλαξης ρ53 να επιταχύνει το σχηματισμό όγκων, παρέχοντας έτσι μια πιθανή γενετική βάση για παρατηρήθηκε σεξουαλικό διμορφισμό του κινδύνου καρκίνου [21], [22 ]. Αυτές οι παρατηρήσεις, σε συνδυασμό με τις παρατηρήσεις που τόσο προεφηβικής και μετα-εφηβικά θηλυκά έχουν υψηλότερα επίπεδα οιστρογόνων [33], [34], και ότι το οιστρογόνο έχει δειχθεί ότι διεγείρουν κατά προτίμηση την μεταγραφή του

MDM2

από η G-αλληλόμορφο [20], παρέχουν μια λογική υπόθεση? η G-αλλύλιο της θέσεως MDM2 SNP309 μπορούσε να συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του παρατηρήθηκαν σε θηλυκούς φορείς μετάλλαξης ρ53 μέσω της προτιμησιακής εξαρτώνται από οιστρογόνα διέγερση της μεταγραφής του γονιδίου MDM2. Αν αυτό αληθεύει, αυτό το μοντέλο προβλέπει ότι η μείωση των οιστρογόνων ή απόσυρση από ασθενείς G-αλληλόμορφο MDM2 SNP309 θα μπορούσε να ενσωματωθεί στις στρατηγικές πρόληψης για p53-germlinc φορείς, για τους οποίους οι στρατηγικές πρόληψης του καρκίνου είναι περιορισμένη, όσο έχουν εφαρμοστεί με επιτυχία για φορείς BRCA-μετάλλαξη