Αφηρημένο

Ιστορικό

Προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει αντιφατικά αποτελέσματα μεταξύ ισοτιμίας και του καρκίνου του παγκρέατος (PC ) του κινδύνου. Για τις γνώσεις μας, μια περιεκτική και ποσοτική αξιολόγηση της σύνδεσης αυτής δεν έχει διεξαχθεί.

Μέθοδοι

Οι σχετικές δημοσιευμένες μελέτες της ισοτιμίας και PC ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας MEDLINE (PubMed) και Web βάσεων δεδομένων Επιστήμης μέχρι Νοέμβριος 2013. Δύο συγγραφείς (H-BG και LW) ανεξάρτητα αξιολόγησε την επιλεξιμότητα και εξάγονται τα δεδομένα. μελέτες υποψήφιους και 11 case-control Έντεκα αναφερθεί σχετικός κίνδυνος (RR) εκτιμήσεις και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) του υπολογιστή που συνδέεται με την ισοτιμία. Σταθερού και τυχαία εφέ μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η περίληψη RR ανάλογα με την ετερογένεια των αποτελεσμάτων.

Αποτελέσματα

Η σύνοψη RR για PC συγκρίνοντας το υψηλότερο σε σχέση με χαμηλότερη ισοτιμία ήταν 0,86 (95% CI: 0,73 – 1,02?

Q

= 50,49,

P

& lt? 0.001,

I

2 = 58,4%). Σημαντικές συσχετίσεις αντίστροφη παρατηρήθηκαν επίσης στις μελέτες που προσαρμόζεται για το κάπνισμα (RR = 0,81? 95% CI: 0,68 – 0,98), σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (RR = 0,83? 95% CI: 0,75 – 0,93), καθώς και εκείνες που περιλαμβάνονται όλες συγχυτικούς παράγοντες ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου (RR = 0,85? 95% CI: 0.76-0.96). Επιπλέον, στην ανάλυση δόσης-απόκρισης, η περίληψη RR για κάθε μία ζωντανή τη γέννηση ήταν 0,97 (95% CI: 0,94 – 1,01?

Q

= 62,83,

P

& lt? 0.001,

I

2 = 69,8%), η οποία αναφέρεται επίσης οριακά στατιστικά σημαντική αντίστροφη επίδραση της ισοτιμίας σε κίνδυνο τον υπολογιστή. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης και σημαντική ετερογένεια μεταξύ των υποομάδων είχαν εντοπιστεί από μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης.

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα υψηλότερα ισοτιμία σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο του PC. Μελλοντικές μεγάλες κοινοπραξίες ή συγκεντρωτικές μελέτες έχουν εγγύηση για να προσαρμόσετε πλήρως για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες για να επιβεβαιωθεί αυτή η ένωση

Παράθεση:. Guan HB, Wu L, Wu QJ, Zhu J, Γκονγκ T (2014) Ισοτιμία και καρκίνο του παγκρέατος κινδύνου: Μια δόσης-απόκρισης μετα-ανάλυση των επιδημιολογικών μελετών. PLoS ONE 9 (3): e92738. doi: 10.1371 /journal.pone.0092738

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 31η Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 24 Φλεβάρη, 2014? Δημοσιεύθηκε: 21, Μαρ του 2014

Copyright: © 2014 Guan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος (PC) είναι η τέταρτη κύρια αιτία. θανάτου από καρκίνο και για τα δύο φύλα στις Ηνωμένες Πολιτείες [1], αν και η συχνότητα εμφάνισης είναι 30-50% υψηλότερη στους άνδρες από τις γυναίκες [2]. Βασίζονται στην τρέχουσα γνώση, η διαφορά συχνότητα εμφάνισης μεταξύ των δύο φύλων δεν μπορεί να αποδοθεί πλήρως σε καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα τσιγάρων, το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία, ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ), την ιστορία της παγκρεατίτιδας, και την ομάδα αίματος μη-O [2]. Δεδομένης της στοιχεία από

in vitro

και

in vivo

μελέτες [3] – [4], έχει υποτεθεί ότι σχετίζονται με τις ορμόνες ή αναπαραγωγικούς παράγοντες που σχετίζονται με την έκθεση σε οιστρογόνα μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην η αιτιολογία του PC.

Ανάμεσα στους αναπαραγωγικούς παράγοντες που έχουν ερευνηθεί, ισοτιμία (ο αριθμός των γεννήσεις στη διάρκεια της ζωής μιας γυναίκας), είναι λιγότερο πιθανό να είναι επιρρεπείς να υπενθυμίσει προκατάληψη και εσφαλμένης ταξινόμησης [5], αλλά τα αποτελέσματα από επιδημιολογικές μελέτες έχουν αντικρουόμενα που θα μπορούσε να αποδοθεί σε περιορισμένη στατιστική ισχύ ή ανεπαρκή διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες [6] – [32]. Αν και μια προηγούμενη ανασκόπηση επικεντρώθηκε σε αυτό το θέμα [33], με τις γνώσεις μας, μια περιεκτική και ποσοτική αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της ισοτιμίας και του κινδύνου PC δεν έχει διεξαχθεί. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί ένα δόσης-απόκρισης μετα-ανάλυση σε επιδημιολογικές μελέτες που δημοσιεύονται μέχρι τον Νοέμβριο του 2013 για να προσδιοριστεί ποσοτικά η σχέση μεταξύ της ισοτιμίας και του υπολογιστή.

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Λογοτεχνία

Πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική βιβλιογραφική έρευνα χρησιμοποιώντας MEDLINE (PubMed) και Web of Science από την έναρξη της βάσης δεδομένων μέχρι τις 12 Νοεμβρίου 2013. Η έρευνα περιορίστηκε σε δημοσιευμένες μελέτες των ανθρώπων, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά αναζήτησης και Ιατρικής Θέμα όρους Επικεφαλίδες: ( ισοτιμίας ή εγκυμοσύνη ή γέννηση ζωντανού μωρού ή την αναπαραγωγική ή η αναπαραγωγή ή αναπαραγωγικούς παράγοντες) ΚΑΙ (πάγκρεας ή παγκρεατική) ΚΑΙ (καρκίνος ή νεοπλάσματος ή καρκίνωμα ή όγκου). Εξετάσαμε, επίσης, τα στοιχεία όλων των περιλαμβάνονται μελέτες για πρόσθετες εκδόσεις. Ακολουθήσαμε PRISMA (Preferred Πληροφόρησης Στοιχεία για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις) για τη διεξαγωγή και την υποβολή εκθέσεων μετα-αναλύσεις [34] – [36]

κριτηρίων επιλογής Μελέτη

Οι δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν αν. που 1) χρησιμοποίησαν μια περίπτωση ελέγχου ή μελλοντικό σχεδιασμό της μελέτης? 2) αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της ισοτιμίας και του κινδύνου PC? και 3) παρουσίασε αναλογία κινδύνου (HR), αναλογία πιθανοτήτων (OR), ή σχετικός κίνδυνος (RR) εκτιμά με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI), τα τυπικά σφάλματα (SE) ή στοιχεία που είναι απαραίτητα για τον υπολογισμό αυτών. Όταν πολλαπλές δημοσιεύσεις από την ίδια μελέτη ήταν διαθέσιμα, χρησιμοποιήσαμε την έκδοση με τον μεγαλύτερο αριθμό περιπτώσεων και οι περισσότερες σχετικές πληροφορίες. Μετά την αφαίρεση των 1045 και 47 άρθρα που βασίζονται στην εξέταση των τίτλων ή περιλήψεις, αντίστοιχα, εντοπίσαμε 27 δυνητικά σχετικών άρθρων για περαιτέρω πλήρη επανεξέταση κείμενο (Σχήμα 1) [6] – [32]. Ένα άρθρο αποκλείστηκε λόγω των διπλών αναφορών από τον ίδιο πληθυσμό της μελέτης [29], 4 άρθρα αποκλείστηκαν επειδή δεν αναφέρουν χρησιμοποιήσιμα ή αρκετά δεδομένα της εκτίμησης των κινδύνων [26], [28], [31] – [32]. Δεδομένου ότι λιγότερο από το 5% των ασθενών PC επιβιώνουν περισσότερο από 5 χρόνια μετά τη διάγνωση, έτσι εμείς δεν αποκλείεται οι μελέτες [9], [12], [16] – [17] ανέφεραν τις εκτιμήσεις κινδύνου μεταξύ ισοτιμίας και της θνησιμότητας PC

δεδομένα αφαίρεσης

Για κάθε επιλέξιμη μελέτης, δύο ερευνητές (H-BG και LW) εκτελείται ανεξάρτητα την αξιολόγηση της επιλεξιμότητας και της αφαίρεσης δεδομένων. Οι διαφωνίες συζητήθηκαν και ελήφθησαν αποφάσεις με συναίνεση ή με την εμπλοκή ενός τρίτου κριτικός (Q-JW) για την εκδίκαση. Τα δεδομένα που αντλούνται από κάθε μελέτης ήταν: κατάλογος συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, περιοχής μελέτης και του σχεδιασμού, το μέγεθος του δείγματος της μελέτης (αριθμός των υποθέσεων και ελέγχων ή το μέγεθος ομάδα), το εύρος της παρακολούθησης των μελετών κοόρτης, η έκθεση και η αξιολόγηση που θα περιλαμβάνει τις κατηγορίες ισοτιμίας, μελετήσει ειδικά προσαρμοσμένη εκτιμήσεις με 95% ΠΙ τους για το υψηλότερο έναντι χαμηλότερης ισοτιμίας, και παράγοντες που συνοδεύεται από ή να προσαρμοστούν στην ανάλυση του σχεδιασμού ή δεδομένων. Αν υπάρχουν πολλές εκτιμήσεις του σωματείου ήταν διαθέσιμα, θα αποσπάται η εκτίμηση που προσαρμόζεται για τις πιο συμπαράγοντες.

Η στατιστική ανάλυση

Η μελέτη ειδικά προσαρμοσμένη ΕΑ χρησιμοποιήθηκαν ως μέτρο της σύνδεσης μεταξύ των μελετών. Επειδή ο απόλυτος κίνδυνος του υπολογιστή είναι χαμηλή, υποθέτουμε ότι οι εκτιμήσεις του ΕΑΠ από μελέτες ασθενών-μαρτύρων και των κινδύνων, ρυθμό ή αναλογίες κινδύνου από προοπτικές μελέτες ήταν όλες οι έγκυρες εκτιμήσεις των RR και ως εκ τούτου, αναφέρει όλα τα αποτελέσματα ως RR για την απλότητα. Για μελέτες που δεν χρησιμοποιούν την κατηγορία με το χαμηλότερο ισοτιμία ως αναφορά [11], [19], [23], χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο του πραγματικού αριθμού των προτείνει Hamling et al [37], για να υπολογίσει εκ νέου το RRS.

Για την ανάλυση δόσης-απόκρισης που υπολογίζονται ισοτιμία ως συνεχή μεταβλητή, χρησιμοποιήσαμε την μέθοδο που προτείνεται από Γροιλανδίας et al. [38] για τον υπολογισμό μελετήσει συγκεκριμένες πίστες (γραμμικές τάσεις) και 95% ΚΠ από τα φυσικά κούτσουρα των ΕΑ και των πιστωτικών ιδρυμάτων σε όλες τις κατηγορίες της ισοτιμίας. Αυτή η μέθοδος απαιτεί ότι η κατανομή των υποθέσεων, πρόσωπο-έτη των μη περιπτώσεις και οι ΕΑ με την διακύμανση εκτιμήσεις για τα γνωστά τουλάχιστον τρεις ποσοτικές κατηγορίες έκθεσης. Για τις μελέτες που ανέφεραν τον αριθμό ισοτιμίας από σειρές υπολογίσαμε το μέσο σε κάθε κατηγορία με τον υπολογισμό του μέσου όρου των κάτω και άνω όριο. Όταν η υψηλότερη κατηγορία δεν είχε ένα άνω όριο υποθέσαμε ότι το πλάτος του ανοικτού άκρου διάστημα ήταν η ίδια με εκείνη του γειτονικού διαστήματος. Όταν η χαμηλότερη κατηγορία δεν έχουν κατώτερο όριο που θέσαμε το κατώτερο όριο στο μηδέν. Τα αποτελέσματα δόσης-απόκρισης στις δασικές οικόπεδα που παρουσιάζονται βασίζονται σε προσαυξήσεις του 1 ζωντανών γεννήσεων για την ισοτιμία. Εξετάσαμε μια πιθανή σχέση μη γραμμικής δόσης-απόκρισης μεταξύ της ισοτιμίας και του υπολογιστή χρησιμοποιώντας κλασματική πολυώνυμο μοντέλα [39]. Θα προσδιορίζεται η καλύτερη τοποθέτηση δεύτερης τάξης κλασματικό μοντέλο παλινδρόμησης πολυώνυμο ως το ένα με το χαμηλότερο αποκλίνουσα συμπεριφορά. Μια δοκιμή αναλογία πιθανότητας χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η διαφορά μεταξύ των μοντέλων μη γραμμική και γραμμική για τη δοκιμή για μη γραμμικότητα [40].

Εμείς αξιολογούνται ετερογένεια των ΕΑ σε όλες τις μελέτες με τη χρήση του Cochrane

Q

στατιστική και η

I

2 στατιστική [41]. Για το

Q

στατιστική, ένας

P

-τιμή μικρότερη από 0,1 θεωρήθηκε ότι είναι αντιπροσωπευτικά στατιστικά σημαντική ετερογένεια.

I

2 αντιπροσωπεύει την αναλογία της συνολικής διακύμανσης εισφέρει μεταξύ μελέτη διακύμανσης [41]. Η συνοπτική εκτίμηση βασίστηκε στο μοντέλο σταθερών επιδράσεων [41], όταν δεν υπάρχει ετερογένεια ανιχνεύθηκε ή το μοντέλο τυχαίων δράσεων [42], όταν σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε. Σε αμφότερες τις μεθόδους, το βάρος της μελέτης ήταν το αντίστροφο της διακύμανσης της καταγραφής RR, η οποία εκτιμήθηκε από την CI 95% από κάθε μελέτη. Αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν με βάση το σχεδιασμό της μελέτης (ομάδα εναντίον μελέτες ασθενών-μαρτύρων), ο αριθμός των περιπτώσεων (≥200 (διάμεση τιμή) εναντίον & lt? 200), το είδος των ελέγχων για τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων (βάσει πληθυσμού εναντίον νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους), τη γεωγραφική θέση (Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη, ή την Ασία). Εμείς στρωματοποιημένη επίσης την μετα-ανάλυση από δυνητικά σημαντικό συγχυτικούς παράγοντες (δηλαδή, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), το κάπνισμα, και τύπου 2 DM). Ετερογένεια μεταξύ των υποομάδων αξιολογήθηκε από μετα-παλινδρόμησης. Ένα

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 για το μετα-παλινδρόμησης θεωρούνται αντιπροσωπευτικές των σημαντικών στατιστική διαφορά μεταξύ των υποομάδων. Τέλος, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας με εξαίρεση μια μελέτη σε ένα χρόνο για να διερευνήσει κατά πόσον τα αποτελέσματα επηρεάστηκαν έντονα από μια ειδική μελέτη.

προκατάληψη Δημοσίευση εκτιμήθηκε μέσω γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [43], οι μέθοδοι βαθμό συσχέτισης Begg του [44 ] και οικόπεδα χοάνη. Ένα

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 για Egger ή δοκιμές Begg θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των σημαντικών προκατάληψη στατιστική δημοσίευση. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata (έκδοση 11.2? StataCorp, College Station, TX).

P

-τιμές ήταν δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας 0,05

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Χαρακτηριστικά του 22 περιλαμβάνονται άρθρα [6]. – [25], [27], [30] φαίνονται στον πίνακα S1. Τα περιλαμβάνονται άρθρα, τα οποία αντιπροσωπεύουν 8.247 περιπτώσεις και 3.498.673 μη υποθέσεις, δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 1992 και του 2013 και αποτελείται από 11 προοπτικές μελέτες (9 μελέτες κοόρτης [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20] και δύο ένθετες μελέτες ασθενών-μαρτύρων [6], [23]) και 11 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [8], [10] – [11], [14], [19], [21 ] – [22], [24] – [25], [27], [30]. Από τις 11 προοπτικές μελέτες, τέσσερα διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες [7], [15], [17], [20], και από μία στην Ταϊβάν [9], Ηνωμένο Βασίλειο [12], η Νορβηγία [13], Ιαπωνία [16], τον Καναδά [18], η Σουηδία [23], και μια διεθνής ομάδα που καλύπτει πολλές χώρες [6]. Κοόρτης μεγέθη κυμαίνονταν από 37.459 [15] έως 1.292.462 [9], και ο αριθμός των περιπτώσεων PC κυμαίνεται από 154 [16] για να 1959 [17]. Η υψηλότερη ισοτιμία στις προοπτικές μελέτες κυμαινόταν από 3 [9] σε πάνω από 7 [17].

Από τις 11 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, τρεις διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες [10], [19], [ ,,,0],27], από δύο στην Ιταλία [8], [25] και ο Καναδάς [21] – [22], και από μία στην Αίγυπτο [14], την Κίνα [24], καθώς και μια μελέτη που καλύπτουν πολλές χώρες [11]. Ο αριθμός των περιπτώσεων που εγγράφονται σε αυτές τις μελέτες κυμαινόταν από 56 [45] έως 608 [46], και τον αριθμό των ατόμων της ομάδας ελέγχου κυμαινόταν από 52 [21] έως 367 [11]. υποκείμενα ελέγχου αντλήθηκαν από το γενικό πληθυσμό σε 7 μελέτες [11], [19], [21] – [22], [24], [27], [30], τα νοσοκομεία σε 4 μελέτες [8], [10] , [14], [25], η υψηλότερη ισοτιμία στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων κυμαινόταν από 3 [11] σε πάνω από 7 [14].

Υψηλή εναντίον χαμηλή ισοτιμία

Έντεκα υποψήφιους [6] – [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20], [23] και 11 μελέτες ελέγχου [8], [10] – [ ,,,0],11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27], [30] διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ αριθμού γεννήσεων και του κινδύνου PC. Η περίληψη RR του υπολογιστή για τα υψηλότερα έναντι χαμηλότερες κατηγορίες της ισοτιμίας ήταν 0,86 (95% CI: 0,73 – 1,02), με σημαντική ετερογένεια (

Q

= 50,49,

P

& lt? 0.001 ,

I

2 = 58,4%) (Πίνακας 1 και Σχήμα 2). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης με τεστ Egger του (

P

για μεροληψία = 0,652) ή με δοκιμασία Begg του (

P

για μεροληψία = 0.324) και όχι ασυμμετρία παρατηρήθηκε στα οικόπεδα χοάνη όταν επιθεωρούνται οπτικά. Σε μια ανάλυση ευαισθησίας, έχουμε απομακρυνθεί διαδοχικά μία μελέτη σε ένα χρόνο και εκ νέου ανέλυσε τα δεδομένα. Οι 22 μελέτη ειδικών ΕΑ της ισοτιμίας κυμαίνονταν από το χαμηλό των 0,84 (95% CI: 0,71 – 0,98,

Q

= 42.53,

P

= 0,002,

I

2 = 53,0%) μετά από παράλειψη της μελέτης από τον Ji et al [24] έως το υψηλό των 0,89 (95% CI: 0,76 – 1,05,

Q

= 45.98,

P

= 0.001,

I

2 = 56,5%) μετά από παράλειψη της μελέτης από Lucenteforte et al. . [8]

τετράγωνα υποδεικνύουν μελέτη ειδικά σε σχέση με τους κινδύνους (το μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρους)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν το 95% ΠΙ? διαμάντι δείχνει την περίληψη σχετική εκτίμηση του κινδύνου με 95% CI της. CI: διάστημα εμπιστοσύνης? RR: σχετικός κίνδυνος

Η

δόσης-απόκρισης ανάλυση

Εννέα υποψήφιους [6] – [7], [9], [15] – [18], [. ,,,0],20], [23] και 11 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [8], [10] – [11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27 ], [30] συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση δόσης-απόκρισης. Η περίληψη RR ανά ζωντανών γεννήσεων ήταν 0,97 (95% CI: 0,94 – 1,01), με σημαντική ετερογένεια (

Q

= 62,83,

P

& lt? 0.001,

I

2 = 69,8%) (Πίνακας 1). Σε μια ανάλυση ευαισθησίας με εξαίρεση μια μελέτη σε έναν χρόνο, η περίληψη RR για PC κυμαίνονταν από 0,97 (95% CI: 0,94 – 0,99,

Q

= 58.98,

P

& lt? 0.001,

I

2 = 69,5%), όταν η μελέτη του Ji et al [24] αποκλείστηκε στο 0,98 (95% CI: 0,95 – 1,01,

Q

= 56.29,

P

& lt? 0.001,

I

2 = 68,0%), όταν η μελέτη των Chang et al [9] αποκλείστηκε. Επιπλέον, η επίδραση των εξαιρουμένων των δύο μελετών που δεν περιλαμβάνονται στην ανάλυση δόσης-απόκρισης για την περίληψη RR για την υψηλή έναντι χαμηλή ισοτιμία είχε διερευνηθεί. Η περίληψη RR ήταν 0,83 (95% CI: 0,68 – 1,00,

Q

= 43.60,

P

= 0.001,

I

2 = 56,4%), το οποίο ήταν παρόμοια με την αρχική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων όλων των μελετών. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ενός μη γραμμική συσχέτιση μεταξύ της ισοτιμίας και του κινδύνου PC,

P

για μη γραμμικότητα = 0,2409. Επιπλέον, όταν αφαιρεθεί τρεις μελέτες [9], [16] – [17], η οποία ανέφερε τις εκτιμήσεις του κινδύνου από θνησιμότητα PC, τα αποτελέσματα (RR, 0,98? 95% CI: 0,94 – 1,02,

Q =

49.60,

P

& lt?. 0.001,

I

2 = 67,7%) ήταν παρόμοια

οι αναλύσεις υποομάδων

Σε αναλύσεις υποομάδων της υψηλότερης έναντι χαμηλότερες κατηγορίες της ισοτιμίας και του κινδύνου υπολογιστή, σχεδόν όλα τα στρώματα έδειξε αντίστροφη ενώσεις, αν και δεν είναι όλοι τους έδειξαν στατιστική σημαντικότητα. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη σημαντικής ετερογένειας μεταξύ των υποομάδων με αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης (Πίνακας 1). Στις αναλύσεις με στρωματοποίηση από το αν η μελέτη περιλαμβάνει προσαρμογή για συγκεκριμένους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου, σημαντικές αρνητικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν σε μελέτες που προσαρμόζεται για το κάπνισμα τσιγάρων, τύπου 2 DM, ή όλα τα πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (Πίνακας 1). Επιπλέον, λίγο ετερογένεια παρατηρήθηκε στις μελέτες οι οποίες προσαρμόζονται για αυτές προαναφερθέντων παραγόντων κινδύνου. Παρόμοια μοτίβα παρατηρήθηκαν επίσης σε αναλύσεις δόσης-απόκρισης, αλλά τα αποτελέσματα έδειξαν οριακή στατιστική σημαντικότητα (Πίνακας 1). Από το ποσοστό θνησιμότητας των PC μπορούν να συγχέονται από παράγοντες που σχετίζονται με την επιβίωση, θα αποκλείονται περαιτέρω οι εκτιμήσεις της θνησιμότητας από τις μελέτες που αναφέρονται στις εκτιμήσεις κινδύνου θνησιμότητας PC [9], [12], [16] – [17], αλλά η εκτίμηση (RR = 0,89) ήταν παρόμοια με την αρχική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων όλων των μελετών.

Συζήτηση

για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που παρέχει ολοκληρωμένη και ποσοτικά στοιχεία της σχέσης μεταξύ ισοτιμίας και PC κίνδυνος. Σε αυτή τη μελέτη, η υψηλή ισοτιμία συνδέθηκε με μια διαχωριστική γραμμή στατιστικά σημαντική μειωμένο κίνδυνο PC αν και η μείωση του κινδύνου ήταν μικρή για κάθε επιπλέον ζωντανή γέννηση. Επιπλέον, σύμφωνα αντίστροφη ενώσεις παρατηρήθηκαν κατά τις αναλύσεις με στρωματοποίηση από το εάν οι μελέτες που περιλαμβάνονται προσαρμογή για το κάπνισμα τσιγάρων, τύπου 2 DM, ή όλα τα συγχυτικούς παράγοντες ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου (Πίνακας 1).

Αν και η ακριβής βιολογική μηχανισμοί με τους οποίους αυξάνεται η ισοτιμία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της PC δεν είναι καλά εδραιωμένη, μια υπόθεση ότι ενδογενών οιστρογόνων μπορεί να είναι προστατευτική ενάντια PC έχει προταθεί βασίζεται σε in-vitro και in-vivo μελέτες [3], [47]. Η εγκυμοσύνη αυξάνει τα επίπεδα οιστρογόνων στον ορό περίπου 100 φορές [48]. Οι γυναίκες με υψηλή ισοτιμία είναι πιθανό να είχαν μεγαλύτερες περιόδους έκθεσης σε υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων οιστρογόνων η οποία έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη του προνεοπλαστικών παγκρεατικών βλαβών ή μεταμοσχεύονται καρκίνωμα του παγκρέατος σε μοντέλα τρωκτικών [49] – [50]. Επιπλέον, το φύλο στεροειδές βιοσυνθετικά ένζυμα (π.χ., παγκρεατικό προϊόντα ομογενοποίησης και της αρωματάσης) και στεροειδών ορμονών υποδοχείς έχουν ανιχνευθεί τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα νεοπλασματικά ανθρώπινο παγκρεατικό ιστό [51] – [54]. Από την άλλη πλευρά, που κυκλοφορεί ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες (IGFs), τα οποία έχουν αναφερθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο PC μέσω της προώθησης κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την παρεμπόδιση της απόπτωσης [55], έχουν παρατηρηθεί να είναι πολύ χαμηλότερες σε γυναίκες με 4 γεννήσεις ή περισσότερο, σε σύγκριση με άτοκες γυναίκες [56].

αν και τα αποτελέσματα της μετα-παλινδρόμησης δεν βρήκε κανένα στοιχείο της σημαντικής ετερογένειας μεταξύ των υποομάδων από τον σχεδιασμό της μελέτης, η ισχύς της εκτίμησης συλλόγου για προοπτικές μελέτες ήταν ασθενέστερη από ότι από μελέτες ασθενών-μαρτύρων, αν και δύο από τους έδειξε αντίστροφη ενώσεις με κίνδυνο PC (Πίνακας 1). Δεδομένης της εξαιρετικά σύντομο διάμεσος χρόνος επιβίωσης των περιπτώσεων PC [57], είναι δυνατόν μεροληψία επιβίωσης σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων θα μπορούσε να εμπνέει ανησυχία. Επιπλέον, αν και η ισοτιμία είναι λιγότερο επιρρεπείς να θυμηθούμε προκατάληψη και εσφαλμένης ταξινόμησης [5], οι προοπτικές μελέτες επέτρεψε στους ερευνητές να συλλάβει τα στοιχεία της έκθεσης, χωρίς τις πιθανές προκαταλήψεις που εισήγαγε τη χρήση proxy-συνεντεύξεις. Για παράδειγμα, Duell et al [11] ανέφεραν μια θετική συσχέτιση με τον υπολογιστή, αν και το διάστημα εμπιστοσύνης που περιλαμβάνεται 1. Επιπλέον, επειδή οι θάνατοι από τον υπολογιστή μπορεί να θεωρηθεί ως μια λογική ένδειξη της επίπτωσης του PC θεωρώντας για το σύντομο χρόνο επιβίωσης και ταχέως μοιραία χαρακτηριστικό αυτού του καρκίνου [9], [57], αυτή η μετα-ανάλυση περιλάμβανε τέσσερις προοπτικές μελέτες [9], [12], [16] – [17], η οποία ανέφερε τις εκτιμήσεις κινδύνου θνησιμότητας PC. Τα αποτελέσματά μας ήταν παρόμοια όταν αποκλείσαμε αυτές τις τέσσερις μελέτες σε ανάλυση ευαισθησίας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Όταν έχουμε συγκεντρωτικά τα αποτελέσματα στρωματοποιημένη κατά πόσον οι μελέτες που περιλαμβάνονται προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες, στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις αντίστροφη εντοπίστηκαν σε μελέτες που προσαρμοσμένο για το κάπνισμα, ΣΔ τύπου 2, καθώς και εκείνες που περιλαμβάνονται όλους τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Αρκετοί εγκατεστημένος παράγοντες κινδύνου για PC, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας [58] – [59], το κάπνισμα [13], [23], και τύπου 2 DM [60] – [61] συνδέονται με ισοτιμία και ως εκ τούτου θα μπορούσε να συγχύσει τη συσχέτιση μεταξύ ισοτιμίας και τον κίνδυνο PC. Αν και μετα-παλινδρόμησης δεν διαπίστωσαν σημαντική διαφορά μεταξύ των μελετών που έκαναν ή δεν ρυθμίσετε για συγκεκριμένες συγχυτικούς παράγοντες, τα αποτελέσματα και την ετερογένεια ήταν ελαφρώς διαφορετική. Σε σύγκριση με την υψηλή ετερογένεια (

Q

= 65,1, P & lt? 0.001) που παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών δεν προσαρμοστεί για ΣΔ τύπου 2, τα συνοπτικά αποτελέσματα σε αυτές τις μελέτες προσαρμοσμένο για προαναφερθείσα συγχυτικούς παράγοντες είχαν χαμηλή ετερογένεια. Παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε επίσης στις μελέτες αν προσαρμοστεί για τις τρεις συγχυτικούς παράγοντες (ΒΜΙ, το κάπνισμα, και τύπου 2 DM) (Πίνακας 1). Ωστόσο, θεωρώντας ότι μόνο το ένα τρίτο των σπουδών προσαρμοσμένο για ΣΔ τύπου 2 και ένα τέταρτο, αναπροσαρμοσμένες για τους τρεις συγχυτικούς παράγοντες, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να προσαρμοστεί προσεκτικά για αυτές τις πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ή έκθεση αναλύει στρωματοποιημένη από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για την καλύτερη να είναι σε θέση να αποκλείσει υπολειπόμενη συγχυτική δράση .

Αυτή η μελέτη είχε αρκετές δυνάμεις. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη περιεκτική και ποσοτική αξιολόγηση της ισοτιμίας και PC. Ιδιαίτερα πλεονεκτήματα της τρέχουσας μετα-ανάλυση είναι ότι περιλαμβάνει ένα σύνολο 8.247 υποθέσεων και 3.498.673 μη περιπτώσεις που θα έπρεπε να παρέχονται επαρκή στατιστική ισχύ για την ανίχνευση αυτού του υποτιθέμενου συνδέσμου. Μια άλλη δύναμη είναι ότι πραγματοποιείται μια σειρά υποομάδων και αναλύσεις ευαισθησίας για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη πιθανούς περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης. Κατ ‘αρχάς, ως μια μετα-ανάλυση των επιδημιολογικών μελετών, η παρούσα μελέτη περιέχει τις εγγενείς περιορισμοί για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων από μελέτες με ετερογενή σχέδια της μελέτης. Cohort μελέτες είναι λιγότερο επιρρεπείς σε προκατάληψη (π.χ., ανάκληση και η μεροληψία επιλογής) από μελέτες ασθενών-μαρτύρων, διότι, λόγω του μελλοντικού σχεδιασμού, πληροφορίες σχετικά με τα ανοίγματα συλλέγονται πριν από τη διάγνωση της νόσου. Επιπλέον, δεδομένου των πιθανών διαφορών σε λεπτομερείς πληροφορίες προσαρμογή παράγοντας σύγχυσης πάροδο του χρόνου, μπορούμε επίσης να διεξάγεται η στρωματοποιημένη ανάλυση από τους δημοσιευμένους χρόνια, αλλά τα αποτελέσματα ήταν αμετάβλητα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Δεύτερον, δεδομένου ότι δεν είχαμε πρόσβαση στα πρωτογενή δεδομένα των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν θα μπορούσαμε να εκτελέσει πρόσθετες προσαρμογές για δυνητικά σημαντικό συμπαράγοντες ή να εκχωρήσετε με ακρίβεια την αξία της έκθεσης σε αορίστου κατηγορίες ισοτιμίας [62]. Ωστόσο, αυτό είναι ένα κοινό περιορισμός σε μελέτες των σχέσεων δόσης-απόκρισης που βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα. Επιπλέον, δεδομένου ότι η ποιότητα βαθμολόγησης σε μια μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης είναι αμφιλεγόμενη, στερείται απέδειξε το κύρος και τα αποτελέσματα δεν μπορεί να σχετίζεται με την ποιότητα [63], που δεν χρησιμοποιούν το Newcastle-Ottawa Scale [64] – [65] να αξιολογηθεί η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται. Αντ ‘αυτού, θα πραγματοποιηθεί πολυάριθμες υποομάδων και αναλύσεις ευαισθησίας. πρέπει να θεωρηθεί Τρίτον, σημαντική ετερογένεια και την πιθανή μεροληψία δημοσίευσης. Υπήρξε σημαντική ετερογένεια για όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν στην ανάλυση της υψηλής έναντι χαμηλής ισοτιμίας, καθώς και στην ανάλυση δόσης-απόκρισης, που θα μπορούσε να εξηγηθεί από πολλούς παράγοντες, κυρίως τις διαφορές στην προσαρμογή παράγοντας σύγχυσης (Πίνακας 1). Επιπλέον, η προκατάληψη δημοσίευση μπορεί να είναι ένα πρόβλημα σε μετα-αναλύσεις των δημοσιευμένων μελετών? Ωστόσο, δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία της προκατάληψης δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση με γραμμική παλινδρόμηση Egger και των μεθόδων κατάταξης συσχετισμός Begg του, και εκεί δεν φαίνεται να είναι η ασυμμετρία στα οικόπεδα χοάνη όταν εξετάζεται οπτικά.

Εν κατακλείδι, αυτό το ολοκληρωμένο μετα-ανάλυση παρέχει ενδείξεις ότι η αυξημένη ισοτιμία σχετίζεται με ελαφρώς μειωμένο κίνδυνο PC. Αν και αυτό σχετικός κίνδυνος είναι μέτρια σε μέγεθος, δίνονται οι περιορισμένες καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου και χαμηλό ποσοστό επιβίωσης, περαιτέρω μεγάλες κοινοπραξίες ή κοινές μελέτες, δικαιολογείται να προσαρμοστεί πλήρως για τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και να επικεντρωθεί στις συναφείς παράγοντες σεξ-στεροειδών που θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα ρόλο στην ανάπτυξη κακοηθειών PC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1. .

Χαρακτηριστικά των μελετών της ισοτιμίας και του παγκρέατος κίνδυνο καρκίνου

doi: 10.1371 /journal.pone.0092738.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0092738.s002

(DOC)