Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο θεραπευτικός εμβολιασμός κατά διαδίδονται καρκίνου του προστάτη (PCA) είναι εν μέρει αποτελεσματικά σε ορισμένους ασθενείς ΣΕΣΣ. Υποθέσαμε ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας θα πρέπει να ενισχυθεί με εξατομικευμένες αγωγές εμβολιασμού προσαρμοσμένες με απλή μαθηματικών μοντέλων.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Έχουμε αναπτύξει ένα γενικό μαθηματικό μοντέλο που περιλαμβάνει τις βασικές αλληλεπιδράσεις ενός εμβολίου, του ανοσοποιητικού συστήματος και των κυττάρων του προστάτη, και επικύρωσε τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής δοκιμή ενός αλλογενή εμβόλιο ολόκληρων κυττάρων του προστάτη. Για την επικύρωση μοντέλο απουσία κάθε άλλη σχετική δείκτη, χρησιμοποιήσαμε τις κλινικά μετριέται με αλλαγές στα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), ως συσχετισμός της επιβάρυνσης του όγκου. Μέχρι 26 επίπεδα PSA μετρήθηκαν ανά ασθενή χωρίστηκαν σε σύνολο εκπαίδευσης του κάθε ασθενούς και σύνολο επικύρωσης του. Το σύνολο εκπαίδευσης, που χρησιμοποιούνται για το μοντέλο της εξατομίκευσης, που περιέχονται αρχική ακολουθία του ασθενούς επίπεδα PSA? το σύνολο επικύρωσης περιείχε τα επόμενα σημεία δεδομένων PSA του. Εξατομικευμένα μοντέλα προσομοιώθηκαν για να προβλέψουν τις αλλαγές στο φορτίο του όγκου και τα επίπεδα PSA και οι προβλέψεις έγιναν σε σχέση με το σύνολο επικύρωσης. Το μοντέλο προέβλεψε με ακρίβεια τα επίπεδα του PSA σε όλη την μετρούμενη περίοδο 12 ασθενών εμβολιασμού-απόκρισης των 15 (ο συντελεστής προσδιορισμού μεταξύ των προβλεπόμενων και παρατηρούνται τιμές PSA ήταν

R

2 = 0,972). Το μοντέλο δεν θα μπορούσε να εξηγήσει τις ασυνεπής μεταβολές στα επίπεδα PSA σε 3 από τους 15 ασθενείς που ανταποκρίνονται στο τέλος της θεραπείας. Κάθε επικυρωμένη εξατομικευμένο μοντέλο προσομοίωσης ήταν κάτω από πολλά πρωτόκολλα υποθετικό ανοσοθεραπείας να προτείνουν εναλλακτικές αγωγές εμβολιασμού. Εξατομικευμένες αγωγές αναμένεται να ενισχύσει τα αποτελέσματα της θεραπείας διέφεραν μεταξύ των ασθενών.

Συμπεράσματα /Σημασία

Χρησιμοποιώντας μερικές αρχικές μετρήσεις, κατασκευάσαμε ισχυρή ασθενή συγκεκριμένα μοντέλα προστάτη ανοσοθεραπεία, οι οποίες εκ των υστέρων επικυρωθεί από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών. Τα αποτελέσματά μας τονίζουν την δυνητική αξία και τη σκοπιμότητα της εξατομικευμένης πρωτόκολλα ανοσοθεραπείας μοντέλο προτείνεται

Παράθεση:. Kronik Ν, Kogan Υ, Elishmereni Μ, Χαλεβής-Tobias K, Βουκ-Pavlović S, Αγούρ Z (2010) πρόβλεψη των αποτελεσμάτων του καρκίνου του προστάτη ανοσοθεραπεία με Εξατομικευμένη Μαθηματικά Μοντέλα. PLoS ONE 5 (12): e15482. doi: 10.1371 /journal.pone.0015482

Επιμέλεια: Sven Γ Meuth, Πανεπιστήμιο του Muenster, Γερμανία

Ελήφθη: 9 Αύγ, 2010? Αποδεκτές: 23 Σεπτεμβρίου, 2010? Δημοσιεύθηκε: 8 Δεκεμβρίου 2010

Copyright: © 2010 Kronik et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. NK, YK, ME, KHT, και ZA Ευχαριστώ το Ίδρυμα Chai για την υποστήριξη του έργου αυτού. S.V.P. ευγνωμοσύνη αναγνωρίζει την υποστήριξη από την κα Adelyn Λ Luther, Mayo Clinic Κέντρο Καρκίνου και ΝΙΗ Grant P50CA91956. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η δεύτερη πιο κοινή κακοήθεια στους άνδρες [1]. Πρωτογενής θεραπεία περιλαμβάνει θεραπεία προστατεκτομή ή /και ακτινοβολία. Εάν κυκλοφορούντα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) αύξηση μετά την πρωτογενή θεραπεία, δείχνουν ενεργοποίηση των υπολειμματικών καρκίνου που στη συνέχεια θεραπευτικώς ελέγχεται από στέρηση ανδρογόνου. Ωστόσο, διαδίδονται καρκινικά κύτταρα γίνονται συχνά ανδρογόνο-ανεξάρτητες, οδηγώντας σε περαιτέρω αύξηση σε κυκλοφορούντα επίπεδα PSA και εκδηλώνεται μεταστάσεις [1]. Από την παρατήρηση του τελευταίου άνοδος της στάθμης του PSA με την εμφάνιση της συμπτωματικής μεταστάσεων, η ασθένεια δεν ασκεί συμπτώματα που επηρεάζουν τη σωματική ευεξία. Για το λόγο αυτό, δεν θεραπεία χορηγείται, μήπως η ποιότητα ζωής να επηρεαστεί δυσμενώς από τη χημειοθεραπεία που χρησιμοποιείται σήμερα σε τερματικό PCa [2]. Έτσι, η περίοδος των ασυμπτωματικών αύξηση επίπεδα PSA έχει θεωρηθεί κατάλληλη για τις μελέτες δοκιμή της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας που είναι συνήθως στερείται σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

προστάτη ανοσοθεραπεία έχει αρχίσει να αποφέρει ενθαρρυντικά κλινικά αποτελέσματα, αν και δεν είναι μια οριστική θεραπεία [3] – [4]. Για παράδειγμα, έχουν μερικές αποκρίσεις προκληθεί από αυτόλογα μεταφορά του

ex vivo

ενεργοποιημένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα [5] – [6], εμβόλια όγκου που εκκρίνει κυτοκίνη [7], εμβόλια που περιέχουν ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες ή νουκλεϊκά οξέα και άλλα στρατηγικές που βασίζονται σε κύτταρα που στοχεύουν καρκινικά αντιγόνα, όπως το αντιγόνο μεμβράνης PSA ή ειδικού προστατικού [8]. Πιο πρόσφατα, μια θεραπεία που απασχολούν

ex vivo

επεξεργασία αυτόλογων κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο σε συνδυασμό με την όξινη προστατική φωσφατάση [9] έχει λάβει ρυθμιστική έγκριση για τη θεραπεία του μεταστατικού προστάτη. Σε μία πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης 2, μία αλλογενή εμβόλιο ολικού κυττάρου προστάτη που διεγείρεται επέκταση των ανοσοκυττάρων όγκου-ειδικά σε ασθενείς PCa μη μεταστατικό μη εξαρτώμενου από ανδρογόνα [10]. Η θεραπεία ήταν ασφαλής, και ο ρυθμός αύξησης του PSA ( «ταχύτητα PSA») μειώθηκε σε 11 από τις μελετήθηκαν ασθενείς [10] 26. Ωστόσο, οι ασθενείς έδειξαν σημαντική μεταβλητότητα στην απόκριση στη θεραπεία, που θα μπορούσε να οφείλεται σε διαφορές σε επιμέρους ανοσοποιητικό ιστορία και όγκου βιολογία [11]. Κατέστειλε ασυλία σε ασθενείς προστάτη θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στη σχετική έλλειψη αποτελεσματικότητας του προστάτη ανοσοθεραπείας [12] – [16]. Αποκατάσταση και τη βελτίωση της ασυλίας θα πρέπει να είναι ένας σημαντικός στόχος της ανοσοθεραπείας [17], αλλά η πολυπλοκότητα του ανοσοποιητικού συστήματος αψηφά τις προσπάθειες για την επίτευξή του. Για το λόγο αυτό, η ασυλία έχει συχνά μελετηθεί από μαθηματικά μοντέλα.

Μαθηματική μοντελοποίηση έχει ένα πολύτιμο εργαλείο για την περιγραφή, την ποσοτικοποίηση και την πρόβλεψη της συμπεριφοράς των πολύπλοκων συστημάτων. Ειδικότερα, τα μαθηματικά μοντέλα έχουν παίξει σημαντικό ρόλο στην παροχή μη-διαισθητική γνώσεις σχετικά με την ανάπτυξη και την εξέλιξη [18] όγκων – [21], η αγγειογένεση που σχετίζεται με όγκο [22] – [25], και την εξέλιξη της αντίστασης στα φάρμακα [26] – [27]. Μαθηματικά μοντέλα έχουν επικυρωθεί και εφαρμοστεί για ορθολογικό σχεδιασμό της θεραπείας του καρκίνου, για τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την τοξικότητα [28] – [32], και για τον εξορθολογισμό ανακάλυψη και ανάπτυξη [33] του φαρμάκου. Πιο πρόσφατα, κυτοκίνη με βάση και την κυτταρική ανοσοθεραπεία έχουν μοντελοποιηθεί και ελέγχεται [34] – [44], καθώς και ορισμένα μοντέλα επικυρώθηκαν πειραματικά και κλινικά [39], [45]

Οι διαφορές στις επιμέρους απαντήσεις σε προστάτη. εμβολιασμός [10] θέτει το ερώτημα κατά πόσον μαθηματικών μοντέλων μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη των επιπτώσεων της ανοσοθεραπείας σε έναν ασθενή με ποσοτικά περιγράφει τις αλληλεπιδράσεις του καρκίνου και την ανοσοθεραπεία-διαμορφωμένο ανοσοποιητικό σύστημα. Να μελετήσει αυτό το θέμα, έχουμε αναπτύξει ένα απλό μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει τις βασικές χρόνο-εξαρτώμενη σχέση του PSA και της ασυλίας σε ασθενείς που έλαβαν από την αλλογενή εμβόλιο ολόκληρου κυττάρου του προστάτη [10]. Τα επίπεδα του PSA μετρήθηκαν για κάθε ασθενή [10] χρησιμοποιήθηκαν για να εξατομικεύσει και να επικυρώσουν το μοντέλο μας. Παρά το γεγονός ότι το PSA έχει εγκαταλειφθεί ως ποσοτικό μέτρο προστάτη [46], ελλείψει μιας πιο σχετικό δείκτη χρησιμοποιήσαμε τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ως συσχετισμός του φορτίου όγκου και δείκτης οξείας διαταραχής με θεραπεία. Με την προσομοίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας μετά από

in silico

τροποποίηση της θεραπείας (προσαρμογή της δόσης του εμβολίου ή πρόγραμμα χορήγησης), έχουμε, επίσης, ορίζονται τα πρωτόκολλα εξατομικευμένης θεραπείας που πρόκειται να ελεγχθεί για την πιο αποτελεσματική κλινικά αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

Γενικά μαθηματικό μοντέλο

Πρώτον, κατασκευάσαμε ένα γενικό μαθηματικό μοντέλο της ανοσολογικής απόκρισης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με PCa εμβολιασμό (Σχ. 1, Μέθοδοι και συμπληρωματικό υλικό S1). Το μοντέλο δίνει μια γενική περιγραφή της δυναμικής της ασθένειας, το ανοσοποιητικό διέγερση και ανοσοκαταστολή. Λαμβάνει υπόψη το χρόνο που εξαρτάται από την αλληλεπίδραση αυτών των διαδικασιών, όπως αυτή επηρεάζεται από τη συνεχιζόμενη εμβολιασμό, όλοι τον καθορισμό της τελικής κλινική έκβαση. Το μοντέλο μπορεί να εξατομικεύεται με παραμέτρους ειδικά για τον ασθενή

D

m

, αντιγονοπαρουσιαστικά δερματικά δενδριτικά κύτταρα.?

D

C

, ώριμα δενδριτικά κύτταρα?

D

R

, «εξαντληθεί» δενδριτικά κύτταρα?

R

, ρυθμιστικά /ανασταλτική κύτταρα?

C

, αντιγόνου-ειδικά κύτταρα τελεστές (

π.χ.

., Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα).

Η

Αναδρομική επικύρωσης του υποδείγματος

Στη συνέχεια, ελέγξαμε η ικανότητα του μοντέλου να περιγράψει την πορεία PSA σε ασθενείς που αρχικά ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (βλέπε Μέθοδοι). Χρησιμοποιήσαμε τα επίπεδα PSA μετρήθηκαν πριν και κατά τη διάρκεια των αρχικών εννέα παρα πέντε κύκλους θεραπείας (το σύνολο των 10-15 μετρήσεις? «Σύνολο εκπαίδευσης») για να εξατομικεύσει το μοντέλο. Μεμονωμένα μοντέλα προβλέψει με επιτυχία την πορεία του PSA κατά τη διάρκεια των επόμενων κύκλων και πέρα ​​( «set επικύρωση») σε 12 μεταξύ 15 ανταποκρίθηκαν (Εικ. 2). Οι προβλεπόμενες τιμές PSA σύμφωνη στενά με τις μετρούμενες τιμές στα σύνολα επικύρωσης (

R

2 = 0,972).

Ασθενής ειδικά καλύτερης προσαρμογής των παραμέτρων του μοντέλου προήλθαν από την τοποθέτηση του μοντέλου με τις αντίστοιχες τιμές προκατεργασίας PSA και τις τιμές PSA αρχική σε-θεραπεία (κόκκινο). Μεταγενέστερες επίπεδα PSA (μπλε) έχουν προβλεφθεί από τη χρήση των λαμβανόμενων βέλτιστης προσαρμογής παραμέτρους. Σε αυτό και τα επόμενα στοιχεία κάθετες διακεκομμένες γραμμές δείχνουν την έναρξη της θεραπείας ο εμβολιασμός κατά την ημέρα 0. Η επίτευξη καλή προβλεπτική ικανότητα που απαιτείται ένα διαφορετικό μέγεθος του συνόλου εκπαίδευσης για κάθε ασθενή. Το μαύρο κουτί τονίζει Ασθενής 3 των οποίων τα δεδομένα αναλύονται στο Σχ. 3Α? το γκρι πλαίσιο αφορά σε ασθενή 20 αναλύονται στο Σχ. 3Β.

Η

Ο αριθμός των μετρήσεων PSA στα σύνολα κατάρτισης (κόκκινο) για Ασθενής 3 (Α) και ασθενούς 20 (Β) αυξάνεται σταδιακά, και οι εντοιχισμένες προβλέψεις μοντέλο συγκρίθηκαν με τις μετρήσεις του PSA στο σύνολο επικύρωσης (μπλε). Οι τεχνολογικές πλατφόρμες = σημεία κατάρτισης. Εγκλωβιστούμε πάνελ (15 τεχνολογικές πλατφόρμες σε Α, 11 Τούρκου in β) αναφέρει τα ατομικά ρυθμιστεί, ελάχιστη σύνολα εκπαίδευσης που παράγουν ακριβείς προβλέψεις μοντέλο (επίσης φαίνεται στο κουτί πάνελ στο Σχ. 2).

Η

Η αρχική σταδιακή αύξηση του μεγέθους του συνόλου εκπαίδευσης βελτίωσε την ακρίβεια πρόβλεψης για όλους τους ασθενείς, αλλά σε κάποιο σημείο η βελτίωση έγινε αμελητέα (Εικ. 3). ακρίβεια πρόβλεψης ως συνάρτηση του συνόλου εκπαίδευσης μεγέθους ακολουθούμενη διαφορετικά μοτίβα σε διαφορετικούς ασθενείς. Για παράδειγμα, για τον Ασθενή 3, η ακρίβεια πρόβλεψης βελτιώθηκε σταδιακά και μονοτονικά να φτάσει το σχεδόν βέλτιστο επίπεδο με μάλλον μερικά σημεία της κατάρτισης (Εικ. 3Α, έβδομη πίνακα). Αντίθετα, για 20 ασθενείς, μια καλή ακρίβεια επιτεύχθηκε ήδη στην τέταρτη επανάληψη με 11 πόντους κατάρτισης (Εικ. 3Β, τέταρτο πάνελ), αλλά με περισσότερους πόντους εκπαίδευση η ακρίβεια μειώνεται μέχρι να σταθεροποιηθεί σε επανάληψη 9.

Τρεις ασθενείς εμφανίζονται ασυνήθιστα και ανεξήγητα απότομες αλλαγές στα επίπεδα PSA, ή ασυνεπείς τάσεις PSA, προς το τέλος της θεραπείας? το μοντέλο δεν θα μπορούσε να εξηγήσει αυτή τη συμπεριφορά (Εικ. 4). Ωστόσο, για αυτούς τους ασθενείς η συνολική προσαρμογή κατά το μεγαλύτερο μέρος της θεραπείας εμβολιασμού ήταν σε καλή συμφωνία με τις τιμές PSA.

Best-fit παραμέτρους του μοντέλου για τους ασθενείς 1, 9, και 10 ελήφθησαν με την τοποθέτηση του μοντέλου στην εκπαίδευση σετ (κόκκινη). Συμπαγείς γραμμές υποδεικνύουν τις προβλεπόμενες μετέπειτα κατευθύνσεις για την αλλαγή επιπέδου του PSA. Ωστόσο, οι μετρούμενες τιμές PSA δείχνουν μια δραστική αλλαγή στη συμπεριφορά των επιπέδων PSA (μπλε).

Η

Προσαρμογή του μοντέλου-καθοδηγούμενη θεραπεία

Αφού επικυρωθεί το μοντέλο, θα μπορούσαμε να δοκιμαστεί η ανταπόκριση για τροποποίηση της αγωγής,

δηλαδή

., με την αλλαγή του μεγέθους της δόσης ή πρόγραμμα χορήγησης. Υποθέσαμε ότι με τη χρήση εξατομικευμένες μοντέλα, μπορούμε να προτείνει τροποποιήσεις θεραπεία για τη σταθεροποίηση των επιπέδων PSA. Κατά συνέπεια, έχουμε προσομοιωμένη πρωτόκολλα θεραπείας τροποποιημένες είτε με μία αυξημένη δόση εμβολίου ή μειωμένη διαστήματα μεταξύ εμβολιασμών στα ατομικά parameterized μοντέλα, για τους εννέα ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία.

Βρήκαμε ότι για κάθε ασθενή, η υποθετική σταθεροποίηση του PSA επίπεδα που απαιτούνται διαφορετικές τροποποιήσεις δόση εμβολίου ή διάστημα μεταξύ εμβολιασμών (Πίνακας 1). Για παράδειγμα, για τον Ασθενή 14 μια μέτρια μείωση του διαστήματος (

δηλαδή

., 21 ημέρες σε σύγκριση με τις συνήθεις 28 ημέρες) είχε προβλεφθεί να αρκεί, ενώ άλλοι ασθενείς απαιτείται πιο συχνή εμβολιασμό με το πρότυπο δόση (2,4 × 10

7 κύτταρα). Ασθενής 20, ωστόσο, απαιτείται είτε η μεγαλύτερη μεταξύ των θεωρηθεί δόσεις εμβολίου (30-πλάσια αύξηση), ή ημερήσια χορήγηση της συνήθους δόσης.

Η

Για να διατηρήσετε τα προτεινόμενα σχήματα στο πλαίσιο κλινικών περιορισμών, μελετήσαμε οι επιπτώσεις της μείωσης του διαστήματος μεταξύ των εμβολιασμών σε 14 ή 21 ημέρες, ή διπλασιάζοντας ή τριπλασιάζοντας το πρότυπο δόση, και σε σύγκριση με τις προβλεπόμενες αποτελέσματα των πράγματι μετρηθεί συνέπειες της χορηγούμενης τυπική θεραπεία. Σύκο. 5 εμφανίζει δύο παραδείγματα μιας τέτοιας σύγκρισης: για Patient 18, οι εμβολιασμοί με το πρότυπο δόση που χορηγείται πιο συχνά (κάθε 21 ημέρες), ή η διπλή δόση που χορηγείται με τον κανονικό διάστημα των 28 ημερών, προβλέπεται να αποδώσουν παρόμοια αποτελέσματα στα επίπεδα PSA. Σε ασθενούς 21, το ίδιο αποτέλεσμα θα προβλέψει να επάγεται από την πρότυπη δόση που χορηγείται τόσο συχνά όσο κάθε 14 ημέρες, ή από την τριπλή δόση που χορηγείται κάθε 28 ημέρες.

Εξατομικευμένες μοντέλα για τους ασθενείς 18 και 21 χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη δυναμική PSA μετά από την τροποποίηση της αγωγής εμβολιασμού εντός ορίων θεωρείται κλινικά δυνατό. Λεπτές γκρι γραμμές αντιπροσωπεύουν τις καλύτερες προσαρμογής καμπυλών με τη δυναμική του PSA παρατηρείται σύμφωνα με το πρότυπο θεραπευτικό σχήμα (2.4 × 10

7 κύτταρα εμβόλιο χορηγείται κάθε 28 ημέρες?. Σύγκριση με το σχήμα 2)? πάχους κόκκινες γραμμές είναι οι προβλεπόμενες μαθήματα των επιπέδων του PSA, όταν σχήματα εμβολιασμού έχει τροποποιηθεί. Για τον ασθενή 18, οι προσομοιωμένες αποτελέσματα φαίνονται από το διπλασιασμό των δόσεων εμβολίου (4.8 × 10

κύτταρα 7 εμβόλιο? Α) ή μειώνοντας το διάστημα του εμβολιασμού έως 21 ημέρες (Β). Για ασθενούς 21, η δόση εμβολίου τριπλασιάστηκε (7,2 × 10

7 κύτταρα εμβόλιο? C) ή διαστήματος εμβολιασμού κατά το ήμισυ (D)

Η

Συζήτηση

Συν-εξέλιξη. όγκους και την ασυλία είναι πολύπλοκη και δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Η διαδικασία περιλαμβάνει το χρόνο που εξαρτάται από τις αλληλεπιδράσεις που διαμορφώνουν τόσο ασυλία και τον όγκο, και να καθορίσει ποια θα επικρατήσει. Για τις περιπτώσεις όταν επικρατεί ασυλία, έχουμε ελάχιστες πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες που καθορίζουν το αποτέλεσμα? όταν οι όγκοι επικρατούν, παρατηρούμε μόνο δηλωτικό τους φάση, αν και συνέπειες του όγκου της ασυλίας μπορεί να ξεκινήσει ακόμα και στην προκαρκινική φάση [47]. Η σπανιότητα των σχετικών πληροφοριών και την εγγενή πολυπλοκότητα της κλήσης συστήματος μαθηματικών μοντέλων για να περιγράψει επίσημα και την ποσοτικοποίηση της συν-ανάπτυξη κακοήθειας και της ασυλίας, και να προβλέψουμε τις στρατηγικές για πρόσθετες ανοσοποιητικό χειραγώγηση για να ενισχύσει κλινικές εκβάσεις. Η σκοπιμότητα αυτής της προσέγγισης έχει τις ρίζες της στο ρόλο μαθηματικά μοντέλα έχουν διαδραματίσει στην παροχή μη-διαισθητικό γνώσεις σχετικά με την ανάπτυξη του όγκου, την εξέλιξη και τη θεραπεία.

Έχουμε αναπτύξει ένα απλό μαθηματικό μοντέλο, που εξατομικεύεται με την τοποθέτηση σε τιμές PSA καταγράφονται σε μεμονωμένους ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εμβολιασμό, επικυρώνεται το μοντέλο με μεταγενέστερες μεμονωμένες τιμές PSA, και να χρησιμοποιηθούν τα αποτελέσματα για να προβλέψει την άμεση ανταπόκριση των επιπέδων PSA σε τροποποιήσεις της δόσης του εμβολίου ή πρόγραμμα χορήγησης. Το μοντέλο ήταν εξαιρετικά επιτυχής στην πρόβλεψη των αλλαγών επίπεδο PSA σε 12 από τα 15 που αναλύθηκαν στη θεραπεία ασθενείς ανταποκρίνονται. Η εκδηλωμένη ευρωστία των σπασμών δεν επηρεάστηκε από το μοντέλο της απλότητας, που περιλαμβάνει όχι περισσότερο από τέσσερις παραμέτρους ειδικά για τον ασθενή, με άλλες παραμέτρους που προκύπτουν από προκλινικές και κλινικές πληροφορίες που συλλέγονται από διαφορετικές δημοσιευμένες πηγές. Προφανώς, μια γενική αναπαράσταση της αλληλεπίδρασης του ανοσοποιητικού ενεργοποίηση και καταστολή αρκεί για να περιγράψει την κλινική απαντήσεις, χωρίς την ανάγκη να εξεταστούν όλες οι επιμέρους μηχανιστική στοιχείων που συμμετέχουν στην ανοσολογική ρύθμιση ξεχωριστά.

Προέλευση των παραμέτρων του ασθενούς-ειδικά από τα σύνολα εκπαίδευσης και η επιτυχή επικύρωση των εξατομικευμένων μοντέλων διαπιστωθεί η προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου μας. Για τρεις ασθενείς, επικύρωση ήταν ανεπιτυχής, λόγω της μη μονότονη συμπεριφορά των επιπέδων PSA στο τέλος του εμβολιασμού. Αξίζει να σημειωθεί, απόκλιση της πορείας των επιπέδων του PSA από την μονοτονία θα μπορούσε να δείξει απρόβλεπτες σημαντικές αλλαγές στις δυναμικές σχέσεις μεταξύ της ασυλίας και του όγκου. Είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι αυτό έγινε γιατί ο εμβολιασμός χάλασε την εξέλιξη του όγκου.

Ως απάντηση στον εμβολιασμό διέφεραν μεταξύ των ασθενών σημαντικά, ένα σημαντικό κίνητρο για αυτή τη μελέτη ήταν να διαπιστωθεί η σκοπιμότητα της βελτίωσης εξατομικευμένη θεραπεία. Έχοντας επικύρωσε τα ατομικά παραμετροποιημένη μοντέλα της επίδρασης του εμβολιασμού, ελέγξαμε κατά πόσο το μοντέλο μπορεί να προτείνει τροποποιήσεις της δόσης του εμβολίου ή το πρόγραμμα διαχείρισης που απαιτούνται για να σταθεροποιήσουν τα επίπεδα PSA. Οι προτεινόμενες αλλαγές διέφεραν μεταξύ των ασθενών, η διαπίστωση υπογραμμίζοντας την πιθανή αξία των δοκιμών πρωτόκολλα εξατομικευμένης εμβολιασμό στις κλινικές δοκιμές. Είναι αξιοσημείωτο ότι τροποποιήσεις είτε του μεγέθους των δόσεων εμβολίου ή του διαστήματος μεταξύ των δόσεων θα μπορούσε να οδηγήσει σε συγκρίσιμες αποκρίσεις όγκου, επιτρέποντας σημαντική ευελιξία στην επιλογή των κλινικά και εφοδιαστικά πιο εφικτή πρωτόκολλα. Έτσι, το όφελος της μεθόδου είναι ότι θα μπορούσε να προσδιορίσει τους ασθενείς οι οποίοι δεν θα ανταποκριθεί στη θεραπεία και να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για εκείνους που θα το κάνει.

Για να αποκτήσετε ένα ακριβές μοντέλο πρόβλεψης, βρήκαμε ότι κάθε ασθενής χρειάζεται ένα διαφορετικό αριθμός των μετρήσεων PSA για να ολοκληρώσει την προσωπική σύνολο εκπαίδευσης του. Αυτό εγείρει το ερώτημα κατά πόσον μπορεί κανείς να προσδιορίσει, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τον αριθμό των μετρήσεων επαρκεί για την αξιολόγηση των προσωπικών παραμέτρων του μοντέλου, έτσι ώστε το μοντέλο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για εξατομικευμένη τροποποίηση της μετέπειτα πορείας της θεραπείας. Ως εκ τούτου, έχουμε αναπτύξει πρόσφατα έναν αλγόριθμο με τον οποίο μπορεί κανείς να προσδιορίσει τον αριθμό των συσσωρευμένων μετρήσεων που αρκεί για την ολοκλήρωση του συνόλου εκπαίδευσης (Γ Kogan

et al

., Στο πλαίσιο της προετοιμασίας).

Η μηχανιστική υποστήριξη του μοντέλου θα μπορούσε να ενισχυθεί σε μεγάλο βαθμό με την εισαγωγή των παραγόντων που σχετίζονται άμεσα με τις αλλαγές στη συχνότητα και τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού και μορίων, ολοκληρωμένη αποτελέσματά τους επί του όγκου, καθώς και τα αποτελέσματα του όγκου στην ανοσία. Αυτό, όμως, είναι ένα εξαιρετικά δύσκολο έργο, όπως αποδεικνύεται από πολλές εργαστηριακές παράμετροι που συγκεντρώθηκαν από τους ίδιους ασθενείς αναλύσαμε σε αυτή τη μελέτη [10]. Στην ανάλυσή μας, κανένας ανοσοποιητικό παράμετρος σχετίζεται με την καθυστέρηση της έναρξης της εξέλιξης του PSA (ένα καταληκτικό σημείο της μελέτης)? Ωστόσο, η ανάλυση τεχνητή νοημοσύνη αποκάλυψε αδύναμη τάσεις σε ολοκληρωμένα αποτελέσματα των πολλαπλών παραμέτρων που θα μπορούσαν να οδηγήσουν ασυλίας σε μια συγκεκριμένη κατεύθυνση (

π.χ.

., προς την Τ

απάντηση Η1-τύπου [10]). Αυτή η εικόνα ανοίγει πολλές δυνατότητες, ωστόσο προκλητικό, για την κατασκευή και τη δοκιμή ντετερμινιστικά μαθηματικά μοντέλα της συν-εξέλιξης των όγκων και της ασυλίας και τη μελέτη του ρόλου του ανοσοποιητικού χειραγώγησης για θεραπευτικούς σκοπούς. Το μοντέλο μας μπορεί να χρησιμοποιηθεί με άλλους βιοδείκτες της εξέλιξης του όγκου ή άλλους τύπους θεραπείας. Θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση του για άλλες ενδείξεις καρκίνου.

Εν ολίγοις, έχουμε παρουσιάσει και εκ των υστέρων επικυρωθεί ένα νέο εξατομικευμένο μαθηματικό μοντέλο βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα του εμβολιασμού σε προστάτη. Με επαναληπτική μοντέλο τοποθέτηση, ανακαλύψαμε ότι μόνο μερικά προεπεξεργασία και σε θεραπεία μετρήσεις του PSA αρκεί για να παραχθεί ένα προγνωστικό μοντέλο εξατομικευμένη. Η δυνατότητα να προβλέψει κλινικά αποτελέσματα πριν από την ολοκλήρωση της θεραπείας ανοίγει την πόρτα για την τροποποίηση θεραπεία σε θεραπεία για να ενισχύσει την κλινική ανταπόκριση.

Υλικά και Μέθοδοι

Ασθενείς και θεραπεία

συλλέγονται τα δεδομένα de-προσδιορίζονται από μια κλινική μελέτη φάσης 2 του ένας

in vitro

παρασκευάζεται αλλογενή εμβόλιο ολόκληρων κυττάρων του προστάτη, χορηγείται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς μη μεταστατικό προστάτη, του οποίου κυκλοφορεί PSA επίπεδα αυξάνονταν παρά ανδρογόνων καταστολή (Ομάδα 1 αναφ. [10]). Η θεραπεία περιελάμβανε 14 αιτήσεις ενδοδερμική του εμβολίου, τα δύο πρώτα που περιέχει

Βάκιλλος Calmette-Guérin

(BCG). Οι αρχικές τρεις δόσεις απέχουσες μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, ακολουθούμενη από 11 δόσεις με μεσοδιάστημα τεσσάρων εβδομάδων, έτσι ώστε η περίοδος θεραπείας διήρκεσε περίπου ένα έτος. Κυκλοφορούν PSA μετρήθηκε πριν από τη θεραπεία, σε ενέσεις του εμβολίου, και σποραδικά ανάμεσα στις ενέσεις και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ο αριθμός των προ-θεραπείας, σε θεραπεία και οι μετρήσεις του PSA μετά την θεραπεία ποικίλλει μεταξύ των ασθενών.

Για την ταξινόμηση των ασθενών με ανταπόκριση στη θεραπεία, θα αξιολογούνται μεμονωμένα ταχύτητα PSA (γραμμική μεταβολή του λογαρίθμου των επιπέδων PSA) πριν από τη θεραπεία και κατά τη διάρκεια των πρώτων τεσσάρων κύκλων της θεραπείας. Σε 15 ασθενείς εμβολιασμός μείωσε την ταχύτητα PSA, ενώ σε άλλες όχι. Μελετήσαμε τα δεδομένα PSA αποκλειστικά από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν.

Γενικά μαθηματικό μοντέλο

Σας διαμόρφωσε τις βασικές αλληλεπιδράσεις του προστάτη και την ασυλία από ένα σύστημα επτά συνήθων διαφορικών εξισώσεων που αντιπροσωπεύουν τις αλληλεπιδράσεις του εμβολίου, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και του καρκίνου εντός του δέρματος, των λεμφαδένων και άλλων ιστών (διαδίδονται καρκινικά κύτταρα). Το μοντέλο βασίζεται στην υπόθεση ότι το εμβόλιο διεγείρει τον καρκίνο-ειδική ανοσία, αλλά και ότι η κανονική ρυθμιστικούς μηχανισμούς και την καταστολή των όγκων αυτή ασυλία. Το μοντέλο είναι πλήρως λεπτομερώς στο Σχ. 1 και συμπληρωματικό υλικό S1.

Μοντέλο εφαρμογή

Το μοντέλο και αλγορίθμων προσαρμογής καμπύλης εφαρμόστηκαν σε μια πλατφόρμα MATLAB® προγραμματισμού (MathWorks, Natick, ΜΑ). Έχουμε λύσει τα εξισώσεις του μοντέλου από τα αριθμητικά συνήθων διαφορικών λύτες εξίσωση διαθέσιμα σε MATLAB. Τοποθέτηση του μοντέλου στα δεδομένα πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας περιορισμούς διαδικασίες βελτιστοποίησης.

Εξατομικευμένη μοντέλα

Για να εξατομικεύσει το μοντέλο, αξιολογήσαμε επιλεγμένες παράμετροι για κάθε ασθενή. Οι περισσότερες παράμετροι του μοντέλου αξιολογήθηκαν από δημοσιευθεί

in vitro

και

in vivo

δεδομένα και υποτίθεται ότι είναι παρόμοια για όλους τους ασθενείς (Πίνακας 2? Για λεπτομέρειες, δείτε συμπληρωματικό υλικό S1). ρυθμός ανάπτυξης του όγκου (

r

), δραστηριότητα σκοτώνοντας CTL (

μια

p

), καθώς και

Μια

και

Β

, η δύο παραμέτρους συσχετίζοντας επίπεδα φορτίο όγκου και PSA, θεωρήθηκαν ειδικά για τον ασθενή, με βάση τις παρατηρήσεις ότι τα ποσοστά ανάπτυξης όγκου, τα ποσοστά έκκρισης PSA και η ένταση του εμβολίου επαγόμενης ανοσολογικής απόκρισης ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ατόμων. Για να αποφευχθεί η υπερβολική παραμετροποίηση, θα αποδοθεί η ένταση της ανοσολογικής απόκρισης στο ενιαίο παράμετρο

μια

σ

.

Η

Για την εκτίμηση του ασθενούς ειδικές παραμέτρους σε επιμέρους μοντέλα, έχουμε τοποθετηθεί το μοντέλο με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων για το σχετικό «σύνολο εκπαίδευσης» που περιελάμβανε όλες τις προ-επεξεργασίας και διάφορες αρχικές in-θεραπείας τιμές PSA για τον κάθε ασθενή? ο αριθμός των σημείων δεδομένων εκπαίδευσης μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των ασθενών. Στη συνέχεια, θα χρησιμοποιηθούν τα αποτελέσματα για να προσομοιώσουν την μετέπειτα πορεία της αλλαγής του PSA και σύγκριση της προσομοίωσης με τις μετρήσεις του PSA που καταγράφονται παρακάτω μετρήσεις στο σύνολο εκπαίδευσης ( «set επικύρωση»). Εάν ακρίβεια πρόβλεψης ήταν χαμηλό, το μέγεθος του συνόλου εκπαίδευσης ήταν επαναληπτικά αυξήθηκε με μεταγενέστερη μέτρηση του PSA, αφαιρώντας το σημείο από το σύνολο επικύρωσης.

Μοντέλο επικύρωση

Για την πρόβλεψη της δυναμικής του PSA πέρα ​​από την εκπαίδευση σύνολο, μπορούμε προσομοίωση κάθε εξατομικευμένο μοντέλο σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμα προσωπική εμβολιασμό (η οποία θα μπορούσε να περιλαμβάνει παραλλαγές λεπτά με τα πόδια από το γενικό πρόγραμμα). Για κάθε ασθενή, προβλέψεις συγκρίθηκαν με τις κλινικά παρατηρούμενα επίπεδα PSA στο σύνολο επικύρωσης. Καλοσύνη-of-fit αξιολογήθηκε συγκεντρώνοντας όλα τα σημεία δεδομένων επικύρωσης από όλους τους ασθενείς. Για να συγκρίνετε τις προβλέψεις με τις μετρήσεις, υπολογίστηκε ο συντελεστής προσδιορισμού,

R

2, μεταξύ των προβλεπόμενων και παρατηρούνται τιμές PSA.

Θεραπεία εξατομίκευση

ερωτάται κατά πόσον εντατικοποίηση της θεραπείας θα μπορούσε να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε μεμονωμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, με βάση τα επικυρωμένα επιμέρους μοντέλων για τους εννέα ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία, θα προσομοιωθεί τις επιδράσεις πολλών ενταθεί πρωτόκολλα εμβολιασμού για κάθε ασθενή. Εντατικοποίηση περιελάμβανε μια διαβαθμισμένη 10 τοις εκατό αύξηση πάνω από την κανονική δόση του εμβολίου ή βαθμολογούνται μείωση μίας ημέρας του διαστήματος χορήγησης σε σχέση με το πρότυπο πρόγραμμα. Έχουμε ξεχωρίσει επιμέρους προγράμματα χορήγηση του εμβολίου που θα πρέπει να οδηγήσει σε σταθεροποίηση των επιπέδων PSA στο τέλος της θεραπείας, σε συγκεντρώσεις που δεν υπερβαίνει το 10 τοις εκατό πάνω από το επίπεδο προ-επεξεργασίας. Για κάθε ασθενή, ελάχιστη αύξηση της δόσης του εμβολίου και ελάχιστη μείωση του διαστήματος μεταξύ των δόσεων που πληρούν το ανωτέρω κριτήριο σταθεροποίηση PSA αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Υλικό S1.

Αυτό το αρχείο περιλαμβάνει (α) το μαθηματικό μοντέλο του καρκίνου του προστάτη θεραπευτικού εμβολιασμού? (Β) εκτίμηση των παραμέτρων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0015482.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Δρ Anthony Walker (Onyvax Ltd.) για απλόχερα μοιράζονται τα δεδομένα των κλινικών PSA.

Αφιέρωμα

SV-P. αφιερώνει τη συμβολή του σε αυτό το έργο στη μνήμη της κας Adelyn L. Luther (1920-2010).