Αφηρημένο

Ο καρκίνος είναι μια σοβαρή νόσος ευθύνεται για πολλούς θανάτους κάθε χρόνο τόσο στις ανεπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες . Ένας λόγος είναι ότι οι μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω τους περισσότερους τύπους καρκίνου είναι ακόμη μυστηριώδης, δημιουργώντας ένα μεγάλο μπλοκ για το σχεδιασμό αποτελεσματικών θεραπειών. Σε αυτή τη μελέτη, προσπαθήσαμε να αποσαφηνιστεί ο μηχανισμός υποκείμενου καρκίνου του οισοφάγου με την έρευνα για νέα γονίδια και τα χημικά προϊόντα. Για το σκοπό αυτό, κατασκευάσαμε ένα υβριδικό δίκτυο που περιέχουν τόσο πρωτεΐνες και τα χημικά προϊόντα, και γενικευμένες μια υπάρχουσα υπολογιστική μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως για την ταυτοποίηση γονιδίων ασθένεια για τον εντοπισμό νέων υποψήφιων γονιδίων και χημικά προϊόντα ταυτόχρονα. Βασισμένο σε δοκιμή jackknife, γενικευμένη μέθοδος μας ξεπερνά ή τουλάχιστον να εκτελεί στο ίδιο επίπεδο με εκείνα που λαμβάνονται από μια ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος – η Random Walk με Επανεκκίνηση (RWR). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των τελικών λαμβάνονται γονίδια και τα χημικά απέδειξαν ότι εξαιρετικά κοινόχρηστο γονίδιο οντολογίας (GO) τους όρους και τις οδούς KEGG με άμεσες και έμμεσες συσχετίσεις με καρκίνο του οισοφάγου. Επιπλέον, συζητήσαμε επίσης την πιθανότητα επιλεγμένων υποψηφίων γονιδίων και των χημικών ουσιών που είναι νέα γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου

Παράθεση:. Gao YF, Yuan F, Liu J, Li LP, Ο YC, Gao RJ, et al. (2015) Προσδιορισμός των νέων υποψήφιων γονιδίων και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου Χρησιμοποιώντας ένα υβριδικό δίκτυο αλληλεπίδραση των χημικών ουσιών και των πρωτεϊνών. PLoS ONE 10 (6): e0129474. doi: 10.1371 /journal.pone.0129474

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Ying Xu, Πανεπιστήμιο της Γεωργίας, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 3 Νοέμβρη του 2014? Αποδεκτές: 10 Μαΐου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 9 Ιούνη, 2015

Copyright: © 2015 Gao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81372696), η Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορικός Science (2013 M541314), Jilin Provincial Επιστήμης & amp? Τμήμα Τεχνολογίας (20090175, 20100733), Φυσικών Επιστημών έργα του Ταμείου της επαρχίας Τζιλίν (201215059), Ανάπτυξη της Επιστήμης και Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έργων της επαρχίας Τζιλίν (20100733, 201101074), Επιστημονικό Ίδρυμα Ερευνών για το επιστρεφόμενο Overseas κινέζικα Υποτρόφων, μέλος Υπουργείο Παιδείας (2009 -36), Ίδρυμα Επιστημονικών Ερευνών (Jilin Τμήμα Επιστήμης & amp? Τεχνολογίας, 200705314, 20090175, 20100733), Υγείας και Οικογενειακού Προγραμματισμού της Επιτροπής, της επαρχίας Jilin (2010Z068), Ανθρωπίνων πόρων και Περιβάλλοντος Τμήμα Κοινωνικών Ασφαλίσεων της επαρχίας Τζιλίν (2012-2014), Ίδρυμα μεταδιδακτορικός Επιστήμη της επαρχίας Jilin, και Ανθρώπινου δυναμικού και του Τμήματος Κοινωνικής Ασφάλειας της επαρχίας Τζιλίν (2012), Εθνικό Πρόγραμμα βασικής έρευνας της Κίνας (2011CB510101, 2011CB510102), επαρχία Jilin βασικό επιστημονικό ερευνητικό πρόγραμμα (20150204026YY), βασικές χρηματοδότηση της επιστημονικής έρευνας του πανεπιστημίου Jilin (450060501520), Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (31371335), το Πρόγραμμα Καινοτομίας της Επιτροπής Παιδείας Δήμου Σαγκάης (12ZZ087). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του οισοφάγου αναφέρεται σε όγκους που βρίσκονται στην περιοχή από τον οισοφάγο μεταξύ του λαιμού και του στομάχου και έχει γίνει η όγδοη πιο κοινή μορφή καρκίνου τα τελευταία χρόνια. Τα συμπτώματα του καρκίνου του οισοφάγου περιλαμβάνουν δυσκολία στην κατάποση και εμετό αίμα. Με βάση τα δεδομένα από SEER 18 2004-2010, το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης του καρκίνου αυτού ήταν περίπου 17,5% [1].

Υπάρχουν δύο κύριοι υπότυποι του καρκίνου του οισοφάγου, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα [2 3], οι οποίες μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη θέση τους και την προγονική προκαρκινικά κύτταρα. Το κάπνισμα και το αλκοόλ πιθανόν να συμβάλει στις δύο υποτύπους. Νιτροζαμινών και διατροφικές ελλείψεις είναι από τις κύριες αιτίες της ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, ενώ γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ) και η παχυσαρκία συνδέονται με αδενοκαρκίνωμα. Διαφορετικές κλινικές θεραπείες έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του καρκίνου του οισοφάγου, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία [4].

Οι μεταλλάξεις σε πολλαπλά γονίδια, συμπεριλαμβανομένων ρ53, FasL και EGFR έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με την έναρξη και την ανάπτυξη της καρκίνο του οισοφάγου [5-9]. Οι μεταβολές στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης έχουν επίσης συνδεθεί με το καρκίνο? για παράδειγμα, επαγόμενη έκφραση του MAL βρέθηκε σε καρκίνο του οισοφάγου [10] και την αδρανοποίηση του RUNX3 μπορεί να συσχετίζεται με οισοφαγικό καρκινογένεση [11]. Πρόσφατες μελέτες έχουν εξετάσει επίσης την επίδραση των miRNAs [12].

Παρά την πρόοδο, η κατανόηση του καρκίνου του οισοφάγου είναι ακόμη περιορισμένη και η ταυτοποίηση των προσβεβλημένων γονιδίων είναι ακόμη πολύ από την ολοκλήρωσή της. Επιπλέον, οι περισσότεροι τρέχουσες μελέτες επικεντρώνονται σε σχολιασμένα γονίδια και επομένως παραβλέψουμε άλλες χρήσιμες πληροφορίες, όπως μικρά βιολογικά μόρια. Εδώ, θα προσπαθήσει να εντοπίσει ταυτόχρονα νέα γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου.

Η επιστήμη των υπολογιστών έχει αναπτυχθεί σε μεγάλο βαθμό κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, καθιστώντας δυνατή την αξιοποίηση μεγάλα σύνολα δεδομένων κλίμακας. Πολλά βιολογικά προβλήματα που αφορούν δεδομένων μεγάλης κλίμακας, όπως οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις, και πολύπλοκα βιολογικά δίκτυα, έχουν εν μέρει ή πλήρως αντιμετωπιστεί με τον σχεδιασμό αποτελεσματικών υπολογιστικών μεθόδων [13-22]. Ενθαρρυμένος από την επιτυχία αυτών των μελετών, ερευνήσαμε τους μηχανισμούς που συμβάλλουν σε καρκίνο του οισοφάγου, αναλύοντας τα δεδομένα που σχετίζονται με τη χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών. Πρόσφατα, μια ομάδα υπολογιστικών μεθόδων με βάση τη συντομότερη διαδρομή αλγόριθμο προτάθηκε να μελετήσει διάφορες ασθένειες με την αναζήτηση νέων γονιδίων ασθένεια σε δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης [23-25]. Ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι θεωρούνται μόνο τα γονίδια της νόσου.

Άλλες δημοφιλείς μεθόδους γράφημα περιλαμβάνουν ενοχή-από-ένωση [26] και Random Walk με Επανεκκίνηση (RWR) [27-32]. Η παραδοχή της ενοχής-από-ένωση ήταν ότι ένα γονίδιο και κοντινότερους γείτονές της, είναι πιο πιθανό να μοιράζονται παρόμοιους ρόλους και λειτουργίες σε ένα δίκτυο και στη συνέχεια τείνει να είναι ένα γονίδιο νόσο αν οι περισσότεροι από τους γείτονές της, είναι γονίδια της νόσου [33]. RWR υποτίθεται ότι το σήμα νόσος μπορεί να διαδοθεί από γνωστά γονίδια ασθένεια σε άγνωστες αυτά μέσω του δικτύου. Προσομοιώνει ένα τυχαίο περιπατητή που ξεκινά από τα γνωστά γονίδια ασθενειών και στη συνέχεια τυχαία βόλτες με τους γείτονές τους στο δίκτυο. Μετά από πολλά βήματα, οι πιθανότητες όλων των γονιδίων του δικτύου για να είναι επισκέψιμο από τον περιπατητή θα γίνει σταθερή και τέτοια πιθανότητες μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αντιπροσωπεύσει την πιθανότητα ενός γονιδίου είναι ένα γονίδιο της νόσου [29].

Στο χαρτί, έχουμε γενικευμένη τη συντομότερη διαδρομή μέθοδο για να μελετήσει ταυτόχρονα γονίδια και τα χημικά με την κατασκευή ενός υβριδικού δικτύου αλληλεπίδρασης που περιέχουν τόσο πρωτεΐνες και τα χημικά προϊόντα. Βασισμένο σε γνωστά γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου, ψάξαμε για τα νέα υποψήφια γονίδια και τα χημικά προϊόντα, εφαρμόζοντας μια συντομότερη αλγόριθμο διαδρομή για το υβριδικό δίκτυο αλληλεπίδρασης. Στη συνέχεια, μια δοκιμή μετάθεση εκδόθηκε για τον έλεγχο ψευδή ευρήματα. Συγκρίναμε γενικευμένη συντομότερη μέθοδο πορεία μας με RWR σε μια ολοκληρωμένη δέσμη στοιχείων καρκίνου του οισοφάγου. Βασισμένο σε δοκιμή jackknife, συντομότερη μέθοδο πορεία μας ξεπερνά ή τουλάχιστον να εκτελεί στο ίδιο επίπεδο με το RWR. Εμπλουτισμός ανάλυση των τελικών λαμβάνονται γονίδια δήλωσαν ότι μοιράζονται κάποια γονιδιακή οντολογίας (GO) τους όρους και τις πορείες KEGG που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Επιπλέον, συζητήσαμε επίσης την πιθανότητα κάποια από τις σχέσεις μεταξύ των νέων υποψήφιων γονιδίων και τις χημικές ουσίες και τον καρκίνο του οισοφάγου. Ελπίζουμε ότι αυτή η συμβολή παρέχει νέες ιδέες για την κατανόηση του καρκίνου του οισοφάγου και ωφελεί την κλινική πεδίο αυτής της ασθένειας.

Υλικά και Μέθοδοι

Γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου

Η τρέχουσα γνωστά ανθρώπινα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου συλλέχθηκαν από τρία σύνολα δεδομένων: (Ι) UniProt (https://www.uniprot.org/, 2014_4 απελευθέρωση) [34]? (II) η βάση δεδομένων TSGene (Ογκοκατασταλτικής βάση δεδομένων Gene, https://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/TSGene/cancer_type.cgi) [35]? και (III), το NCI (National Cancer Institute, https://gforge.nci.nih.gov, κυκλοφόρησε 2009.6) βάσεων δεδομένων [36]. Αναλυτικότερα, συνολικά 144 αναθεωρηθεί γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου ελήφθησαν από UniProt με την εισαγωγή «ανθρώπινο», «ο καρκίνος του οισοφάγου» και «αναθεωρηθούν», όπως τις λέξεις-κλειδιά? 155 γονίδια ελήφθησαν από την Βάση Δεδομένων TSGene μετά τα αναγνωριστικά Entrez μετατράπηκαν στα επίσημα σύμβολα? και τέσσερα γονίδια λήφθηκαν από NCI επιλέγοντας γονίδια που καταγράφηκαν ως γονίδια καρκίνωμα που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου /οισοφάγου. Μετά το συνδυασμό των προαναφερθέντων γονιδίων και την αφαίρεση πλεονασμού, εμείς τελικά λαμβάνονται 156 μοναδικά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Αυτά τα γονίδια που παρατίθενται στο S1 αρχείου.

χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου ανασύρθηκαν από το CTD (Συγκριτική τοξικογονιδιωματική Database, https://ctdbase.org/) [37], μια ευρέως χρησιμοποιούμενη βάση δεδομένων για τα χημικά και την ασθένεια ενώσεις . Οι συσχετίσεις με το χέρι συνοψίζονται βασίζεται σε 110.142 άρθρα (https://ctdbase.org/about/dataStatus.go, πρόσβαση, τον Αύγουστο του 2014). Έχουμε κατεβάσει 59 χημικές ουσίες με γνωστή μηχανισμό στον οισοφάγο καρκίνωμα, θεραπευτικά χημικά προϊόντα για τον οισοφάγο χημικά καρκίνωμα και δείκτη του οισοφάγου καρκινώματος. Ωστόσο, θεωρήσαμε μόνο τις 30 χημικές ουσίες που συμβαίνουν στην κατασκευασμένη δίκτυο υβριδικό αλληλεπίδρασης (βλέπε ενότητα 2.2). Τα αναγνωριστικά pubchem αυτών των χημικών ουσιών παρέχονται επίσης στο S1 αρχείου.

Η κατασκευή του

υβριδικό δίκτυο αλληλεπίδρασης

Για να κατασκευάσει ένα υβριδικό δίκτυο αλληλεπίδρασης, έχουμε κατεβάσει πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών από STRING (Αναζήτηση εργαλείο για την ανάκτηση των αλληλεπίδραση γονιδίων /πρωτεΐνες, έκδοση 9.1, https://www.string-db.org/) [38], καθώς και πληροφορίες σχετικά με τις χημικές-χημικές αλληλεπιδράσεις και την πρωτεΐνη-χημικές αλληλεπιδράσεις από ΚΕΝΤΗΜΑ (εργαλείο αναζήτησης για τις αλληλεπιδράσεις των χημικών ουσιών , έκδοση 4.0, https://stitch.embl.de/) [39]. Οι αλληλεπιδράσεις που παρέχονται από STRING και ΚΕΝΤΗΜΑ περιλαμβάνουν τόσο γνωστές και προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις. Κάθε αλληλεπίδραση επισημαίνονται με σκορ να μετρήσει την πιθανότητα εμφάνισης της αλληλεπίδρασης του. Για τυποποίηση, ας υποδηλώσει το σκορ της αλληλεπίδρασης μεταξύ των πρωτεϊνών

σ

1 και

σ

2 από

I

σελ

(

σ

1,

σ

2), η βαθμολογία της αλληλεπίδρασης μεταξύ των χημικών ουσιών

γ

1 και

γ

2 από

I

cc

(

γ

1,

γ

2), και η βαθμολογία της αλληλεπίδρασης μεταξύ της πρωτεΐνης

σ

και χημικές

γ

από

I

pc

(

p

,

γ

). Για να μειώσετε το χώρο αναζήτησης, θεωρήσαμε μόνο τα χημικά με τα αρχεία σε KEGG (Κιότο Εγκυκλοπαίδεια γονιδίων και γονιδιωμάτων) [40].

Η κατασκευαστεί δίκτυο υβριδική αλληλεπίδραση τοποθετούνται τα ανακτημένα πρωτεΐνες και τα χημικά ως κόμβοι. Δύο κόμβοι συνδέονται με μια ακμή αν και μόνο αν οι αντίστοιχες πρωτεΐνες ή χημικά θα μπορούσε να περιλαμβάνει μια αλληλεπίδραση. Επιπλέον, για να δείξει τη δύναμη της αλληλεπίδρασης κάθε άκρη

e

αποδόθηκε ένα βάρος από (1)

Δεδομένου ότι η μέγιστη τιμή της βαθμολογίας αλληλεπίδρασης είναι 999, χρησιμοποιήσαμε 1000 μείον το σκορ αλληλεπίδραση ως το βάρος του αντίστοιχου άκρου. Αυτό επέτρεψε η συντομότερη διαδρομή αλγόριθμο για να εκτελέσει σε αυτό το δίκτυο, προκειμένου να βρουν νέα υποψήφια γονίδια και τα χημικά προϊόντα.

Μέθοδος για την εξεύρεση νέων υποψήφιων γονιδίων και χημικά

Με βάση τα γνωστά γονίδια και τις χημικές ουσίες που σχετίζονται με οισοφάγου του καρκίνου που αναφέρονται στο τμήμα 2.1, ψάξαμε όλα τα συντομότερα μονοπάτια στο δίκτυο αλληλεπίδραση υβρίδιο που συνδέουν κάθε ζεύγος γνωστά γονίδια ή χημικές ουσίες. Τα γονίδια και οι χημικές ουσίες (εκτός από τα γνωστά γονίδια και τις χημικές ουσίες) που εντοπίζονται σε οποιαδήποτε από τις συντομότερες διαδρομές, το εσωτερικό κόμβοι σημάνθηκαν υποψήφια γονίδια και οι χημικές ουσίες. Να διακρίνει αυτά τα υποψήφια γονίδια και τα χημικά για περαιτέρω επιλογή, μετρήσαμε τον αριθμό των συντομότερων μονοπατιών που περιέχουν ορισμένες υποψήφια γονίδια ή χημικές ουσίες, όπως το εσωτερικό των κόμβων. Αυτή η τιμή ορίστηκε ως η betweenness σε αυτή τη μελέτη. Αυτή η διαδικασία επιλογής περιείχε ένα τεστ μετάθεση που κατασκευάστηκε 1000 τυχαία επιλεγμένες σειρές γονιδίων και χημικά. Ο αριθμός των γονιδίων και των χημικών ουσιών σε καθένα από τα τυχαία επιλεγμένα σύνολα ήταν το ίδιο με εκείνο του συνόλου που αποτελείται από γνωστά γονίδια και τις χημικές ουσίες. Για κάθε τυχαία επιλεγμένο σύνολο, να ερευνήσει όλες συντομότερα μονοπάτια στο δίκτυο που συνδέουν κάθε δύο γονιδίων ή χημικών ουσιών στο σύνολο. Με βάση αυτά τα μονοπάτια, υπολογίζει το betweenness του κάθε υποψηφίου γονιδίου και χημικών. Επομένως, για κάθε υποψήφιο γονίδιο ή χημικά, υπάρχουν ένα betweenness στο γνωστό σύνολο γονιδίων και χημικά και 1000 betweenness επί 1.000 τυχαία επιλεγμένο σετ. Η τιμή Ρ μετάθεση υπολογίστηκε ως «ο αριθμός των τυχαία επιλεγμένων συνόλων για τα οποία η betweenness ήταν μεγαλύτερη από εκείνη του γνωστού γονιδίου και χημικές σετ» /1000. Τέλος, θέτουμε ένα P-τιμή των 0,05 ως το κατώφλι για τον αποκλεισμό των υποψηφίων γονιδίων και των χημικών ουσιών. Η λεπτομερής διαδικασία της μεθόδου και της αρχής της μπορεί να βρεθεί σε προηγούμενες μελέτες [23-25].

Σε σύγκριση με το Random Walk με Επανεκκίνηση (RWR) μέθοδος

Τυχαία Walk με Επανεκκίνηση (RWR μέθοδος) εφαρμόζεται ευρέως για τον εντοπισμό γονιδίων ασθενειών [27-32]. Ας χρησιμοποιήσουμε

P

t

για να υποδηλώσει τις κρατικές πιθανότητες σε χρόνο

t

?

P

0

για να υποδηλώσει την αρχική κατάσταση πιθανότητες, ένα διάνυσμα στήλη ανάθεση 1 /m για κάθε ένα από τα

m

γνωστό οισοφάγου γονίδιο του καρκίνου και των χημικών κόμβων και 0 σε άλλους κόμβους στο υβριδικό δίκτυο? και Α ‘για να υποδηλώσει τη στήλη-σοφός κανονικοποιημένη πίνακας γειτνίασης που αντιπροσώπευε τη δομή του υβριδικού δικτύου. Η πιθανότητα επανεκκίνηση,

r

, ορίστηκε να είναι 0.7, όπως προτείνεται από μια προηγούμενη μελέτη [29]. Οι κρατικές πιθανότητες

P

t

1 σε χρόνο

t

+ 1 μπορεί να υπολογιστεί ως εξής (2)

Όταν τη διαφορά μεταξύ

t

+ 1 και

t

ήταν μικρότερη από ό, τι 1e-6, όπως προτείνεται από μια προηγούμενη μελέτη [29], η τυχαία Walker σταμάτησε με τα πόδια και τα κρατικά πιθανότητες όλων των κόμβων στο δίκτυο έγινε σταθερή. Οι κόμβοι με υψηλότερες πιθανότητες ήταν πιο πιθανό να είναι αφορούν τις ασθένειες. Για να αξιολογηθεί η σημασία των πιθανών κόμβων ασθένεια, εκτελέσαμε παραλλαγές γνωστών κόμβων νόσου 1000 φορές και η τιμή Ρ μετάθεση ήταν «ο αριθμός των τυχαία επιλεγμένα σύνολα με την οποία η πιθανότητα ήταν μεγαλύτερη από εκείνη του γνωστού γονιδίου και χημικές σετ» /1000. Τα γονίδια και τα χημικά προϊόντα με την P-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκαν ως υποψήφια γονίδια της νόσου και των χημικών ουσιών.

Εμείς εφαρμοστεί δοκιμή jackknife να συγκρίνουν τις επιδόσεις των RWR με τη μέθοδο μας. Κάθε χρόνο, αποκλείσαμε ένα γνωστό κόμβο της νόσου με τη σειρά του ως θετικό δείγμα δοκιμής και χρησιμοποιούνται όλους τους άλλους κόμβους νόσο (τα δείγματα εκπαίδευσης) για την εκπαίδευση του μοντέλου. Το εκπαιδευμένο μοντέλο θα εκχωρήσει ένα P-τιμής σε όλα τα δείγματα της δοκιμής, συμπεριλαμβανομένων όλων των αρνητικών δειγμάτων και το θετικό δείγμα δοκιμής. Σύμφωνα με τις Ρ-τιμές, προβλέπουμε τα δείγματα δοκιμής να είναι ασθένεια ή μη σχετίζονται με τη νόσο. Αν υποτεθεί όλα τα αρνητικά δείγματα δεν είχαν σχέση με την ασθένεια και μόνο το εξαιρούνται θετικό δείγμα που σχετίζονται με τη νόσο, τότε η F1-μέτρο μπορεί να υπολογιστεί ως εξής (3) (4) (5) όπου r, p, tp, fp και fn θέσει υποψηφιότητα για την ανάκληση, την ακρίβεια, αλήθεια θετικό, ψευδώς θετικό, ψευδώς αρνητικά, αντίστοιχα.

Μετά από όλα τα γνωστά κόμβοι νόσο εξετάστηκαν, υπολογίσαμε το μέσο όρο F1-μέτρο της δοκιμής jackknife να σκοράρει την απόδοση της η μέθοδος.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

υποψήφια γονίδια και τα χημικά

με την αναζήτηση των συντομότερων μονοπατιών που συνδέουν κάθε ζεύγος γνωστά γονίδια ή χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου, 463 νέα γονίδια και 90 νέες χημικές ουσίες εξήχθησαν. Αυτά τα γονίδια και τα χημικά και τις αξίες betweenness τους παρατίθενται στον Πίνακα S1. Στη συνέχεια, αυτά τα υποψήφια γονίδια και τα χημικά διηθήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τεστ μετάθεσης. Οι Ρ-τιμές μετάθεση αυτών των γονιδίων και χημικά προϊόντα παρέχονται επίσης στον Πίνακα S1. Τέλος, λάβαμε 164 γονίδια και 24 χημικά με Ρ-τιμές μικρότερες από μετάθεση 0,05. Αυτά τα γονίδια και τα χημικά θεωρούνται σημαντικοί για τον καρκίνο του οισοφάγου και χαρακτηριστεί σημαντική υποψήφια γονίδια και οι χημικές ουσίες. Οι αναγνώστες μπορούν να αναφέρονται σε S2 πίνακα για λεπτομερείς πληροφορίες αυτών των γονιδίων και των χημικών ουσιών.

Εμείς παρατίθενται μερικά νέα γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου με βάση τα P-τιμή μετάθεση, betweenness και τη λογοτεχνία έρευνες στον Πίνακα 1. Αυτά τα γονίδια και τις χημικές ουσίες να λαμβάνουν υψηλές βαθμολογίες εμπιστοσύνης για καρκίνο του οισοφάγου στο δίκτυο όπως φαίνεται στο σχήμα 1.

Οι ροζ κόμβοι ήταν πολύ δυνατό μυθιστόρημα του οισοφάγου γονίδια και οι χημικές ουσίες σχετίζονται με τον καρκίνο. Τα κόκκινα κόμβοι ήταν γνωστά γονίδια και χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Τα στρογγυλά κόμβων ήταν τα γονίδια και οι κόμβοι διαμάντι ήταν χημικές ουσίες. Οι ετικέτες άκρη ήταν οι βαθμολογίες εμπιστοσύνη της αλληλεπίδρασης.

Η

Ανάλυση των σημαντικών υποψηφίων γονιδίων

Στη μελέτη μας, ελήφθησαν 164 σημαντικές υποψήφια γονίδια και παρατίθενται στον Πίνακα S2 . Στη συνέχεια, διερευνήσαμε την πιθανότητα μερικά από αυτά είναι νέα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Σειρές 2-4 του Πίνακα 1 κατάλογος των πληροφοριών που αφορούν τα συζητούνται γονίδια

CTNNB1

Η betweenness και μετάθεσης P-τιμή CTNNB1 (κατενίνης β1, Ensembl ID: ENSP00000344456).. Ήταν 2.294 και 0, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 2 του πίνακα 1). CTNNB1 αποτελεί μέρος της προσφύσεως διασταύρωση (AJ) και παίζει σημαντικό ρόλο στο μονοπάτι Wnt. Η φωσφορυλίωση του ERK1 /2 μπορεί να μειωθεί με ρύθμιση προς τα κάτω της έκφρασης β-κατενίνης, συλλαμβάνοντας με τον τρόπο αυτό την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [41]. Ανώμαλη έκφραση β-κατενίνης έχει ανιχνευθεί, με μειωμένη έκφραση αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού των κυττάρων καρκινώματος του οισοφάγου [42,43]. Η λεπτομερής μηχανισμός δεν είναι σαφής και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα. MUC1 (βλεννίνη 1) είναι μία διαμεμβρανική βλεννίνη. παρεκκλίνουσα έκφραση του σε οισοφαγικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων σχετίζεται με την εισβολή ή μετάσταση [44]. Έχει σκεφτεί ότι MUC1 προκαλεί μετάσταση του καρκίνου του οισοφάγου, γεγονός που υποδηλώνει ότι MUC1 μπορεί να αναπτυχθεί ως ένα διαγνωστικό βιοδεικτών και ναρκωτικών θεραπευτικό στόχο.

LRP6.

Η betweenness και μετάθεσης P-τιμή του LRP6 (χαμηλή πρωτεΐνη υποδοχέα που σχετίζονται πυκνότητας λιποπρωτεΐνης 6, Ensembl ID: ENSP00000261349) ήταν 698 και 0, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 3 του πίνακα 1). LRP6 είναι ένας υποδοχέας διαμεμβράνης για μονοπατιού σηματοδότησης Wnt και παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και μετανάστευση σε διάφορους τύπους καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του οισοφάγου. Στην οισοφάγου επιθηλιακή κυτταρική σειρά Het-1Α, η έκφραση του LRP6 αυξήθηκε κατά MSE (εκχύλισμα καπνού επικρατούσα τάση του τσιγάρου) διέγερση με έναν τρόπο που θα μπορούσε να ανασταλεί από pSSBP2 (μονόκλωνο protein2 δέσμευσης DNA) διαμόλυνση [45]. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι LRP6 αποτελεί ουσιώδες γονίδιο που συνδέεται με οισοφαγικό καρκινογένεση που συνδέονται με το κάπνισμα τσιγάρων. Axin1 είναι επίσης ένας αρνητικός ρυθμιστής του μονοπάτι Wnt? αλληλεπιδρά με APC, GSK-3β και β-κατενίνης για την προώθηση της φωσφορυλίωσης GSK-3β-μεσολάβηση και αποικοδόμηση β-κατενίνης. LRP6 φωσφορυλιώνεται από GSK-3β υπό διέγερση από Wnt, υπονοώντας ότι LRP6 έχει έμμεση σχέση με Axin1 [46,47]. Οι μεταλλάξεις σε Axin1 συνδέεται με πολλούς τύπους καρκίνου, με μια συχνότητα 12% διαγραφή στο μυελοβλάστωμα και επιζήμιες μεταλλάξεις στο HCC (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) [48,49]. Σπάνιες μεταλλάξεις Axin1 ανιχνεύθηκαν σε οισοφαγικό SCC, ενώ μειωμένη έκφραση αξίνης παρατηρήθηκε σε οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [50]. Παρά την αμφιλεγόμενη έρευνα σχετικά Axin1, θεωρήσαμε την ιδέα ότι LRP6 και Axin1 είναι νέα βασικά στοιχεία για τον καρκίνο του οισοφάγου μέσα από τις επιπτώσεις τους στο μονοπάτι Wnt [50,51].

ATF2.

Η betweenness και μετάθεση Ρ-τιμή ATF2 (παράγοντα ενεργοποίησης μεταγραφής 2, Ensembl ID: ENSP00000264110) ήταν 428 και 0, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 4 του πίνακα 1). ΑΤΡ2 ανήκει στην οικογένεια φερμουάρ λευκίνης των πρωτεϊνών που δεσμεύονται με DNA και εκτελεί πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες. Η πρωτεΐνη ΑΤΡ2 μπορεί να φωσφορυλιωθεί από το στρες που ενεργοποιείται MAPKs-JNK ή ρ38 σε απόκριση προς εξωκυτταρικό καταπονήσεις, όπως το υπεριώδες φως, υποξία και βλάβη του DNA [52-54]. Επιπλέον, ΑΤΡ2 μπορεί να φωσφορυλιωθεί και να ενεργοποιηθεί από την οδό RalGDS-Src-Ρ38 και Ras-ΜΕΚ-ΕΚΚ [55]. λειτουργίες ΑΤΡ2 διαφορετικά σε διαφορετικές μορφές καρκίνου, που ενεργεί ως ογκογονίδιο σε μελάνωμα και ένα ογκοκατασταλτικό στον καρκίνο του μαστού [56,57]. Η έκφραση της JNK, Ras και οδοί τους μεταβάλλονται σημαντικά σε καρκίνο του οισοφάγου, αλλά δεν στοιχεία που να συνδέουν ΑΤΡ2 σε αυτές καταρράκτες σηματοδότησης σε καρκίνο του οισοφάγου, έχει αναφερθεί [58,59]. Τα αποτελέσματά μας αποκαλύπτουν την ΑΤΡ2 τόνισε με σημαντική P-αξία, γεγονός που υποδηλώνει ότι η λειτουργία του ΑΤΡ2 είναι αποφασιστικής σημασίας για τον καρκίνο του οισοφάγου.

Ανάλυση των σημαντικών υποψήφιων χημικών

Σε αυτή τη μελέτη, θα ληφθούν επίσης 24 σημαντικές υποψήφιος χημικές ουσίες για τον καρκίνο του οισοφάγου (βλ S2 πίνακα). Το υπόλοιπο αυτής της ενότητας συζητά την πιθανότητα κάποια από αυτά είναι νέα χημικές ουσίες που σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Πληροφορίες σχετικά με τις χημικές ουσίες που συζητήθηκαν είναι εισηγμένη σε σειρές 5-9 του Πίνακα 1.

υπεροξείδιο του υδρογόνου

Η betweenness και μετάθεσης P-τιμή του υπεροξειδίου του υδρογόνου (Pubchem ID: CID000000784). Ήταν 353 και 0,046, αντίστοιχα (βλέπε γραμμή 5 του πίνακα 1). Αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) είναι ένας τύπος ελεύθερης ρίζας που περιέχει οξυγόνο και περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H

2O

2). ROS μεσολαβούν την κυτταρική ανάπτυξη και την αγγειογένεση σε καρκίνο ρυθμίζοντας αυξητικούς παράγοντες και παράγοντες μεταγραφής [60-64]. ROS εμπλέκονται στην έναρξη του όγκου και την εξέλιξη του όγκου των πολλών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, καρκινώματος μαστού και ινοσάρκωμα [65-68]. Μία ποικιλία κυτταρικών σειρών όγκων και ιστούς όγκων, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα και ο καρκίνος του μαστού, παράγουν H

2O

2 [69-71]. H

2O

2 παραγωγή ενεργοποιείται από PDGF και EGF, δύο παράγοντες ανάπτυξης που εκφράζεται από αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα και τα Α431 κυτταρικές γραμμές, αντίστοιχα [60,61]. H

2O

2 δρα ως άμεσο ή έμμεσο μόριο σήματος στη ρύθμιση της PKC, ΜΑΡΚ, JAK, Ras, NF-kB, c-Myc και ΑΡ-1, η οποία συνδέεται στενά με την καρκινογένεση, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του οισοφάγου [72]. Η αυξημένη παραγωγή H

2O

2 μπορεί να διεγείρει τη δραστικότητα της φωσφορυλίωσης τυροσίνης, κινάσης ΜΑΡ και τη σύνθεση του DNA με έναν τρόπο που μπορεί να αναστραφεί με H

2O

2 αναστολείς [60,61]. H

2O

2 παραγωγή διεγείρει την μεταγραφή των ΜΜΡ και την προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων, η οποία μπορεί να ανασταλεί με καταλάσης (CAT) [73]. Μέσω της ανάλυσης του συσχετισμού των μικρών μορίων και γονιδίων-στόχων εντοπίσαμε ΜΜΡ13, η οποία μπορεί να διεγερθεί από H

2O

2 και κρούση του οισοφάγου προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, H

2O

2 μπορεί να είναι ένα χημικό παράγοντα καρκινογένεσης σε βλάβη του DNA μέταλλο μεσολάβηση και γενετική μεταβολή σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα και τα καρκινικά κύτταρα [74]. Τα καρκινικά κύτταρα απόπτωση μπορεί να επαχθεί από την υπερπαραγωγή του H

2O

2, η οποία προκαλείται άμεσα ή έμμεσα από ευρέως χρησιμοποιούμενα κλινικά φάρμακα όπως η πακλιταξέλη και το αρσενικό τριοξείδιο [75-77]. p53 είναι ένα βασικό στοιχείο του DNA αποκατάστασης των ζημιών και την κυτταρική απόπτωση. Προτείνουμε ότι η p53 είναι ένας σημαντικός παράγοντας που δρα μεταξύ της επιρροής της H

2O

2 σε φυσιολογικά κύτταρα και κατάντη βιολογικούς μηχανισμούς και τις συμπεριφορές.

TRIS.

Η betweenness και μετάθεση Ρ-τιμή TRIS (Pubchem ID: CID000031356) ήταν 177 και 0.001, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 6 του πίνακα 1). Τρις (2,3-διβρωμοπροπυλο) φωσφορικό άλας (TRIS) είναι ένας επιβραδυντικό φλόγας που χρησιμοποιείται σε συνθετικά υφάσματα, ιδιαίτερα πολυεστέρες, όπως επίσης και το βαμβάκι, μαλλί και ραιγιόν [78]. Υπάρχουν στοιχεία από βακτηριακά συστήματα που TRIS είναι μεταλλαξιογόνος παράγοντας [79,80] και υπήρξε ευρεία δημοσιότητα σχετικά με την καρκινογένεση του σε ποντίκια και αρουραίους [81]. Διαιτητικά πειράματα έδειξαν ότι TRIS μπορεί να προκαλέσει καλοήθεις ή κακοήθεις όγκους του προστομάχου και πνεύμονα σε θηλυκά και αρσενικά ποντίκια, τα νεφρά σε αρσενικούς ποντικούς και στο ήπαρ σε θηλυκά ποντίκια [82]. έκθεση του δέρματος στο TRIS μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο δέρμα, προστόμαχο, πνεύμονα και της στοματικής κοιλότητας σε θηλυκά ποντίκια [83]. Δερματική έκθεση σε TRIS σε κουνέλια έδειξε ένα ανάλογο φαινόμενο [84]. Η μακροχρόνια έκθεση σε TRIS μπορεί να προκαλέσει καρκινώματα. Αν και TRIS θεωρείται ως καρκινογόνο, ο μηχανισμός της καρκινογένεσης διαδικασία είναι ασαφής. Εκτός από τους τύπους όγκων που συζητήθηκαν παραπάνω, προτείνουμε ότι TRIS είναι ένα υποτιθέμενο καρκινογόνο για τον καρκίνο του οισοφάγου, που απαιτούν μελλοντική έρευνα για να ανακαλύψουν τον μηχανισμό και να επικυρώνει τις κλινικά δεδομένα.

φαινυτοΐνης.

Η betweenness και μετάθεση Ρ-τιμή φαινυτοΐνη (Pubchem ID: CID000001775) ήταν 10 και 0,04, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 7 του πίνακα 1). Η φαινυτοΐνη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο που μπλοκάρει τασεοελεγχόμενων Na

+ κανάλια (VGSC) (IC50 ~ 10μΜ) και Κ

+ κανάλια (HERG) σε IC50 & gt? 300 μΜ συγκεντρώσεις [85-87]. καναλιών Τάσης-πύλη διαδραματίζουν επίσης ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη και ενίσχυση των καρκίνων μέσω της ρύθμισης του ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών δραστηριοτήτων. Phenytoin μπορεί να αναστείλει MDA-MB-231 (ένα ανθρώπινο καρκίνο του μαστού κυτταρική γραμμή) μετανάστευση και εισβολή μέσω του ελέγχου του Na

+ κανάλια [88]. Σε μικρές καρκινικά κύτταρα πνεύμονα, ενδοκυττάρωση καταστάλθηκε από φαινυτοΐνη [86,89]. Ανθρώπινη αιθέρας-a-go-go σχετίζεται με το γονίδιο 1 (hERG1) κανάλια είναι ένας τύπος K

+ κανάλι που ρυθμίζει την κυτταρική έκκριση σε διάφορους τύπους κυττάρων και εμφανίζει δυσλειτουργία σε πολλούς τύπους καρκίνου [90-92]. Σε οισοφάγο Barrett, κανάλια hERG1 τα έκτροπα που εκφράζεται [93]. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, προτείνουμε φαινυτοΐνη μπορεί να είναι ένα υποθετικό θεραπευτικό φάρμακο για τον καρκίνο του οισοφάγου, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα. Οι λεπτομέρειες του μηχανισμού δεν είναι σαφείς, αλλά μέσα από την ανάλυση της φαινυτοΐνης και συναφή γονίδια που εντοπίστηκαν τονισμένο γονίδια CYP2C19, CTSB και p53. Κυτοχρώματος P450, οικογένεια 2, υποοικογένεια C, πολυπεπτίδιο 19 (CYP2C19) είναι μέλος του κυτοχρώματος P450 υπεροικογένεια των ενζύμων, τα οποία καταλύουν πολλές βιοχημικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού του φαρμάκου. Το σύστημα του μεταβολισμού του φαρμάκου CYP2C19 ρυθμιζόμενων μπορεί να συσχετίζεται στενά με τη θεραπεία φαινυτοΐνη των καρκίνων. Περαιτέρω, η καθεψίνη Β (CTSB), μία πρωτεϊνάση λυσοσωμική κυστεΐνη, ήταν παρεκκλίνοντα μεταβληθεί σε καρκίνο του οισοφάγου. Στον οισοφάγο και αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου ασθενείς 8p23.1 Barrett (που περιέχει CTSB) συχνά ενισχύεται [94]. CTSB επίσης παρεκκλίνοντα εκφράζεται σε επιληπτογένεση [95]. Έτσι, CTSB μπορεί να είναι ένα μυθιστόρημα υποτιθέμενο στόχο φαινυτοΐνη ρυθμιζόμενων

Νταουνομυκίνης

Η betweenness και μετάθεσης P-τιμή daunomycin (Pubchem ID: CID000030323).. Ήταν 2 και 0,046, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 8 του πίνακα 1). Δαουνομυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό που λαμβάνεται από peucetius Streptomyces που αποτελείται από έναν δαουνομυκινόνης και ένα αμινο σάκχαρο (δαουνοσαμίνης). Νταουνομυκίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου, συχνότερα συγκεκριμένους τύπους λευχαιμίας [96,97]. Ως αντικαρκινικός αντιβιοτικό, δαουνομυκίνη παρενθέτει DNA και πιθανώς παρεμβαίνει με RNA σύνθεση του DNA που εξαρτάται από [98,99]. Στην θεραπεία του καρκίνου του οισοφάγου, daunomycin μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο χημειοθεραπείας υποθετικό. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι Ρ53, erbB2, CD38 και WT1 έχουν υποθετικό σχέσεις με δαουνομυκίνη. Ρ53, στο κέντρο της ογκογένεσης, ρυθμίζει κατάντη γονίδια που εμπλέκονται στην μεταγραφή, την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και την κυτταρική απόπτωση. Έχουμε σκεφτεί ότι νταουνομυκίνη δρα ως παράγοντας επίπτωση στο κέντρο δίκτυο ρ53 άμεσα ή έμμεσα με την αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και να επάγουν κυτταρική απόπτωση. CD38 είναι μια νέα πολυλειτουργική εξωενζύμου που να λειτουργεί στην κυτταρική προσκόλληση και μεταγωγής σήματος. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι η CD38 και του δικτύου της είναι επίσης να στοχεύουν παράγοντες επηρεάζονται από δαουνομυκίνη. Σε μελλοντικές μελέτες, μεγαλύτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στις p53 και CD38 δίκτυα ρυθμίζονται από δαουνομυκίνη.

Ν-ακετυλο-D-γλυκοζαμίνη.

Η betweenness και μετάθεσης P-τιμή του Ν- ακετυλο-ϋ-γλυκοζαμίνη (Pubchem ID: CID000082313) ήταν 177 και 0.002, αντίστοιχα (βλέπε σειρά 9 του πίνακα 1). Ν-ακετυλο-ϋ-γλυκοζαμίνη (Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη ή ΟΙοΝΑο) είναι ένας μονοσακχαρίτης παράγωγο της γλυκόζης που συμμετέχει σε διάφορα βιολογικά συστήματα. Είναι ένα βασικό συστατικό του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος και η εξωκυττάρια μήτρα σε ζώα [100]. Σε πολυκυτταρικούς οργανισμούς, η Ο-συνδεδεμένη προσάρτηση ΟΙοΝΑο ρυθμίζει ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών σε μετα-μεταφραστική τροποποίηση επίπεδο που εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες [101102]. Προτάθηκε ότι ΟΙοΝΑο μπορεί να επηρεάσουν τα διακλαδισμένα Ν-γλυκανών επί των πρωτεϊνών επιφανείας κυττάρου, dysregulating έτσι τη λειτουργία των μεταβολικών συστημάτων σε ασθένειες όπως ο καρκίνος [103]. FOLH1 τονίστηκε από την ανάλυση της αλληλεπίδρασης μας. FOLH1 (φολικό οξύ υδρολάση (προστατικό αντιγόνο μεμβράνης ειδικό 1) είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου II που είναι ρυθμισμένα προς τα πάνω σε καρκινικά κύτταρα. Παρόλο που δεν υπάρχει άμεση απόδειξη που αποδεικνύει την αλληλεπίδραση μεταξύ FOLH1 και ΟΙοΝΑο, ΟΙοΝΑο είναι μία νέα τροποποιημένη παράγοντας για την FOLH1 πρωτεΐνη. σε μελλοντική έρευνα, τη σχέση τους και ο μηχανισμός που εμπλέκεται με το σηματοδοτικό μονοπάτι απαιτεί λειτουργική επικύρωση σε ζωικά μοντέλα.

Ανάλυση εμπλουτισμένου οδών KEGG σημαντικών υποψηφίων γονιδίων

Έχουμε λάβει 164 σημαντικές υποψήφιος γονίδια και 24 σημαντικές υποψήφιος χημικές ουσίες που πιθανώς σχετίζονται με οισοφάγου παθογένεση του καρκίνου. για να αναλύσει τη σχέση μεταξύ αυτών και του καρκίνου του οισοφάγου, που απασχολούνται DAVID (βάση δεδομένων για το σχολιασμό, την απεικόνιση και την Ολοκληρωμένη Discovery) [104], ένα λειτουργικό εργαλείο σχολιασμού χρησιμοποιούνται για την κατανόηση της βιολογικής έννοια πίσω από μεγάλες λίστες των γονιδίων. DAVID προβλέπεται εμπλουτισμοί για τις 164 σημαντικές υποψήφια γονίδια βασίζεται σε μονοπάτια KEGG και GO όρους, τα οποία παρέχονται ως S3 και S4 πίνακες, αντίστοιχα. Μπορεί να φανεί από τον Πίνακα S3 που συνολικά 17 μονοπατιών KEGG μοιράστηκαν από τις 164 σημαντικές υποψήφια γονίδια. Μεταξύ των κορυφαίων πέντε οδών με P-τιμές μικρότερες από 0,01, τέσσερις ήταν ιδιαίτερα σχετίζονται με τον καρκίνο του οισοφάγου. Σχήμα 2 δείχνει αυτά τα μονοπάτια και ο αριθμός των γονιδίων μεταξύ των 164 σημαντικών υποψήφια γονίδια που μοιράζονται κάθε μονοπατιού ( «μέτρηση»).

Το X-άξονας δείχνει το αναγνωριστικό μονοπάτι και το όνομα του, ενώ ο Υ-άξονας αντιπροσωπεύει το τον αριθμό των γονιδίων που μοιράζονται την οδό

Η

Η πιο εμπλουτισμένο οδός ήταν hsa05200:. μονοπάτια στον καρκίνο, με 23 σημαντικές υποψήφια γονίδια που μοιράζονται αυτή την οδό (βλέπε Σχήμα 2). Το δεύτερο ήταν hsa05217: βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, με 8 σημαντικά υποψήφια γονίδια (βλέπε σχήμα 2). Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι ένας κοινός μηχανισμός μοιράζεται από καρκίνο του οισοφάγου και άλλων τύπων καρκίνου. Η τρίτη οδός ήταν hsa04310: Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι, με 12 σημαντικά υποψήφια γονίδια (βλέπε σχήμα 2). Η οδός Wnt δρα ως ένα κοινό στοιχείο στη ρύθμιση της ανανέωσης και συντήρηση πολλών συστημάτων βλαστοκυττάρων. Η διακοπή αυτής της οδού συνδέεται επίσης με άλλες μορφές καρκίνου [105].