Αφηρημένο

GADD45A (

ανάπτυξη σύλληψη και βλάβη του DNA 45 Α) είναι το πρώτο στρες επαγόμενο γονίδιο που εντοπίστηκαν να είναι ένας στόχος του

p53

. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες μέχρι σήμερα έχουν αξιολογηθεί παραλλαγές του

GADD45

γονίδιο και το δυναμικό της σχέσης τους με την ευαισθησία του όγκου. Ερευνήσαμε τη σύνδεση της

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμού με την ανάπτυξη καρκίνου των ωοθηκών σε 258 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και 332 ίδιας ηλικίας υγιείς γυναίκες ως μάρτυρες χρησιμοποιώντας την ανάλυση ακολουθίας. Βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο

GADD45A

(1506T & gt? C) κατανομές γονότυπου μεταξύ των ομάδων υπόθεση και τον έλεγχο (ΤΤ έναντι TC εναντίον CC, P = 0.0021) και διαπίστωσε ότι η παραλλαγή 1506T & gt? C ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (Ρ & lt? 0.001, OR = 1.71, 95% CI [1.28 – 2.29]). Παρατηρήσαμε μια στατιστικώς σημαντική επίδραση μεταξύ ιστολογία του όγκου (P = 0,032) και την κατάσταση CA125 (P = 0,021). Που φέρει το αλληλόμορφο C (TC + ​​CC) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θετικών CA125 (OR = 3.20, 95% CI [1,15 – 8,71). Που φέρουν το αλληλόμορφο Τ (ΤΤ + TC) έδειξε σημαντική συσχέτιση με τόσο υψηλότερη

GADD45A

έκφρασης mRNA και πλέον RFS καρκίνο των ωοθηκών (ελεύθερη υποτροπής επιβίωση) και OS (συνολική επιβίωση). Είμαστε η πρώτη ομάδα για να αποδείξει ότι το

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία των ωοθηκών καρκίνο και την πρόγνωση. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το

GADD45A

(1506T & gt? C) είναι ένα νέο γονίδιο ευαισθησίας του όγκου και θα μπορούσε να είναι ένας χρήσιμος μοριακός δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών και για την πρόβλεψη των ωοθηκών καρκίνο πρόγνωση των ασθενών

Παράθεση:. Yuan C, Liu Χ, Liu Χ, Yang Ν, Liu Ζ, Γιαν S, et al. (2015) Η

GADD45A

(1506T & gt? C) Πολυμορφισμός σχετίζεται με καρκίνο των ωοθηκών Ευαισθησία και πρόγνωση. PLoS ONE 10 (9): e0138692. doi: 10.1371 /journal.pone.0138692

Επιμέλεια: Da-Tian Bau, η Κίνα Ιατρικού Πανεπιστημίου, Ταϊβάν

Ελήφθη: 12 Ιαν 2015? Αποδεκτές: 2 του Σεπτέμβρη 2015? Δημοσιεύθηκε: 30 Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Yuan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης του Προγράμματος ( «863» Πρόγραμμα) της Κίνας (2014AA020605, 2012AA02A507), Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81.272.857), Ίδρυμα Κίνα Μεταδιδακτορικός Science (2014M551918), Επιστήμης και Τεχνολογίας Πρόγραμμα Ανάπτυξης της επαρχίας Shandong (2014GSF118071, 2013GNC11306, 2013GSF12202), το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Shandong (ZR2014JL019) και του Ιδρύματος της Shandong Υπουργείο Δημόσιας Υγείας (2014WS0123). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η πιο θανατηφόρα καρκίνος του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος, με πάνω από 21.980 νέες περιπτώσεις και πάνω από 14.270 θανάτους στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2014 [1]. Παρόμοια με άλλες κακοήθειες, καρκίνο των ωοθηκών εμφανίζεται ως αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του περιβάλλοντος και γενετικών παραγόντων

Μια συσσώρευση των γενετικών παραλλαγών σε πολλά γονίδια μπορεί να εμπλέκονται στη διαδικασία της καρκινογένεσης των ωοθηκών [2].? για παράδειγμα,

BRCA1

,

BRCA2

,

RAD51C

,

RAD51D

,

MLH1

,

MSH2

,

RB1 ​​

,

CASP8

,

LIN28B

,

SMAD6

,

ERCC4

και PRG έχουν εμπλακεί σε αυτή τη διαδικασία [3 -12]. Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν βρει πολλά αλληλόμορφα κοινή ευαισθησία σε τέσσερις θέσεις με ισχυρές ενώσεις [13-15]. Braem et al. επανεξετάζονται 147 υποψήφια γονίδια και 3 GWAS που δημοσιεύθηκε από το 1990 έως τον Οκτώβριο του 2010, συμπεριλαμβανομένων περίπου 1100 γενετικές παραλλαγές σε περισσότερα από 200 υποψήφια γονίδια και 20 διαγονιδιακές περιοχές [8]. Ωστόσο, λίγες μόνο γενετικές παραλλαγές παρουσίασαν ισχυρές ενδείξεις μιας ένωσης με καρκίνο των ωοθηκών, και η ταυτοποίηση των γονιδίων που σχετίζονται με την προδιάθεση για καρκίνο των ωοθηκών απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση [8].

Η σύλληψη της ανάπτυξης και της βλάβης του DNA 45 (

GADD45

) οικογένεια αποτελείται από τρία μέλη,

GADD45A

, –

Β

, και-

G

. Το ανθρώπινο

GADD45A

γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (1p31.2-31.1), περιέχει 4 εξώνια και 3 εσώνια, κωδικοποιεί μια 165 αμινοξέων όξινη πρωτεΐνη (18,4 kDa), και είναι εξαιρετικά διατηρημένη σε όλα τα είδη [ ,,,0],16]. Ως επιβεβαίωσε στόχο της p53 [17, 18],

GADD45A

μπορεί να ρυθμιστεί και από τις δύο (μη ιονίζουσα ακτινοβολία) μονοπάτια p53-εξαρτώμενη (ιοντίζουσα ακτινοβολία) και p53-ανεξάρτητη [19] και παίζει σημαντικό ρόλο στην G2 /M σημείο ελέγχου και σε σταθερότητα γονιδίωμα [18]. Πολλαπλοί παράγοντες μεταγραφής, όπως

BRCA1

,

WT1

,

Oct-1

,

NF-YA

,

ATF4

,

AP-1

,

c-myc

,

ZBRK1

, και

Ιούνιος D

, μπορεί να ρυθμίσει

GADD45A

έκφραση μέσω δέσμευσης στην ιντρονική ή προαγωγό περιοχή στο μεταγραφικό επίπεδο [16, 18, 20, 21].

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ρύθμιση προς τα κάτω του

GADD45A

και

GADD45G

επιτρέπει όγκου κύτταρα να ξεφύγουν από προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο σε πολλαπλούς τύπους όγκου [22].

GADD45

έκφραση συχνά μειώνεται σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [23], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [22], και το γλοιοβλάστωμα [24]. Η ρύθμιση προς τα κάτω του

GADD45

έκφραση προσδίδει κακή πρόγνωση όγκων και συσχετίζεται με την κατάσταση διαφοροποίησης. Ανώμαλη μεθυλίωση των

GADD45A

περιοχή προαγωγέα γονίδιο έχει βρεθεί σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού και δείγματα καρκίνου του μαστού, αλλά όχι σε λεμφαδένες ή φυσιολογικό μαστικό επιθήλιο [25].

GADD45A

υπερέκφραση συνδέεται με μια ευνοϊκή πρόγνωση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μη φυσιολογική μεθυλίωση του

GADD45

μπορεί να συμβάλει στην κίνδυνο καρκίνου του μαστού [25]. Ωστόσο, δεν

GADD45A

πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία του όγκου έχει αναφερθεί. Μια παραλλαγή

GADD45A

(1506T & gt? C) που βρίσκεται στο εσονικές περιοχές βρέθηκε στη μελέτη μας. Έτσι, υποθέσαμε ότι αυτή η παραλλαγή θα μπορούσε να διαταράξει θέσεις πρόσδεσης μεταγραφικού παράγοντα, μεταβάλλοντας

GADD45A

έκφρασης και επηρεάζουν την καρκινογένεση. Έτσι, ερευνήσαμε το

GADD45A

(1506T & gt? C). Πολυμορφισμός,

GADD45A

έκφρασης, και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και την πρόγνωση

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς και δείγματα

Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 258 ασθενείς που διαγνώστηκαν με καρκίνο των ωοθηκών (μέση ηλικία 52,1 ± 13,9 χρόνια, 21 – 81 ετών) στην Qilu Νοσοκομείο (Shandong, Κίνα) μεταξύ Σεπτεμβρίου 2008 και Σεπτεμβρίου 2012. Κλινικές χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κατά τη διάγνωση, τον βαθμό διαφοροποίησης, το στάδιο της νόσου, ιστολογικό τύπο, λέμφο μετάσταση στους λεμφαδένες, την κατάσταση CA125, και το μέγεθος του όγκου, ελήφθησαν από τα ιατρικά αρχεία των ασθενών. Επιπλέον, 332 ίδιας ηλικίας υγιείς γυναίκες (μέση ηλικία 50,2 ± 13,4 χρόνια, 21 – 82 ετών) είχαν προσληφθεί ως μάρτυρες μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε σωματική εξέταση στο νοσοκομείο μας. Υπολογίσαμε την επιβίωση

GADD45A

γονότυπο σε σχέση με την ελεύθερη υποτροπής (RFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε 151 ασθενείς των ωοθηκών βασίζεται στην ικανότητά μας να επικοινωνήσουν με τους ασθενείς.

Τα περισσότερα από τα θέματα ήταν Κινέζοι Χαν υπόβαθρο και κατοικούσαν στην επαρχία Shandong, Κίνα. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση για να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη. Η Επιτροπή Ηθικής του Πανεπιστημίου Shandong ενέκρινε την εν λόγω έρευνα (IRB αριθμός: Kyll-2013-019). Όλοι οι συμμετέχοντες (ασθενείς και μάρτυρες) δωρεά 2 ml περιφερικού αίματος, το οποίο αποθηκεύτηκε στους -80 ° C στο εργαστήριο μας.

DNA εκχυλίζεται χρησιμοποιώντας ένα TIANamp Genomic DNA Kit (Tiangen, Beijing, Κίνα), σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Η συγκέντρωση του DNA και η καθαρότητα μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας φασματοφωτόμετρο υπεριώδους (GE Healthcare, USA). Τα δείγματα του DNA συνήθως αποθηκεύονται στους -80 ° C

γονοτυπικός Ανάλυση GADD45A (1506T & gt? C).

γονοτυπικός του

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμού ήταν πραγματοποιήθηκε με τη χρήση PCR και αλληλούχιση. Η ακολουθία του

GADD45A

γονίδιο λήφθηκε από (ID Gene: 1647, ακολουθία GenBank, AY135686.1, GI: 22122007) NCBI. Οι εκκινητές σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας Primer Premier 5 σύμφωνα με την αλληλουχία του

GADD45A

ως εξής: εμπρόσθιος εναρκτήρας 5′-AGTTTGCACAGGGCAACTCC-3 ‘και αντίστροφος εκκινητής 5′-CCTGCTAAAGGAATTAGTCACG-3’. Το μέγεθος του προϊόντος PCR ήταν 1255 bp. PCR ενίσχυση πραγματοποιήθηκε σε έναν τελικό όγκο 50 μί, που περιείχε 1 μΙ γονιδιωματικού DNA (100 ng /μl), 4 μΙ 2,5 mM dNTPs, 5 μΙ ρυθμιστικού διαλύματος, 2 μί από κάθε εκκινητή και 1 U υψηλής πιστότητας Taq Polymerase (TransStart FastPfu Fly DNA πολυμεράσης, διαγονιδιακής, Πεκίνο, Κίνα). Οι συνθήκες ενίσχυσης PCR ήταν ως εξής: 94 ° C για 5 λεπτά, ακολουθούμενη από 35 κύκλους των 94 ° C για 30 δευτερόλεπτα, 61 ° C για 30 δευτερόλεπτα, και 72 ° C για 2 λεπτά, και ένα τελικό στάδιο επέκτασης των 72 ° C για 10 λεπτά. Το σύνολο της αλληλούχισης διεξήχθη με BioSune Βιοτεχνολογία, Ltd (Σαγκάη, Κίνα), και τα δεδομένα αλληλουχίας αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας χρωματισμών 2,31 και 7,0 MegAlign λογισμικού.

Απομόνωση RNA, αντίστροφη μεταγραφή PCR και ποσοτική πραγματικού χρόνου PCR (QRT-PCR)

Ολικό RNA εκχυλίστηκε από ιστούς καρκίνου χρησιμοποιώντας αντιδραστήριο ΤΚΙζοΙ (Invitrogen) με βάση την προτεινόμενη πρωτόκολλο. Η αντίστροφη μεταγραφή PCR πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα PrimeScript RT-PCR κιτ (Takara, Dalian, Κίνα). QRT-PCR πραγματοποιήθηκε με χρήση του Applied Biosystems 7900HT πραγματικού χρόνου PCR System. Η αλληλουχία του mRNA της

GADD45A

γονίδιο λήφθηκε από το NCBI (NM_001924.3 GI: 315075321). Οι ακόλουθοι εκκινητές χρησιμοποιήθηκαν για να ενισχυθεί το

GADD45A

γονίδιο: 5′-GAAAGGGATGGATAAGGTGGG-3 ‘και αντίστροφος εκκινητής 5′-CCTGGATCAGGGTGAAGTGGA-3’. GAPDH (εμπρόσθιος εκκινητής 5′-GGGCTGCTTTTAACTCTGGTAAAG-3 ‘και αντίστροφος εκκινητής 5′-CCATGGGTGGAATCATATTGG-3’) χρησιμοποιήθηκε ως εσωτερικός έλεγχος. Τα πειράματα επαναλήφθηκαν τρεις φορές για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα.

Στατιστική Ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26]. Hardy-Weinberg ισορροπία ελέγχθηκε για όλα τα SNPs χρησιμοποιείτε ένα δημόσιο web-based στατιστικό εργαλείο (https://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml), και το όριο για ανισορροπία ήταν P & lt? 0.05. Οι κατανομές αλληλόμορφο και γονότυπο στην ομάδα του καρκίνου των ωοθηκών και της ομάδας ελέγχου συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας Chi-square τεστ, και ακριβές τεστ του Fisher χρησιμοποιήθηκε όταν ο αριθμός των κυττάρων ήταν ένας & lt? 5. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών υπολογίστηκε ως ποσοστό πιθανοτήτων (OR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI) χρησιμοποιώντας άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η πολυπαραγοντική ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ανάλυσης παλινδρόμησης Cox. Όλες οι p-τιμές υπολογίστηκαν ως διπλής όψης, και το όριο για σημασίας ήταν Ρ & lt? 0,05. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του SPSS (Στατιστικού Πακέτου για τις Κοινωνικές Επιστήμες) 17.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA)

Αποτελέσματα

Σχέση μεταξύ του GADD45A (1506T & gt? C). Πολυμορφισμός και των Ωοθηκών

κίνδυνο καρκίνου

SNP

GADD45A

(1506T & gt? C) είναι ένα μυθιστόρημα, προηγουμένως αγνώστων παραλλαγή. Αλληλούχιση χρωματογραφήματα από τυχαία επιλεγμένες περιπτώσεις χρησιμοποιήθηκαν για να απεικονίσουν τις παραλλαγές του

GADD45A

(Σχήμα 1).

Α-Γ, τα αντίστροφα αποτελέσματα χρωματογράφημα αλληλουχίας του συμπληρώματος με τους γονότυπους ΤΤ, TC και CC, αντίστοιχα. Τα δείγματα επιλέχτηκαν τυχαία

Η

Οι συμμετέχοντες στον καρκίνο των ωοθηκών και του ελέγχου των ομάδων ήταν όλοι από την ηπειρωτική Κίνα.? δεν υπήρχαν σημαντικές κλινικές διαφορές (δηλαδή, μέση ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος [ΔΜΣ], ​​εμμηνόρροιας ιστορικό ή άλλες σχετικές παραμέτρους) μεταξύ των 2 ομάδων. Hardy-Weinberg ισορροπία ελέγχθηκε. Οι chi-square τιμές του ομίλου ομάδας υπόθεση και ελέγχου ήταν 0,51 και 0,47, αντίστοιχα. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, η

GADD45A

(1506T & gt? C) γονότυπους και αλληλόμορφο διανομές παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων υπόθεση και ελέγχου. Ισχυρές ενώσεις με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών αποτελέσματα για SNP 1506T & gt? C στο γενετικό μοντέλο log-προσθετικό (ΤΤ εναντίον TC εναντίον CC, P = 0.0021), κυρίαρχη γενετικό μοντέλο (TT + TC εναντίον CC, P = 0,0017, Ή = 1.95, 95% CI [1,28 – 2,95]), και υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (ΤΤ έναντι TC + CC, P = 0.0093, OR = 2,05, 95% CI [1,19 – 3,53]). Παρατηρήσαμε ένα μεγαλύτερο επιπολασμό της C αλληλόμορφα (P & lt? 0.001, OR = 1.71, 95% CI [01.28 – 02.29]) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε σύγκριση με τους μάρτυρες

Η

Εν ολίγοις, παραλλαγή 1506T & gt.? C συσχετίζεται με αύξηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών

Σχέση μεταξύ του GADD45A (1506T & gt? C). Πολυμορφισμός και κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές

Όπως φαίνεται στον πίνακα 2, υπάρχει μια ένωση του ΤΤ και TC + CC γονότυπους με τις κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία κατά τη διάγνωση, το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου, το κλινικό στάδιο, λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες, έκφραση CA125, το μέγεθος του όγκου και ιστολογία του όγκου. Παρατηρήσαμε μια στατιστικώς επίδραση σημασία μεταξύ ιστολογία του όγκου (P = 0,032) και την κατάσταση CA125 (P = 0,021). Που φέρει το αλληλόμορφο C (TC + ​​CC) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θετικών CA125 (OR = 3.20, 95% CI [1,15 – 8,71)

Η

Σχέση μεταξύ του GADD45A. (1506T & gt? C) πολυμορφισμός και GADD45A έκφραση επίπεδα

Είμαστε ακόμη δοκιμαστεί η πιθανή σχέση μεταξύ του

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμό και

GADD45A

επίπεδα έκφρασης του mRNA in vivo. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Α, τα επίπεδα του

GADD45A

mRNA σε 22 ωοθηκών καρκινικούς ιστούς ήταν σημαντικά χαμηλότερα από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε 15 φυσιολογικούς ιστούς (Ρ & lt? 0.001). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Β, ο

GADD45A

έκφραση mRNA ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΤΤ ή γονότυπους TC σύγκριση με τους ασθενείς με το γονότυπο CC (Ρ & lt? 0.001). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2C, ο

GADD45A

έκφραση mRNA ήταν υψηλότερη σε ελέγχους με ΤΤ ή TC γονότυπους ό, τι με το CC γονότυπο, (Ρ & lt? 0.001). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η SNP 1506T & gt?. C μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την έκφραση του

GADD45A

γονίδιο

Α, τα σχετικά επίπεδα έκφρασης GADD45A mRNA σε ιστούς του καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με φυσιολογικούς ιστούς των ωοθηκών. Β, τα σχετικά επίπεδα έκφρασης GADD45A mRNA στα ωοθηκών καρκινικούς ιστούς των ασθενών με διαφορετικές 1506T & gt? C γονότυπους. C, σχετική επίπεδα έκφρασης GADD45A mRNA σε φυσιολογικούς ιστούς ελέγχου των υποκειμένων με διαφορετικές 1506T & gt? C γονότυπους. Ένα σημείο αντιπροσωπεύει το μέσο όρο τριών ανεξάρτητων μετρήσεων που λαμβάνονται από ένα θέμα. Κατανομές των τριών γονότυπων ήταν τυχαίες μεταξύ των ομάδων. Ν αντιπροσωπεύει τον αριθμό των δειγμάτων σε κάθε αντίστοιχη ομάδα. Ράβδοι αντιπροσωπεύουν την τυπική απόκλιση. Μαθητή

t-test

χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τις διαφορές στα επίπεδα έκφρασης των διαφορετικών κατασκευασμάτων

Η

Σχέση μεταξύ GADD45A (1506T & gt? C). Πολυμορφισμός και καρκίνου των ωοθηκών πρόγνωση

για να ελέγξετε την προγνωστική δύναμη του

GADD45A

πολυμορφισμού στον καρκίνο των ωοθηκών, υπολογίσαμε το

GADD45A

γονότυπο σε σχέση με την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση των ωοθηκών (RFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, ο γονότυπος ΤΤ + TC έδειξε σημαντική συσχέτιση με τα δύο πλέον RFS καρκίνο των ωοθηκών και OS σε 151 ασθενείς (Ρ = 0,018, Ρ = 0.0093, αντίστοιχα).

Α, γονότυπος ΤΤ + TC του

GADD45A

είχαν πλέον ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (P = 0,018). Β, γονότυπος ΤΤ + TC του

GADD45A

είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (P = 0.0093).

Η

Συζήτηση

Ένας μεγάλος αριθμός των γενετικών παραλλαγών στα υποψήφια γονίδια που εμπλέκονται στη διαδικασία της καρκινογένεσης των ωοθηκών έχουν αναφερθεί [8]. Τρεις GWAS με επικαλυπτόμενα σύνολα των συμμετεχόντων στην μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών έχουν πραγματοποιηθεί [13-15]. Συνολικά 18 SNPs σε 5 περιοχές βρέθηκαν να σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών σε 3 μελέτες GWAS. Ωστόσο, δεν υπήρχε επικάλυψη μεταξύ των γενετικών παραλλαγών που εντοπίζονται μέσω των μελετών GWAS και τις παραλλαγές εντοπίζονται χρησιμοποιώντας ένα υποψήφιο γονίδιο αναζήτηση [8]. Πιστεύουμε ότι τα αποδεικτικά στοιχεία μιας σύνδεσης με τον καρκίνο των ωοθηκών είναι ανεπαρκής και ότι είναι αναγκαίο να διερευνηθεί περαιτέρω υποψήφια γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών.

GADD45

έκφραση συχνά μειώθηκαν σε ορισμένους καρκίνους [22 -24]. Ανώμαλη

GADD45

έκφρασης έχει συσχετισθεί με την πρόγνωση του όγκου [25], και ανώμαλη

GADD45

μεθυλίωση μπορεί να συμβάλλουν στον κίνδυνο του καρκίνου [25]. Μια μελέτη έδειξε ότι η 1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στην G2 /M μετάπτωσης μέσω ρ53-ανεξάρτητη επαγωγή GADD45 σε καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών [27]. Η επαγωγή της έκφρασης GADD45A μπορεί να παίζουν ένα ρόλο στη διαμεσολάβηση της αποπτωτική απόκριση των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών με τη συνθετική ρητινοειδούς CD437 [28]. Η ένωση του

GADD45A

πολυμορφισμών με την ευαισθησία του όγκου και πρόγνωση δεν έχει ποτέ αναφερθεί

Σε αυτή τη μελέτη, η

GADD45A

(1506T & gt? C). Πολυμορφισμός βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά,

GADD45A

επίπεδα έκφρασης και την πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών. Για το καλύτερο της γνώσης μας,

GADD45A

είναι ένα νέο γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο των ωοθηκών και αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που αναφέρει η σύνδεση μεταξύ μεταλλάξεων βλαστικής σειράς στο

GADD45A

και τον κίνδυνο των όγκων και την πρόγνωση. Περιμένουμε

GADD45A

να είναι ένας χρήσιμος μοριακός δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών και την πρόγνωση

Το SNP 1506T & gt?. C βρίσκεται σε εσώνια και ως εκ τούτου δεν μπορεί να μεταβάλει την ακολουθία ή τη δομή της πρωτεΐνης. Ωστόσο, καταλαβαίνουμε ότι η παραλλαγή 1506T & gt? C συσχετίστηκε με και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και της μειωμένης επιβίωσης του ασθενούς. Επιπλέον,

GADD45A

λειτουργίες κατάντη του

BRCA1

και

p53

στην οδό βλάβη του DNA.

GADD45A

έκφραση ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες μεταγραφής, όπως

p53

,

BRCA1

,

WT1

,

Oct-1

,

NF-YA

,

ATF4

,

AP-1

,

c-myc

, και

ZBRK1

, η οποία συνήθως προσδένονται στον προαγωγέα ή ιντρονικές περιοχές του

GADD45A

[16, 20, 21, 29]. Έτσι, υποθέσαμε ότι αυτή η παραλλαγή θα μπορούσε να διαταράξει θέσεις πρόσδεσης μεταγραφικού παράγοντα, μεταβάλλοντας

GADD45A

έκφρασης και επηρεάζουν την καρκινογένεση. Συνεπής με τα ευρήματα που αποκτήθηκαν σε άλλα μελέτες για τον καρκίνο [22-24],

GADD45A

έκφραση του mRNA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς των ωοθηκών από τους ελέγχους. Επιπλέον,

GADD45A

έκφραση του mRNA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με γονότυπο CC σε σύγκριση με τους ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο Τ (ΤΤ + TC), και η επιβίωση των ασθενών με τον CC γονότυπο ήταν φτωχότεροι. Έτσι, φέρει το αλληλόμορφο C (TC + ​​CC) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θετικών CA125. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν συνεπή με τη λειτουργία του

GADD45A

.

GADD45A

εμπλέκεται στην ενεργό απομεθυλίωση DNA, πέρα ​​από τη διατήρηση της γονιδιωματικής σταθερότητας, την επιδιόρθωση του DNA και την καταστολή της ανάπτυξης των κυττάρων [29,30].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι συμμετέχοντες εμπλέκονται σε μας μελέτη ήταν κυρίως κάτοικοι της επαρχίας Shandong, Κίνα. Επειδή ο κινεζικός πληθυσμός είναι γενικά πιο γενετικά ομοιογενείς από άλλες πληθυσμιακές ομάδες, προβλέπουμε ότι τα ευρήματα αυτά θα είναι συνεπείς σε μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων σε ολόκληρη την Κίνα, αλλά και τον καθορισμό της εφαρμογής των ευρημάτων μας σε άλλες πληθυσμιακές ομάδες (τόσο εντός όσο και εκτός Ασίας) απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών, και μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων που απαιτούνται πριν από τα δεδομένα αυτά μπορούν να επεκταθούν και σε άλλες εθνότητες [30].

Εν κατακλείδι, βρήκαμε, για πρώτη φορά, ότι το

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμός μπορεί να συσχετίζεται με την ευαισθησία των ωοθηκών καρκίνο, κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά,

GADD45A

επίπεδα έκφρασης και την πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών. Επειδή

GADD45A

έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ρυθμιστής κλειδί σε ένα πολύπλοκο δίκτυο από ογκογόνο οδών, οι περαιτέρω έρευνες απαιτούνται για να διαλευκανθεί ο λειτουργικός ρόλος αυτού του γονιδίου και η σύνδεσή της με ωοθηκών καρκινογένεση και την ανάπτυξη. Οι παραλλαγές του

GADD45A

μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμοι δείκτες για τον προσδιορισμό των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών ευαίσθητο ή προγνωστικούς δείκτες της εξέλιξης της νόσου, και μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως πιθανοί στόχοι για μελλοντικές θεραπείες.

Σε αυτή τη μελέτη, για πρώτη φορά, έχουμε αποδείξει ότι το

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία των ωοθηκών καρκίνο και πρόγνωση. Μια σχέση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ του

GADD45A

(1506T & gt? C) πολυμορφισμό και

GADD45A

επίπεδα έκφρασης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το

GADD45A

(1506T & gt? C) είναι ένα νέο γονίδιο ευαισθησίας του όγκου και θα μπορούσε να είναι ένας χρήσιμος μοριακός δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών και για την πρόβλεψη των ωοθηκών καρκίνο πρόγνωση των ασθενών

.