Αφηρημένο

Μη μικρές καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είναι μία από τις πιο κύριες αιτίες των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο. Η πακλιταξέλη θεραπείες συνδυασμού με βάση έχουν χρησιμοποιηθεί από καιρό ως τυπική θεραπεία σε επιθετικές NSCLCs. Αλλά αντίσταση paclitaxel έχει αναδειχθεί ως ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα στην καταπολέμηση του καρκίνου του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου και αυτοφαγία είναι ένας από τους σημαντικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται σε αυτό το φαινόμενο. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε microRNA (miRNA) συστοιχίες για τη διαλογή διαφορικά εκφρασμένων miRNAs μεταξύ πακλιταξέλη ευαίσθητων κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα Α549 και παραλλαγή των κυττάρων του paclitaxel ανθεκτικά (Α549-Τ24). Εντοπίσαμε miR-17-5p ήταν ένα από τα πιο σημαντικά μειωτικά miRNAs στην πακλιταξέλη ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα σε σύγκριση με πακλιταξέλη ευαίσθητα μητρικά κύτταρα. Βρήκαμε ότι η υπερέκφραση του miR-17-5p ευαισθητοποιημένων πακλιταξέλη καρκίνο ανθεκτικά κύτταρα του πνεύμονα που προκαλούνται από την πακλιταξέλη αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Επιπλέον, σε αυτή την έκθεση δείξαμε ότι miR-17-5p συνδέεται άμεσα με την 3′-UTR του Beclin 1 γονιδίου, ένα από τα πιο σημαντικά διαμορφωτή αυτοφαγία. Η υπερέκφραση του miR-17-5p σε πακλιταξέλη καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά πνεύμονα μειώνεται beclin1 έκφρασης και συγκλίνουσες θανάτου στην κυτταρική αυτοφαγία. Παρατηρήσαμε επίσης παρόμοια αποτελέσματα σε άλλο πακλιταξέλη ανθεκτικά κύτταρα του πνεύμονα αδενοχοληδωτό καρκινώματος (Η596-TxR). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η αντίσταση πακλιταξέλη του καρκίνου του πνεύμονα σχετίζεται με την ρύθμιση προς τα κάτω του miR-17-5p έκφραση που μπορεί να προκαλέσει αύξηση της έκφρασης BECN1

Παράθεση:. Chatterjee Α, Chattopadhyay D, Chakrabarti G (2014) miR-17 -5p προς τα κάτω ρύθμιση συμβάλλει στην πακλιταξέλη αντίσταση των κυττάρων του καρκίνου του πνεύμονα μέσω μεταβληθεί Beclin1 έκφρασης. PLoS ONE 9 (4): e95716. doi: 10.1371 /journal.pone.0095716

Επιμέλεια: Bernard Μαρί, IPMC, CNRS UMR 7275 UNS, Γαλλία

Ελήφθη: 2 Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 29 Μάρτη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 22η Απριλίου, 2014

Copyright: © 2014 Chatterjee et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Τμήμα Βιοτεχνολογίας, Govt. της Ινδίας (Αρ BT /PR12889 /AGR /36/624/2009) με GC. AC υποστηρίχθηκε από μια υποτροφία από το ίδιο επίδομα και, στη συνέχεια, μια υποτροφία από το πρόγραμμα DST- πορτοφόλι, το Πανεπιστήμιο της Καλκούτας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μία από τις πιο κοινές κακοήθειες και μία από τις κύριες αιτίες θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο σε αυτόν τον κόσμο. Σχεδόν το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα ανήκουν σε μη μικρής καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [1]. Η πακλιταξέλη χημειοθεραπείες συνδυασμό με βάση τα πλέον θεωρείται ως πρότυπο θεραπείες για σχεδόν όλους τους ασθενείς διαγνώστηκαν με NSCLC [2]. Η πακλιταξέλη δεσμεύεται με το β- υπομονάδα της β τουμπουλίνης α- ετεροδιμερές, σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους, μειώνει dynamicity του στην μιτωτικής ατράκτου, προκαλεί G

2 /M αναστολή του κυτταρικού κύκλου και κινεί τα καρκινικά κύτταρα σε αποπτωτικό θάνατο, ενεργοποιώντας ατρακτοειδή επιταγή μιτωτική σημείο [3]. Δυστυχώς, η κλινική συναισθηματικότητα του paclitaxel είναι περιορισμένη, διότι ορισμένοι όγκοι παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή να γίνουν ανθεκτικά σε αυτό μετά από επανειλημμένους κύκλους paclitaxel χημειοθεραπεία με βάση την οποία τελικά οδηγεί σε υποτροπή και την κακή πρόγνωση. Οι πιο αναφερόμενη μηχανισμοί αντίστασης paclitaxel περιλαμβάνει την ρύθμιση προς τα πάνω της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και των σχετικών αντλιών εκροής φαρμάκου [4], [5], η ανεπαρκής αλληλεπίδραση με άτρακτο μικροσωληνίσκους λόγω μετα-μεταφραστική τροποποίηση ή αλλαγμένη έκφραση του ισοτύπων τουμπουλίνης και σχετίζεται με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνες [6] – [8] ή λειτουργική αλλαγή στο κελί σηματοδότηση και κυτταρικής επιβίωσης [9] – [12]. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι αυτοφαγικά επαγωγή με paclitaxel παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αντίστασης paclitaxel σε κύτταρα όγκου [13] – [15]

Τα microRNAs, μία άκρως συντηρημένη οικογένεια μικρών, μη κωδικοποίησης RNAs τα οποία πρόσφατα. προέκυψε ως νέα τάξη ρυθμιστών γονιδιακής έκφρασης σε μετα-μεταγραφικό επίπεδο [16] – [18]. Αυτό συμβαίνει μέσω της τέλειας ή ατελή σύζευξη βάσεων στα στοιχεία αναγνώρισης miRNA (MRes) εντός 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR) του mRNA που στόχου, με αποτέλεσμα την αποσταθεροποίηση του mRNA και της μεταφράσεως καταστολή [16], [19], [20]. Παρεκκλίνουσα έκφραση miRNA έχει συχνά παρατηρηθεί σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του NSCLC [21], [22]. Τα τελευταία χρόνια, έχουν γίνει προσπάθειες να συσχετιστούν απορύθμιση της έκφρασης ιδίως miRNA με την ανταπόκριση του όγκου σε χημειοθεραπείες, συμπεριλαμβανομένων paclitaxel [13], [23] – [26].

Σε αυτή τη μελέτη, ενδιαφερθήκαμε να εξετάσει ο ρόλος του miRNAs στην ανάπτυξη της αντίστασης paclitaxel σε καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα σχετίζεται με αυτοφαγία. Πραγματοποιήσαμε συστοιχίες miRNA στην οθόνη διαφορικά εκφρασμένων miRNAs μεταξύ paclitaxel- ευαίσθητα (Α549) και paclitaxel- ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα (Α549-Τ24). Έχουμε προσδιορίσει ότι miR-17-5p ήταν προς τα κάτω σε ανθεκτικά πακλιταξέλη καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα (Α549-T24 και Η596-TxR) και την υπερέκφραση της προώθηση paclitaxel που προκαλείται κυτταροτοξικότητα και την απόπτωση. Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν ότι beclin1, ένας από τους σημαντικότερους ρυθμιστές της κυτταρικής αυτοφαγία, ήταν ένα άμεσο στόχο του miR-17-5p στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα.

Στο σύνολό τους όλα τα ευρήματα καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι το miR-17 -5p έπαιξε έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη αντοχής paclitaxel ρυθμίζοντας την κυτταρική αυτοφαγία. Η καταστολή της έκφρασης του miR-17-5p συνδέθηκε με την προς τα πάνω ρύθμιση beclin1 έκφρασης και συγκλίνουσες αυτοφαγία που έπαιξε κυτταρο-προστατευτικό ρόλο και να προστατεύονται τα κύτταρα από προκαλούμενη πακλιταξέλη απόπτωση και τον κυτταρικό θάνατο.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά