Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου του δέρματος μη μεταξύ των ανδρών στις ανεπτυγμένες χώρες. Αρκετές νέες θεραπείες έχουν υιοθετηθεί από τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης για τη διαχείριση του προστάτη. Οι περισσότερες από τις μελέτες παρατήρησης και τυχαιοποιημένες μελέτες για προστάτη έχουν αξιολογηθεί ταυτόχρονα λιγότερες θεραπείες σε μικρές παρακολούθησης. Περαιτέρω, προηγούμενη απόφαση αναλυτικά μοντέλα για τη διαχείριση του προστάτη δεν έχουν αξιολογηθεί διάφορες επιλογές σύγχρονης διαχείρισης. Ως εκ τούτου, ένα σύγχρονο απόφαση αναλυτικό μοντέλο ήταν αναγκαία για την αντιμετώπιση των περιορισμών στη βιβλιογραφία συνθέτοντας τα στοιχεία σχετικά με τα νέα θεραπείες πρόβλεψη έτσι βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες κλινικές εκβάσεις.

Στόχοι

Για την ανάπτυξη και επικύρωση α Markov Μόντε Κάρλο μοντέλο για τη σύγχρονη κλινική διαχείριση του προστάτη, και να αξιολογηθεί η κλινική επιβάρυνση της νόσου από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους.

Μέθοδοι

Ένα μοντέλο Markov Monte Carlo αναπτύχθηκε για την προσομοίωση της διαχείρισης του προστάτη σε άνδρες 65 ετών και άνω από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους. κράτη υγεία πρότυπο ήταν: ο κίνδυνος κατά τη διάγνωση, την ενεργή παρακολούθηση, ενεργή θεραπεία, η PCA υποτροπής, προστάτη υποτροπή δωρεάν, μεταστατικό καρκίνο του ευνουχισμού ανθεκτικά προστάτη, συνολικά και προστάτη του θανάτου. τροχιές θεραπείας βασίστηκαν σε πιθανότητες μετάβασης κατάστασης που προέρχεται από τη βιβλιογραφία. Επικύρωση και αναλύσεις ευαισθησίας αξιολογηθεί η ακρίβεια και ευρωστία μοντέλου προβλέψει τα αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

Επικύρωση αναγράφεται το μοντέλο προέβλεψε ποσοστά ήταν συγκρίσιμα με τα ποσοστά που παρατηρήθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Η προσομοίωση κατανομή των κλινικών αποτελεσμάτων για το βασικό σενάριο ήταν συνεπής με αναλύσεις ευαισθησίας. Προβλεπόμενος ρυθμός των κλινικών αποτελεσμάτων και της θνησιμότητας διέφεραν μεταξύ των ομάδων κινδύνου. Το προσδόκιμο ζωής και το προσδόκιμο ζωής για την υγεία προσαρμοστεί προβλέπεται για την προσομοίωση ομάδα ήταν 20,9 χρόνια (95% CI 20,5 έως 21,3) και 18,2 χρόνια (95% CI 17,9 έως 18,5), αντίστοιχα.

Συμπέρασμα

ευρήματα της μελέτης έδειξαν σύγχρονη στρατηγικές διαχείρισης βελτίωσε την επιβίωση και την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με προστάτη. Το μοντέλο αυτό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να συγκρίνει τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα και το προσδόκιμο ζωής που ανατίθενται παραδειγμάτων διαχείρισης προστάτη

Παράθεση:. Sanyal C, Aprikian Α, Cury F, Chevalier S, Ντράγκομιρ Α (2014) Κλινική Διαχείριση και Βάρος Καρκίνος του προστάτη: Ένα Markov Μόντε Κάρλο μοντέλο. PLoS ONE 9 (12): e113432. doi: 10.1371 /journal.pone.0113432

Επιμέλεια: Νατάσα Κυπριανού, Πανεπιστήμιο του Κεντάκι College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11 Ιουλίου 2014? Αποδεκτές: 27 Οκτωβρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 4 Δεκεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Sanyal et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Αυτή είναι μια μελέτη προσομοίωσης. Τα δεδομένα για τη μελέτη αυτή ανακτήθηκαν από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα με τους συντάκτες των κύριων μελετών που περιλαμβάνονται στις αναφορές

Χρηματοδότηση:. Chiranjeev Sanyal είναι αποδέκτης μιας διδακτορικής έρευνας υποτροφία από το «The Fonds de recherche du Québec-Santé (FRQ-S)» ( www.frsq.gouv.qc.ca/en/index.shtml). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου του δέρματος μη και μεταξύ κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στους άνδρες στις ανεπτυγμένες χώρες. [1] Το 2013, η ηλικία τυποποιημένα ποσοστά εμφάνισης και θνησιμότητας στον Καναδά εκτιμήθηκαν σε 103,9 και 17,8 ανά 100.000, αντίστοιχα. [2] Επιπλέον, οι περισσότεροι άνδρες διαγνώστηκαν με προστάτη ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. [2] Υπάρχουν διάφορα συστήματα ταξινόμησης για τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου. [3] Μια σειρά από θεραπευτικές επιλογές θεραπείας που χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση της νόσου από τις ομάδες κινδύνου κατά τη διάγνωση, από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους. Εκτός από ενεργό επιτήρηση για χαμηλή καρκίνο του κινδύνου, η αρχική θεραπείες με θεραπευτική πρόθεση να περιλαμβάνει ριζική προστατεκτομή και ακτινοθεραπεία. Επιπλέον, οι θεραπευτικές επιλογές, όπως η ορμονική χειραγώγηση, τη χημειοθεραπεία και την παρηγορητική ακτινοβολίας, χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση των ασθενών με προχωρημένα στάδια της νόσου, συμπεριλαμβανομένων μεταστατικό καρκίνο του ευνουχισμού ανθεκτικά προστάτη (mCRPC). Οι θεραπευτικές επιλογές για τις αρχικές και προχωρημένα στάδια της νόσου με σκοπό την παράταση της επιβίωσης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες συνεπάγονται αβεβαιότητα σχετικά με τους κινδύνους και τα οφέλη που απαιτούν πολύπλοκη κλινική λήψη αποφάσεων για την επίτευξη των αναμενόμενων αποτελεσμάτων σε ασθενείς [4] – [8].

Κατά τη διάρκεια των ετών, έχει υπάρξει αυξανόμενη χρήση των μοντέλων απόφαση αναλυτική ή μαθηματικών πλαισίων για την κατάρτιση τεκμηριωμένων αποφάσεων. Απόφαση αναλυτικά μοντέλα διευκολύνει την ποσοτική σύνθεση των στοιχείων για την επιβίωση και άλλες κλινικές εκβάσεις των ιατρικών παρεμβάσεων σε μικρές και μεγάλες περιόδους διάρκειας. Η υπάρχουσα βιβλιογραφία είναι περιορισμένη σε μοντέλα απόφαση αναλυτική για την κλινική διαχείριση του προστάτη και των αποτελεσμάτων στο σύγχρονο περιβάλλον από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους [9] – [11]. Επιπλέον, τα μοντέλα αυτά προηγούνται [9] – [11], η υιοθέτηση του νεότερες θεραπευτικές αγωγές ή τεχνολογίες υγείας από τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, όπως η ενεργός εποπτεία και διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία. [8], [12] Η συστηματική θεραπείες για προχωρημένο στάδιο της ασθένειας επίσης δεν θεωρείται από τις προηγούμενες μοντέλα [5], [6], [8] – [11]. Ως αποτέλεσμα, τα υφιστάμενα μοντέλα απόφαση αναλυτική δεν έχουν αξιολογηθεί η επιβίωση και άλλα κλινικά αποτελέσματα επιτυγχάνονται με τις επιλογές σύγχρονου μάνατζμεντ και της σημασίας του για την κλινική επιβάρυνση της ασθένειας [9] – [11]. Μέχρι σήμερα, υπάρχει έλλειψη τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που έχουν ταυτόχρονα αξιολογείται η επιβίωση και άλλα αποτελέσματα (π.χ. υποτροπή ή mCRPC) που συνδέονται με την ενεργό επιτήρηση, ριζική προστατεκτομή, βραχυθεραπεία και η ένταση διαμορφώνεται ακτινοθεραπεία. Περαιτέρω, η ταυτόχρονη αξιολόγηση όλων των σύγχρονων θεραπειών από RCT που αμφισβητούνται από ηθικά ζητήματα, ακριβά /έντασης πόρων προσπάθεια, ιδιαίτερα επιλεκτικό θέματα (τα κριτήρια ένταξης /αποκλεισμού) αντιπροσωπευτικές της κλινικής πρακτικής, και συχνά πραγματοποιούνται σε μικρές παρακολούθηση. [13] Λόγω αυτών των περιορισμών ένα up-to-ημερομηνία μοντέλο απόφαση αναλυτική χρειάζεται να ενσωματώσει το ρόλο των σύγχρονων στρατηγικών διαχείρισης για την κλινική επιβάρυνση της νόσου. Οι στόχοι αυτής της μελέτης ήταν η ανάπτυξη και επικύρωση ενός μοντέλου Markov Monte Carlo για τη σύγχρονη κλινική διαχείριση του προστάτη, και να αξιολογηθεί η κλινική επιβάρυνση της νόσου από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους.

Μέθοδοι

Ένα μοντέλο Markov με Monte Carlo μικροπροσομοίωσης αναπτύχθηκε για την προσομοίωση της εξέλιξης της ασθένειας, της διαχείρισης και των συναφών κλινικά αποτελέσματα στο σύγχρονο πλαίσιο. [14] Το σχήμα 1 αναπαριστά το προτεινόμενο μοντέλο με οκτώ διακριτές καταστάσεις υγείας από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους. Ένα υποθετικό ετήσιο ομάδα των περιπτώσεων περιστατικό άνδρες 65 ετών και άνω στον Καναδά (n = 14.160) προσομοιώθηκε σε μια περίοδο 5-, 10-, 15 ετών και η διάρκεια ζωής. [2] Το μέγεθος του δείγματος των ομάδων χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου ήταν 7080, 4248 και 2832, αντίστοιχα. [2] Αυτό το μοντέλο κατάστασης-μετάβασης με μικροπροσομοίωσης να ενεργοποιήσετε την ευέλικτη μοντελοποίηση της εξέλιξης των επιλογών της νόσου και της θεραπείας σε ατομικό επίπεδο ασθενή.

Για κάθε προσομοίωση, οι ασθενείς που διήλθαν από αριστερά προς τα δεξιά του μοντέλου. περιπτώσεις περιστατικό προστάτη διανεμήθηκαν σε ενεργή επιτήρηση ή θεραπευτική πρόθεση αρχική θεραπεία εξακριβωθεί με επίπεδο κινδύνου κατά τη διάγνωση. Ευθεία βέλη υποδεικνύονται δυνητικές οδούς μετάβασης κατά τη διάρκεια διαδοχικών κύκλων. Καμπύλο βέλη υποδεικνύονται περιπτώσεις παρέμεινε για αυτή την κατάσταση της υγείας κατά τη διάρκεια διαδοχικών κύκλων. Μετάβαση μεταξύ των κρατών υγείας εξακριβωθεί με πιθανότητες μετάβασης κατάσταση και την εξέλιξη της νόσου. Μετά από ενεργό επιτήρηση ή την αρχική θεραπεία, οι ασθενείς στη συνέχεια θεραπεία για προστάτη υποτροπής και μεταστατικό ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη ανθεκτικού (δηλαδή mCRPC) εξακριβωθεί με πιθανότητες μετάβασης κατάσταση και την εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια διαδοχικών κύκλων. Οι ασθενείς που απεβίωσε από προστάτη ή άλλες αιτίες εξέλθει από το μοντέλο.

Η

πολιτείες Υγείας στο μοντέλο

Υποθετική ασθενείς με προστάτη προσομοιώθηκαν να λάβουν ενεργό παρακολούθηση ή δραστικές θεραπείες όπως επιβεβαιώνεται από το επίπεδο του κινδύνου κατά τη διάγνωση. Αυτοί οι ασθενείς θα στηρίζεται στην εξέλιξη της νόσου (ή όχι), είχαν μεταβεί στα προστάτη υποτροπή δωρεάν, ή έλαβαν θεραπείες για υποτροπή, mCRPC, και τελικά να πεθάνουν κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης από προστάτη ή άλλες αιτίες. Σχήμα 1 απεικονίζει τη διαμετακόμιση οκτώ διακριτές καταστάσεις της υγείας κατά τη διάρκεια της προσομοιωμένης περιόδου:

«προστάτη διάγνωση», περιπτώσεις περιστατικό στρωματοποιημένη σε χαμηλής, μέσης και υψηλού κινδύνου ομάδες

«ενεργητική επιτήρηση», επιλέξιμες. ασθενείς χαμηλού κινδύνου υποβλήθηκαν σε επιτήρηση. Κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης, αν η ασθένεια προχωρήσει είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή θεραπείας ή ακτινοβολίας με (ή χωρίς) θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Σε αντίθετη περίπτωση, θα ήταν ελεύθερη εξέλιξης της νόσου και πέθαναν από άλλες αιτίες [8].

θεραπευτική πρόθεση ενεργό (αρχική) θεραπεία «Active θεραπεία», είναι επιλέξιμες οι ασθενείς σε όλες τις ομάδες κινδύνου που λαμβάνονται (δηλαδή ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία με ή /και χωρίς θεραπεία στέρησης ανδρογόνων). [8] Η κλινική βιβλιογραφία αναφέρεται παρόμοια κλινικά αποτελέσματα επιτυγχάνονται με την ανοικτή ή ρομποτικές χειρουργικές προσεγγίσεις. [8], [15], [16] Εσωτερική ακτινοθεραπεία (βραχυθεραπεία δηλαδή) και ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσμης (δηλ διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία) προσομοιώθηκαν με το μοντέλο.

«προστάτη υποτροπή», αντιπροσωπεύει υποτροπής της νόσου μετά την αποτυχία του αρχικού θεραπείες που προκάλεσε την έναρξη της μετέπειτα θεραπείας. [8] Οι ασθενείς που διήλθαν να προστάτη υποτροπή παρέμεινε σε αυτή την κατάσταση μέχρι να προχωρήσει σε mCRPC ή πέθαναν από άλλες αιτίες.

«προστάτη υποτροπή δωρεάν», αντιπροσωπεύει υποτροπή της νόσου ελεύθερο μετά την αρχική θεραπείες.

«mCRPC», αντιπροσωπεύει το ανθεκτικό μεταστατικό ευνουχισμού κατάσταση της νόσου μετά την αποτυχία της μετέπειτα θεραπείας. Οι ασθενείς προσομοιώθηκαν να λάβουν συστημικές θεραπείες για τη βελτίωση της επιβίωσης [5], [8].

«προστάτη θανάτου», αντιπροσωπεύει το θάνατο από την ΣΕΣΣ. Οι ασθενείς που διήλθαν στην κατάσταση mCRPC παρέμεινε σε αυτή την κατάσταση μέχρι να προχωρήσει σε προστάτη θάνατο [7].

«Γενικά θανάτου», αντιπροσωπεύει το θάνατο από άλλες ανταγωνιστικές αιτίες. Οι ασθενείς στην ενεργό επιτήρηση, η PCA υποτροπής, και του προστάτη χωρίς υποτροπή προχωρήσει σε συνολική θάνατο κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης με βάση την κατάσταση πιθανότητα μετάβασης.

Η

Επιλογές Θεραπεία προσομοιώνεται με ομάδες υψηλού κινδύνου

Εξέλιξη της νόσος προσομοίωση με βάση το επίπεδο του κινδύνου κατά τη διάγνωση. Ως εκ τούτου, μετά από επιλογές θεραπείας προσομοιώθηκαν με βάση το επίπεδο του κινδύνου κατά τη διάγνωση:

Χαμηλός κίνδυνος – επιλέξιμες ασθενείς προσομοιώθηκαν για να λάβουν είτε ενεργητική επιτήρηση που ακολουθείται από την καθυστερημένη θεραπεία (δηλαδή ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία) ή θεραπευτική πρόθεση θεραπείας ( δηλαδή ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία) κατά τη διάγνωση. Οι ασθενείς προσομοιώθηκαν για να λάβετε διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία ή βραχυθεραπεία [8]

Ενδιάμεση κινδύνου -. Αυτοί οι ασθενείς προσομοιώθηκαν για να λάβουν είτε ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία κατά τη διάγνωση. Οι ασθενείς προσομοιώθηκαν για να λάβετε διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με βραχυθεραπεία ή θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Η διάμεση διάρκεια της ADT χρήσης ήταν 8 μήνες [8], [17]

Υψηλός κίνδυνος -. Αυτοί οι ασθενείς προσομοιώθηκαν να λάβουν διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων με (ή χωρίς) βραχυθεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της ADT χρήση ήταν 15 μήνες [8], [17].

Η

Μετά την αποτυχία της αρχικής θεραπείας (δηλαδή επανεμφάνιση του καρκίνου), οι ασθενείς από όλες τις ομάδες κινδύνου προσομοιώθηκαν να λάβει μετέπειτα θεραπείες. Μετέπειτα επεξεργασία προσομοίωση μετά την αποτυχία της αρχικής θεραπείας με ριζική προστατεκτομή ήταν ακτινοθεραπεία με (ή χωρίς) θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Περαιτέρω, μετά την αποτυχία των ασθενών αρχική θεραπεία με ακτινοβολία προσομοιώθηκαν για να λάβετε στέρησης ανδρογόνων ως μετέπειτα επεξεργασία [8]. πιθανότητες μεταβατική κατάσταση για τις επόμενες θεραπείες διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης

κράτος-πιθανότητες μετάβασης

Τα κρατικά πιθανότητες μετάβασης χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη του μοντέλου προήλθαν από έγκριτα βιβλιογραφία [17] -. [22 ]. ευρήματα της μελέτης αναφέρθηκαν ως ποσοστά επί μία χρονική περίοδο (δηλαδή σωρευτική επίπτωση). Αυτά μετατράπηκαν σε ετήσια ποσοστά που ακολουθούνται από ετήσια πιθανότητες. Ετήσιους ρυθμούς (r

1ε) προήλθαν χρησιμοποιώντας τον τύπο r

1ε = – [ln (1-r) /t], όπου «r» ήταν το ποσοστό που αναφέρθηκαν από μελέτες και «t» ήταν το χρονικό διάστημα που αντιστοιχεί στο ρυθμό. Ετήσια πιθανότητες εκδήλωσης (p

1ε) προήλθαν από τον ετήσιο ρυθμό χρησιμοποιώντας τον τύπο p

1ε = 1-exp (-r

1ε), όπου «p

1ε» ήταν η ετήσια πιθανότητα και «r

1ε» ήταν ο ετήσιος ρυθμός. [14] Υγείας, αναφέρει διήλθαν από τους ασθενείς κατά τη διάρκεια των περιόδων προσομοίωση μετρήθηκαν με μεταβλητές παρακολούθησης [23].

Μοντέλο επισκόπηση και παραδοχές

Οι αρχικές κατανομές θεραπείας προσαρμόστηκαν από έγκυρα έντυπα που αντανακλάται η κλινική πρακτική στο Κεμπέκ του Καναδά [17] – [22]. προσομοιωμένη ασθενείς είχαν ανατεθεί με την αρχική θεραπείες ειδικά για το επίπεδο του κινδύνου κατά τη διάγνωση. Στη χαμηλή ομάδα κινδύνου, το 10% είχαν αναλάβει να υποβληθούν σε ενεργό εποπτεία και το 90% ήταν υποτίθεται για να λάβει την αρχική θεραπείες. [24], [25] Οι ασθενείς στην ενεργό εποπτεία υποτίθεται για να λάβετε μια καθυστερημένη θεραπεία σε ετήσια πιθανότητα 0,08 για τα 2 πρώτα χρόνια, 0.04 για 3 έως 5 χρόνια, και 0.02 για 5 έως 10 χρόνια. [18] Το 90% των ασθενών προσομοίωση να λαμβάνουν θεραπευτική πρόθεση θεραπείας διανεμήθηκαν ως εξής: 0,30 για ριζική προστατεκτομή, 0,30 για διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία, και 0.30 για βραχυθεραπεία. [21], [26] Σε αντίθεση, οι ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου υποτίθεται για να λάβετε μια θεραπευτική πρόθεση αρχική θεραπεία μετά τη διάγνωση. Η κατανομή των αρχικών θεραπείες που λαμβάνονται από τους ενδιάμεσους ομάδα κίνδυνος ήταν 0,49 για ριζική προστατεκτομή, 0,24 για διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία, 0,19 για διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, και 0,08 για την ένταση διαμορφώνεται ακτινοθεραπεία + βραχυθεραπεία. [17], [20], [27] Η κατανομή των αρχικών θεραπειών που λαμβάνονται από ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν 0,77 για την ένταση διαμορφωμένου ακτινοθεραπεία + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων και 0,23 για την ένταση διαμορφωμένου ακτινοθεραπεία + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων + βραχυθεραπεία [17], [ ,,,0],20]

Η τροχιά της διαχείρισης της νόσου για τις ομάδες χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου προσομοιώθηκαν χρησιμοποιώντας δεδομένα για τις επακόλουθες θεραπείες μετά από το χρόνο μέχρι την υποτροπή από ομάδα υψηλού κινδύνου, [17] – [20]. το χρόνο να mCRPC παρακάτω υποτροπής της νόσου (μετά τη μετέπειτα επεξεργασία), [21] η ώρα να προστάτη θάνατο μετά mCRPC, [22] και ο χρόνος για τη συνολική θάνατο μετά από ενεργό επιτήρηση ή νόσο υποτροπή /μη-επανάληψης. [28] Οι ασθενείς που προχώρησαν σε mCRPC υποτίθεται για να πεθάνει μόνο από την ΣΕΣΣ. [7] Για χαμηλού κινδύνου, ετήσια πιθανότητα υποτροπής για όλες τις θεραπείες θεωρήθηκε εξίσου. [18] Για τα ενδιάμεσα κινδύνου, ετήσια πιθανότητα επανεμφάνισης της έντασης διαμορφώνεται επιλογές θεραπείας ακτινοβολίας θεωρήθηκε εξίσου. [17] Τα ετήσια ποσοστά και πιθανότητες μετάβασης κράτους χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη του μοντέλου συνοψίζονται στους Πίνακες 1 και το προσδόκιμο 2. Ζωής και Υγείας-Προσαρμοσμένο προσδόκιμο ζωής (HALE) είχε προβλεφθεί από το μοντέλο. HALE είχε προβλεφθεί από τη στάθμιση της επιβίωσης σε μια συγκεκριμένη κατάσταση υγείας με τα ακόλουθα βοηθητικά προγράμματα: βραχυπρόθεσμη νοσηρότητα (0.88), η μακροπρόθεσμη νοσηρότητα (0.90), μεταστατικό ευνουχισμού ανθεκτικά (0,85), και στο τέλος του κύκλου ζωής τους (0.50) [29 ].

η

Οι τροχιές διαχείριση της νόσου ειδικά για κάθε ασθενή προσομοιώθηκε χρησιμοποιώντας το μικροπροσομοίωσης Μόντε Κάρλο. Στην μικροπροσομοίωσης, η βασική υποθετική ομάδα εκτιμήθηκε με κάθε προσομοίωση διαδικασίας ασθενή μέσω του μοντέλου χωριστά. Η προσομοίωση που εμπλέκονται μονοπάτια με τους ασθενείς κάνοντας τυχαίες βόλτες από προστάτη διάγνωση στο τέλος του κύκλου ζωής τους παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Αυτή η εκδοχή αυτή επαναλήφθηκε κατά τη συγκεκριμένη χρονική περίοδο (5-, 10-, 15 ετών και η περίοδος ζωής), και μία φορά ολοκλήρωσε την επόμενη ασθενή διήλθαν από το μοντέλο. Κάθε ασθενής που αντιμετωπίζουν ξεχωριστές πορείες εξέλιξης της νόσου εξακριβωθεί με κρατική πιθανότητες μετάβασης τους κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης. [23] Συμβάν γεγονότα που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης μετρήθηκαν με μεταβλητές tracker. μεταβλητές Tracker προστεθεί μνήμης για τη δομή Markov. [23] Το μοντέλο αναπτύχθηκε σε TreeAge Pro Suite (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, USA) [30].

Αναλύσεις

Η επικύρωση του μοντέλου

η επικύρωση του εσωτερικού εξέτασε εσωτερική συνοχή και οι υποθέσεις του μοντέλου σε επίπεδο πληθυσμού [31]. Οι προβλεπόμενες μοντέλο ποσοστά σχετικά με τις θεραπείες για την PCA υποτροπής από την ομάδα κινδύνου κατά τη διάγνωση, mCRPC, συνολικά και θάνατοι προστάτη συγκρίθηκαν με συντελεστές που προκύπτουν από έγκυρα έντυπα που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη του μοντέλου. Προβλεπόμενη ετήσια ποσοστά και παρατηρούνται ετήσια ποσοστά συγκρίθηκαν με t-τεστ. Ένα δύο όψεων p-τιμή 0,05 ορίστηκε ως το επίπεδο σημαντικότητας.

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

Ευαισθησία αναλύσεις έγιναν για να εξετάσει την ευρωστία των ευρημάτων μοντέλο. αναλύσεις ευαισθησίας μονόδρομη διεξήχθησαν μεταβάλλοντας την τιμή εισόδου μιας παραμέτρου σε έναν χρόνο, ενώ τα υπόλοιπα διεξήχθησαν στη βασική περίπτωση αξίες τους (Πίνακας 3). Μετά πιθανότητες μετάβασης της υπόθεσης βάσεων ποικίλει σε τιμές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία: (i) χαμηλή ομάδα κινδύνου έλαβαν πρωτογενή θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, (ii) τη διανομή της δραστικής θεραπείας, (iii) προστάτη υποτροπή μετά την αρχική θεραπείες, (iv) προστάτη θάνατο μετά mCRPC , και (v) οι συνολικές θάνατο μετά από ενεργό επιτήρηση ή του προστάτη υποτροπή δωρεάν. Ανάλυση αμφίδρομη αξιολογηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των παραμέτρων και της σημασίας του για την επιβίωση

Η

αξιολόγηση Αποτέλεσμα

Το μοντέλο προέβλεψε κλινικά αποτελέσματα ήταν:. ποσοστό υποτροπής μετά την αρχική θεραπεία, ποσοστό mCRPC , το ποσοστό του προστάτη θάνατο και τη συνολική θάνατο. Τα ποσοστά αυτά είχαν προβλεφθεί για τη συνολική ομάδα, με ομάδες υψηλού κινδύνου και στρατηγικές αρχική θεραπεία για καθορισμένες χρονικές περιόδους. Μόντε Κάρλο microsimulations 1000 δείγματα χρησιμοποιήθηκαν για να σταθεροποιήσουν το μοντέλο προέβλεψε εκτίμηση (π.χ. μέση τιμή) και η μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων σε όλη την προσομοίωση ομάδες που παράγεται το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI) [32].

Αποτελέσματα

μοντέλο επικύρωση

επικύρωση αποδειχθεί καλή εσωτερική συνοχή του μοντέλου. Τα αποτελέσματα προβλεφθεί από τη συνολική, χαμηλής, μέσης, και οι ομάδες υψηλού κινδύνου ήταν παρόμοιες με τις παρατηρούμενες εκβάσεις προέρχονται από τη βιβλιογραφία, (p = 0.49), (p = 0.62), (p = 0.47), (p = 0.51), αντίστοιχα . Τα ετήσια ποσοστά που προβλέπονται από το μοντέλο ήταν συγκρίσιμο με τις παρατηρούμενες ετήσιους ρυθμούς που προέρχονται από τη βιβλιογραφία (Πίνακας 4). Το μοντέλο προέβλεψε αποτελέσματα κατέδειξαν καλή συμφωνία με την εξέλιξη της νόσου και παρατήρησε τα αποτελέσματα

Η

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

. Αναλύσεις

Μονόδρομος ευαισθησία αποδεικνύεται οριακή μεταβολή του ποσοστού των αποτελεσμάτων σε διάφορα σενάρια που εξετάστηκαν ( Πίνακας 5). Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν την ευρωστία των ευρημάτων περίπτωση βάσης. Όταν η ετήσια πιθανότητα υποτροπής του καρκίνου και mCRPC κυμαινόταν (δηλαδή αμφίδρομη ανάλυση ευαισθησίας) θάνατοι προστάτη αυξήθηκε σε σύγκριση με το βασικό σενάριο? 3,2% (95% CI 2,5% -3,9%) έναντι 2,4% (95% CI 1,7% -3,1%) και 9,4% (95% CI 8,3% -10,5%) έναντι 6,3% (95% CI 5,8% -6,8%) πάνω από 10- και 15 ετών, αντίστοιχα.

Η

Αποτελέσματα αξιολόγησης

Η προβλεπόμενη μέση προσδόκιμο ζωής ήταν 20,9 χρόνια (95% CI 20,5 χρόνια-21,3 χρόνια) , 22,8 έτη (95% CI 22,1 χρόνια-23,5 χρόνια), 19,6 ετών (95% CI 18,8 χρόνια-20,4 χρόνια), και 17,3 ετών (95% CI 16,5 χρόνια-18,1 χρόνια) για τη συνολική ομάδα, χαμηλής, μέσης και υψηλής τον κίνδυνο, αντίστοιχα. Η προβλεπόμενη μέση HALE ήταν 18,2 έτη (95% CI 17,9 χρόνια-18,5 χρόνια), 21,7 ετών (95% CI 21,1 χρόνια-22,3 χρόνια), 18,1 ετών (95% CI 17,3 χρόνια-18,9 χρόνια), και 13,4 έτη (95% CI 12,6 χρόνια-14,2 χρόνια), αντίστοιχα.

Κατά την περίοδο της ζωής προσομοίωση, προστάτη του θανάτου για τη συνολική ομάδα, χαμηλής, μέσης και υψηλής κίνδυνο was14.3% (95% CI 13,1% -15,5%), 1,8% (95% CI 1,2% -2,4%), 16,4% (95% CI 15,6% -17,2%) και 39,6% (95% CI 38,3% -40,9%), αντίστοιχα. Ομοίως, η συνολική θάνατο ήταν 85,7% (95% CI 83,5% -87,9%), 98,2% (95% CI 97,3% -99,1%), 83,6% (95% CI 81,9% -85,3%) και 60,4% (95% CI 57,3% -63,5%), αντίστοιχα. Πίνακες 6 και 7 συνοψίζουν τις προβλεπόμενες αποτελέσματα από τις ομάδες κινδύνου και στρατηγικές θεραπείας. Τα σχήματα S1-S4 απεικονίζει την κατανομή των κλινικών αποτελεσμάτων από προσομοίωση ομάδες.

Η

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη σκιαγραφεί για πρώτη φορά την ανάπτυξη, επικύρωση, και τα αποτελέσματα που προβλέπονται από το μοντέλο προσομοίωσης για τη σύγχρονη διαχείριση του προστάτη από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους. Η επικύρωση του εσωτερικού επέδειξε καλή εσωτερική συνοχή του μοντέλου, ενώ αναλύσεις ευαισθησίας ενδεικνυόμενη ευρωστία των ευρημάτων περίπτωση βάσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα πορίσματα που αναφέρονται από την παρούσα μελέτη επεκταθεί ώστε να συμπεριλάβει μακροπρόθεσμες προβλέψεις τα αποτελέσματα πάνω από 15 χρόνια, ενώ δεν υπάρχουν συγκρίσιμα στοιχεία στη βιβλιογραφία. Θα ήταν ενδιαφέρον να εξακριβώσει εάν η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση των κλάσεων θα συμφωνήσω αυτά τα προβλεπόμενα ποσοστά. Αυτό το μοντέλο διέφερε από τους προκατόχους του σε διάφορες βασικές πτυχές [9] – [11]. Μοντέλων αναλυτική προηγούμενη απόφαση στερούνταν σύγχρονο επιλογές διαχείρισης, όπως η ενεργός επιτήρηση, διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία, και συστημικές θεραπείες για mCRPC [5], [8]. – [12] Περαιτέρω, προηγούμενες μοντέλα αγκάλιασε Markov πλαίσιο προσομοίωσης ομάδα που είναι η μνήμη λιγότερο για να προσομοιώσει μια υποθετική ομάδα σε κίνδυνο προστάτη [9] – [11]. σε αντίθεση με το σημερινό μοντέλο, (i) από μια κλινική προοπτική, αυτή η μελέτη προσομοίωση οι σύγχρονες επιλογές διαχείρισης του προστάτη και σε σχέση με την κλινική επιβάρυνση της νόσου, και (ii) από μεθοδολογική σκοπιά, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο Markov με Monte Carlo πλαίσιο μικροπροσομοίωσης. Επιπλέον, η μικροπροσομοίωσης με μεταβλητές tracker ξεπέρασε η μνήμη λιγότερο ιδιοκτησία του Markov προσομοίωσης ομάδα αγκαλιάστηκε από προηγούμενες μοντέλα [9] – [11]. Περαιτέρω, οι μεταβλητές tracker να ενεργοποιήσετε την ατομική προσομοίωση επίπεδο του ασθενούς, με την ενσωμάτωση πιθανότητες μετάβασης με βάση την εξέλιξη της νόσου [23]

Η σύγχρονη προσδόκιμο ζωής στα 65 χρόνια προβλέπεται από το μοντέλο ήταν συγκρίσιμο με το προσδόκιμο ζωής που αναφέρθηκαν για καναδική άνδρες και άλλες ανεπτυγμένες χώρες (17,8 έως 19,3 έτη) για το 2011. [33], [34] Η προβλεπόμενη HALE για το 2013 ήταν υψηλότερο σε σύγκριση με 13,8 χρόνια έχουν αναφερθεί για καναδική άνδρες σε 2005/2007. [35] Το μοντέλο προέβλεψε επιβίωσης σε 5 και 10 ετών ήταν συγκρίσιμη με σύγχρονες μελέτες [36] – [43]. Tα αποτελέσματα της μελέτης επιβεβαιώνεται με την απόδειξη ότι η σύγχρονη επιλογές διαχείρισης που ανατίθενται βελτιωμένη επιβίωση. [5], [7], [8] Η υπάρχουσα βιβλιογραφία έλειπε μελέτες στην κλινική έκβαση και την επιβίωση που σχετίζονται με τις στρατηγικές ακτινοθεραπεία ένταση διαμορφώνεται σε μεγάλες παρακολούθηση περιόδους (π.χ. 15 ετών) και αυτό εμπόδισε επαρκή συγκρίσεις. Περαιτέρω, συγκρίνοντας προβλέψει τα αποτελέσματα ήταν αντιμέτωπη με την ετερογένεια στα ποσοστά στη βιβλιογραφία. Αυτή η ετερογένεια πιθανώς προήλθε από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (π.χ. ηλικία, κλινικές, παθολογικές παραμέτρους, και τις προτιμήσεις), τον ορισμό των αποτελεσμάτων, την κλινική πρακτική, και τη διάρκεια της παρακολούθησης [19], [40], [44] – [49].

Αυτή η προσομοίωση συντίθεται αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τις στρατηγικές σύγχρονη θεραπεία που σχετίζονται με τις ομάδες χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου. Για

χαμηλή

κινδύνου, την ενεργή παρακολούθηση της ανατίθενται βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα και τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με δραστικές θεραπείες. Κλινικά αποτελέσματα και η επιβίωση ήταν συγκρίσιμα μεταξύ ριζική προστατεκτομή και βραχυθεραπείας που ακολουθείται από διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία στην ομάδα χαμηλού κινδύνου. Οι διαφορές αυτές ενδεχομένως να προήλθε από διαφορές ως προς τα χαρακτηριστικά των ασθενών ειδικά για τις θεραπευτικές επιλογές στην ομάδα χαμηλού κινδύνου [19], [44] -. [46], [50], [51] Για τους

ενδιάμεση ομάδα

, τα αποτελέσματα και την επιβίωση που σχετίζονται με ριζική προστατεκτομή ήταν συγκρίσιμα με διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία + βραχυθεραπεία που ακολουθείται από διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, και η ένταση διαμορφώνεται ακτινοθεραπεία + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Οι ασθενείς που έχουν επιλεγεί για ριζική προστατεκτομή σε σύγκριση με θεραπείες ακτινοβολίας ήταν σχετικά νεότεροι με μια λιγότερο σοβαρή ασθένεια που μπορεί να εξηγήσει τη διαφορά στην προβλεπόμενη αποτελέσματα και την επιβίωση. [45], [46], [52] Για αυτή την ομάδα και

υψηλού κινδύνου

κατηγορία, προσθήκη βραχυθεραπεία να διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα και την επιβίωση σε σύγκριση με την ένταση διαμόρφωση ακτινοθεραπεία + ανδρογόνων θεραπεία στέρησης. Τα ευρήματα αυτά είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες που ανέφεραν ότι η προσθήκη της βραχυθεραπείας σε εξωτερικούς /διαμορφωμένης έντασης ακτινοθεραπεία ακτινοβολία θα μπορούσε να παρέχει την καλύτερη κλινική έκβαση και την επιβίωση. [20], [53] Η προβλεπόμενη συνολική επιβίωση σχετίζεται με την ένταση διαμόρφωση ακτινοθεραπεία + στέρησης ανδρογόνων ήταν οριακά μειωμένα σε σύγκριση με άλλες επιλογές πολυτροπικών θεραπεία με ένταση διαμορφώνεται ακτινοβολία. Αυτή η διαφορά πιθανώς προήλθε από στέρησης ανδρογόνων που μπορεί να επιδεινώσουν καρδιομεταβολικού κινδύνους και δυνητικά να οδηγήσει σε οριακή αύξηση της συνολικής θνησιμότητας [54] – [60]. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τις επιλογές θεραπείας που προβλέπεται από το μοντέλο θα πρέπει να γενικευθεί με προσοχή δεδομένου ότι τα στοιχεία που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη της μοντέλο ανακτήθηκε από μελέτες που δείχνουν τις διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Επιπλέον, αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να ενσωματώσει σύγχρονες θεραπευτικές επιλογές για την ανάπτυξη ενός νέου μοντέλου απόφαση αναλυτική και όχι να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα.

Υπήρχαν πιθανούς περιορισμούς που σχετίζονται με την ανάπτυξη του μοντέλου προσομοίωσης. Κατ ‘αρχάς, παραδοχές θεωρήθηκαν για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί της υπάρχουσας βιβλιογραφίας σχετικά με τα ποσοστά που παρατηρήθηκαν και επηρεάζουν έτσι προέβλεψε ρυθμούς. Δεύτερον, μεθοδολογικούς περιορισμούς στις μελέτες χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη και την επικύρωση το μοντέλο δυνητικά να επηρεάσει την ακρίβεια των κρατικών πιθανότητες μετάβασης και την προβλεπόμενη αποτελέσματα. Τρίτον, η μεταβολή στην επιδημιολογία της νόσου, η έκδοση (και επιστροφή) των τεχνολογιών υγείας, και η κλινική πρακτική σε όλες τις γεωγραφικές περιοχές που περιορίζουν τη δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων της μελέτης για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης από τις οποίες δεν συγκέντρωσε τα δεδομένα εισόδου του μοντέλου. Ωστόσο, ένας τέτοιος περιορισμός είναι παρόμοια με άλλα μοντέλα της νόσου [61] – [64]. Τέλος, οι επιπλοκές διαχείρισης που σχετίζονται με τις επιλογές θεραπείας δεν λογίζονται από το μοντέλο

Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή ταυτόχρονα ενσωματωθεί τα στοιχεία από. ένα ευρύ φάσμα της σύγχρονης θεραπευτικές επιλογές για τη διαχείριση του προστάτη για να δημιουργήσει ένα νέο μοντέλο, όπου προβλέπεται τιμές επιβεβαιώνονται παρατηρούμενα ποσοστά. ευρήματα της μελέτης απέδειξαν σύγχρονες επιλογές διαχείρισης του προστάτη που παρέχει το προσδόκιμο ζωής των ασθενών συγκρίσιμα με το γενικό πληθυσμό στον Καναδά και σε άλλες ανεπτυγμένες χώρες. Αυτό επικυρωμένο μοντέλο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να αξιολογήσει τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα των διαφόρων στρατηγικών διαχείρισης του προστάτη. Η ευέλικτη δομή του μοντέλου θα είναι δυνατή η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων που σχετίζονται με αυτές τις τεχνολογίες υγείας σε διάφορες ομάδες. Η μελέτη αυτή βασίζεται προσομοίωσης προσδιορίζονται οι περιορισμοί στην υπάρχουσα κλινική βιβλιογραφία. Κλινική λήψη αποφάσεων θα ωφεληθεί σε μεγάλο βαθμό από τη μελέτη προσομοίωσης με βάση δεδομένη την απουσία εμπειρικών μελετών που ταυτόχρονα αξιολογούνται ενεργό παρακολούθηση και τη σύγχρονη επιλογές θεραπείας για χαμηλής, μέσης και υψηλής προστάτη κίνδυνο από τη διάγνωση μέχρι το τέλος του κύκλου ζωής τους.

Υποστήριξη πληροφορίες

Εικόνα S1.

Επανεμφάνιση ποσοστό από προσομοιωμένες ομάδες άνω των 5, 10-, και 15-year

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113432.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2. ποσοστό

mCRPC από προσομοιωμένες ομάδες άνω των 5, 10-, και 15 ετών. . MCRPC- μεταστατικό ανθεκτικά ευνουχισμού καρκίνο του προστάτη

doi: 10.1371 /journal.pone.0113432.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

ποσοστό θνησιμότητας από προσομοιωμένες ομάδες άνω των 5, 10-, και 15-year

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113432.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

θνησιμότητα από προσομοιωμένες ομάδες κατά τη διάρκεια ζωής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113432.s004

(ΔΕΘ)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω το Côte-Sharp Ίδρυμα της οικογένειας για τη χρηματοδοτική συνεισφορά στο πρόγραμμα οικονομικών της Υγείας του Καρκίνου του προστάτη στο Τμήμα Ουρολογίας του Πανεπιστημίου McGill.