Abstract

πρωτεϊνοκινάσης D (PKD) έχει ενοχοποιηθεί σε πολλές πτυχές της ογκογένεσης και της εξέλιξης, και είναι μια αναδυόμενη μοριακός στόχος για την ανάπτυξη αντικαρκινικών θεραπειών. Παρά τις πρόσφατες πρόοδος στην ανάπτυξη ισχυρών και εκλεκτικών αναστολέων μικρού μορίου PKD, η διαθεσιμότητα του

in vivo

δραστικοί αναστολείς PKD παραμένει αραιή. Σε αυτή τη μελέτη, περιγράφουμε την ανακάλυψη μιας νέας PKD αναστολέα μικρού μορίου, SD-208, από μια στοχευμένη οθόνη βιβλιοθήκη αναστολέα κινάσης, και η σύνθεση μιας σειράς αναλόγων για την ανίχνευση της σχέσης δομής-δραστικότητας (SAR) έναντι PKD1. SD-208 εμφανίζεται ένα στενό προφίλ SAR, ήταν ένα ATP-ανταγωνιστικός αναστολέας παν-PKD με χαμηλή ισχύ nanomolar και ήταν κυττάρων ενεργό. Στοχευμένη αναστολή της PKD με SD-208 οδήγησε σε ισχυρή αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, ένα αποτέλεσμα που θα μπορούσε να αναστραφεί με υπερεκφράζεται PKD1 ή PKD3. SD-208 μπλοκάρει επίσης την επιβίωση του καρκίνου του προστάτη και των κυττάρων εισβολής, και συνελήφθησαν κύτταρα στη φάση G2 /M του κυτταρικού κύκλου. Μηχανιστικά, SD-208 που επάγεται G2 /M σύλληψης συνοδεύτηκε από μια αύξηση στα επίπεδα του ρ21 σε DU145 και τα κύτταρα PC3 καθώς και αυξημένη φωσφορυλίωση των Cdc2 και Cdc25C σε κύτταρα DU145. Το πιο σημαντικό, SD-208 χορηγείται από το στόμα για 24 ημέρες κατάργησε σημαντικά την αύξηση ξενομοσχευμάτων PC3 υποδόριου όγκου σε γυμνούς ποντικούς, που συνοδεύτηκε από μειωμένη πολλαπλασιασμού και αύξηση της απόπτωσης και μειωμένη έκφραση PKD βιοδεικτών συμπεριλαμβανομένων survivin και Bcl-XL. Η μελέτη μας εντόπισε SD-208 ως νέου αναστολέας μικρό μόριο αποτελεσματικό PKD, επιδεικνύοντας το θεραπευτικό δυναμικό των στοχευμένων αναστολής της PKD για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Tandon Μ, Salamoun JM, λανάρι EJ, Farber Ε, Xu S, Ντενγκ F, et al. (2015) SD-208, μια νέα πρωτεΐνη κινάση Α αναστολέα, Μπλοκ Καρκίνος του προστάτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της ανάπτυξης του όγκου

In Vivo

με την πρόκληση G2 /M του κυτταρικού κύκλου σύλληψης. PLoS ONE 10 (3): e0119346. doi: 10.1371 /journal.pone.0119346

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Λουκία R. Languino, Πανεπιστήμιο Τόμας Τζέφερσον, Ηνωμένες Πολιτείες