Αφηρημένο

Ιστορικό

Ογκογόνες

BRAF

μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε διάφορες κακοήθειες και να ενεργοποιήσετε RAF /MEK /ERK σηματοδότηση, ένα κρίσιμο μονοπάτι της ογκογένεσης. Εξετάσαμε τα κλινικά χαρακτηριστικά και την έκβαση των ασθενών με μετάλλαξη (mut)

BRAF

προχωρημένο καρκίνο που αναφέρεται στη φάση 1 κλινικής.

Μέθοδοι

Ελέγξαμε τα αρχεία των 80 διαδοχικών ασθενών με

mutBRAF

προχωρημένου σταδίου κακοήθειες και 149 με άγριου τύπου (

κβ

)

BRAF

(συνδυάζεται με τον τύπο του όγκου) που αναφέρεται στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένη θεραπεία και αναλύονται τα αποτελέσματά τους .

Αποτελέσματα

Από 80 ασθενείς με

mutBRAF

προχωρημένο καρκίνο, 56 είχαν μελάνωμα, 10 παχέος εντέρου, 11 θηλώδες του θυρεοειδούς, 2 ωοθηκών και 1 καρκίνο του οισοφάγου. Οι μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 βρέθηκαν σε 77 ασθενείς (62,

V600E

? 13,

V600K

? 1,

V600R

? 1, λαθραία). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε λιγότερο μαλακών ιστών (αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 0.39, 95% CI: 0,20 – 0,77, P = 0,007), του πνεύμονα (OR = 0,38, 95% CI: 0,19 – 0,73, p = 0,004) και οπισθοπεριτοναϊκό μεταστάσεις ( OR = 0.34, 95% CI: 0,13 – 0,86, p = 0,024) και του εγκεφάλου μεταστάσεις (OR = 2,05, 95% CI: 01.02 – 04.11, Ρ = 0,043) σε ασθενείς με

mutBRAF

έναντι

wtBRAF

. Σε σύγκριση με το αντίστοιχο

wtBRAF

,

mutBRAF

ασθενείς με μελάνωμα είχε ασήμαντη τάση προς μεγαλύτερη μέση επιβίωση από τη διάγνωση (131 έναντι 78 μηνών, p = 0.14), ενώ η

mutBRAF

ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου είχαν ασήμαντη τάση μικρότερη μέση επιβίωση από τη διάγνωση (48 έναντι 53 μηνών, p = 0.22). Στο μελάνωμα,

V600K

μεταλλάξεις σε σύγκριση με άλλες

BRAF

μεταλλάξεις που σχετίζονται με πιο συχνή εγκέφαλο (75% έναντι 36,3%, ρ = 0,02) και οι μεταστάσεις πνεύμονα (91,6% έναντι 47,7 %, ρ = 0,007), και μικρότερο χρόνο από τη διάγνωση σε μετάσταση και σε θάνατο (19 έναντι 53 μηνών, p = 0,046 και 78 έναντι 322 μηνών, p = 0,024 αντίστοιχα). Η θεραπεία με παράγοντες που στοχεύουν RAF /MEK (αναλογία κινδύνου (HR) = 0,16, 95% CI: 0,03 – 0,89, p = 0,037) και οποιαδήποτε μείωση στο μέγεθος του όγκου μετά από παραπομπή (HR = 0,07, 95% CI: 0,015 – 0,35, p = 0,001) συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη επιβίωση σε

mutBRAF

ασθενείς.

Συμπεράσματα

BRAF

φαίνεται να είναι ένα druggable μετάλλαξη που επίσης ορίζει υποομάδες ασθενών με φαινοτυπική επικάλυψη, αν και με διαφορές που σχετίζονται με ιστολογία ή θέση της μετάλλαξης

Παράθεση:. El-Osta Η, Falchook G, Tsimberidou Α, το Χονγκ D, Naing Α, Kim K, et al. (2011)

BRAF

Μεταλλάξεις σε προχωρημένους καρκίνους: Κλινικά Χαρακτηριστικά και Αποτελέσματα. PLoS ONE 6 (10): e25806. doi: 10.1371 /journal.pone.0025806

Επιμέλεια: Hava Karsenty Avraham, Beth Israel Deaconess Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 Μαρ 2011? Αποδεκτές: 12 Σεπτεμβρίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 19 Οκτ του 2011

Copyright: © 2011 El-Osta et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Υποστηρίζεται σε μέρει από Grant Αριθμός RR024148 από το Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων, ένα συστατικό των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας χάρτη πορείας για την Ιατρική Έρευνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, η συλλογή και ανάλυση δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Δρ Razelle Kurzrock έλαβε εμπορική ερευνητικές επιχορηγήσεις από την GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Genentech και η Bayer. Ο Δρ Gerald Falchook έλαβε εμπορική επιχορήγηση έρευνας από την GlaxoSmithKline. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Οι πρωτεΐνες RAS ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση με την ενεργοποίηση μια σειρά μεταγενέστερων τελεστών , συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής κινάσης RAF. Μόλις ενεργοποιηθεί, RAF διεγείρει έναν καταρράκτη σηματοδότησης όπου συμμετέχει η οδός /ERK ΜΕΚ. BRAF, μία κινάση σερίνης-θρεονίνης, είναι ένα από τα τρία μέλη της οικογένειας κινάσης RAF πρωτεΐνης (Araf, BRAF και CRAF) [1]. Η

BRAF

πρωτο-ογκογονιδίου πρόσφατα αποτέλεσε το επίκεντρο της εντατικής έρευνας, όπως η μετάλλαξη του ενεργοποιεί συστατικά RAF /MEK σηματοδότησης, μια σημαντική κινητήρια δύναμη της καρκινογένεσης σε διάφορες κακοήθειες, κυρίως στο μελάνωμα, καρκίνο του παχέος εντέρου, και θηλώδες θυρεοειδούς καρκίνο

1. Η πιο συνηθισμένη

BRAF

μετάλλαξη είναι μια υποκατάσταση του γλουταμικού οξέος για βαλίνη στο κωδικόνιο 600 (V600E) [2] – [3].

Τα τελευταία χρόνια, μια πληθώρα ελπιδοφόρα ενώσεις που στοχεύουν η οδός RAS /RAF /MEK έχουν εισέλθει κλινικές δοκιμές, κάποιοι από αυτούς που αποδεικνύουν ελπιδοφόρα κλινική δράση, κυρίως σε καρκίνους με

BRAF

μεταλλάξεις [4] – [6]. Κατά συνέπεια, ο έλεγχος για την ενεργοποίηση μεταλλάξεων στο

BRAF

γίνεται όλο και πιο συχνές, ιδιαίτερα εάν οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με αναστολείς BRAF, ή άλλους ρυθμιστές της οδού, όπως οι αναστολείς ΜΕΚ.

Ογκογόνες μεταλλάξεις, όπως

BRAF

συμβαίνουν σε διαφορετικά είδη όγκων. Στο παρόν, εξετάσαμε τα κλινικά χαρακτηριστικά και την έκβαση που συνδέονται με την παρουσία του

BRAF

μεταλλάξεις, με τους κύριους στόχους είναι να περιγράψει την κλινική και προγνωστική χαρακτηριστικά που συνδέονται με την παρουσία του

BRAF

μεταλλάξεις, έστω και ειδικές

BRAF

μεταλλάξεις έχουν μια ξεχωριστή κλινική πορεία, καθώς και πρόβλεψης των επιπτώσεων της στοχευμένης θεραπείας.

Μέθοδοι

ασθενείς

Ξεκινώντας τον Ιανουάριο του 2006, ερευνήσαμε η

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης των ασθενών με προχωρημένους όγκους και διάθεση ιστών που αναφέρονται στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένη θεραπεία στο Τμήμα Ερευνώμενο Cancer Therapeutics (Πρόγραμμα κλινικές δοκιμές φάσης Ι) στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου. Η εγγραφή των ασθενών στη βάση δεδομένων, εκτίμηση παθολογία, και η ανάλυση μετάλλαξης διεξήχθησαν στους MD Anderson. Συνολικά, 80 διαδοχικοί ασθενείς με

επιλέχθηκαν BRAF

μεταλλάξεις.

Για να ορίσετε διακριτικά χαρακτηριστικά των μεταλλαγμένων (mut)

BRAF

προχωρημένους καρκίνους, έχουμε επιλέξει μια ομάδα ελέγχου των διαδοχικών ασθενείς με άγριου τύπου (wt)

BRAF

προχωρημένους καρκίνους δει στο κέντρο μας κατά την ίδια χρονική περίοδο και να συνδυαστούν σε αναλογία 1:02 με τον τύπο του όγκου με

mutBRAF

ασθενείς.

το Κέντρο Καρκίνου Διοικητικό κριτική MD Anderson Θεσμικών έχει εγκρίνει τη μελέτη. Γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από τους ασθενείς για τις πληροφορίες τους να αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων του νοσοκομείου και να χρησιμοποιηθούν για την έρευνα.

δείγματα ιστών και ανάλυση μεταλλάξεων

Αρχειακές φορμόλη σταθερό, έχει εμπεδωθεί με παραφίνη μπλοκ ιστού ή υλικού από παρακέντηση με λεπτή βελόνα που λαμβάνονται από τις διαγνωστικές και /ή θεραπευτικές διαδικασίες χρησιμοποιήθηκαν για τη δοκιμή για

BRAF

μεταλλάξεις. Όλα παθολογία κεντρικά επιβεβαιώθηκε στο MD Anderson.

BRAF

δοκιμές μετάλλαξης διεξήχθη σε ένα Κλινικό Εργαστήριο Βελτίωσης Τροποποίηση-πιστοποιημένα Διαγνωστικό Εργαστήριο Μοριακής του Τομέα Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής στο MD Anderson. DNA εκχυλίστηκε από τομές όγκων εγκλεισμένους σε παραφίνη μικρο-ανατομή και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μία αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) μέθοδο έδρα της αλληλουχίας του DNA για το

BRAF

κωδικόνια 595-600 μεταλλάξεις του εξονίου 15 με Pyrosequencing όπως περιγράφηκε προηγουμένως [7 ]. Η υποκατάσταση του γλουταμικού οξέος για βαλίνη στο κωδικόνιο 600 συμβολίζεται ως V600E? V600K δηλώνει αντικατάσταση της λυσίνης για βαλίνη? V600R, αργινίνη για βαλίνη.

Όποτε είναι δυνατόν, θα δοκιμαστεί για άλλες μεταλλάξεις, όπως

EGFR

(εξώνια 18 και 21) [8],

KIT

(εξώνια 11, 13 και 17) [9],

PIK3CA

(εξώνια 9 και 20) [10],

NRAS

και

KRAS

(εξόνιο 2) [7], [11 ]. απώλεια PTEN αξιολογήθηκε με τη χρήση (αντι-ανθρώπινο ΡΤΕΝ μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού, κλώνος 6H2.1, Dako®, Δανία) ανοσοϊστοχημεία [12].

Κλινικά χαρακτηριστικά και την αξιολόγηση της θεραπείας

αξιολογήθηκαν Όλες οι κλινικές μεταβλητές από επανεξέταση του ηλεκτρονικού ιατρικού φακέλου. αποτελεσματικότητα θεραπείας αξιολογήθηκε από αξονική τομογραφία (CT) και /ή η μαγνητική τομογραφία (MRI) κατά την έναρξη πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περίπου κάθε 6 έως 8 εβδομάδες. Όλες οι ακτινογραφίες διαβάσει το Ακτινολογικό Εργαστήριο στο MD Anderson και αναθεωρούνται στο Τμήμα των δοκιμαζόμενων Cancer Therapeutics κλινική μέτρηση του όγκου.

Προγνωστική εκτίμηση έγινε με τη χρήση του Royal Marsden Hospital (RMH) [13] προγνωστική βαθμολογία ως εξής : 0 πόντους, κανονική γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), αλβουμίνη ≥3.5 g /dL, μια ≤2 μεταστατικές θέσεις? 1 σημείο- LDH & gt? Ανώτερο φυσιολογικό όριο, αλβουμίνη & lt? 3,5 g /dL, & gt? 2 sites μεταστατικό. Ασθενείς με 0-1 πόντους είχε μια καλή βαθμολογία RMH, και οι ασθενείς με 2-3 πόντους είχε μια κακή βαθμολογία RMH.

Στατιστική Ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση επαληθεύθηκε από στατιστικολόγο μας (ΝΔ). Οι ακόλουθοι συμπαράγοντες που αφορούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών αναλύθηκαν: το είδος του καρκίνου, η ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την προσωπική ιστορία του καρκίνου, το ιστορικό καπνίσματος ή αλκοολισμού, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, το site και τον αριθμό των μεταστάσεων, παρουσία ασκίτη, υπεζωκοτική συλλογή ή βαθιά φλεβική θρόμβωση, καρκινικών δεικτών (CEA, CA 19-9, CA125, CA27.29), γαλακτική αφυδρογονάση, λευκωματίνη, αιμοσφαιρίνη, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων, το επίπεδο του ασβεστίου, το site της μετάλλαξης, παρουσία άλλων ανωμαλιών (

PIK3CA

,

ΕΡΑ είτε KRAS

,

KIT

μετάλλαξη και

PTEN

απώλεια), την ημερομηνία της διάγνωσης, τοπικά προχωρημένη νόσο, απομακρυσμένες μεταστάσεις, παραπομπή, το θάνατο ή την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης, πληροφορίες σχετικά με το καλύτερο πρότυπο συστηματική θεραπεία για μεταστατική νόσο και η θεραπεία με τη φάση 1 της δίκης.

περιγραφική στατιστική χρησιμοποιήθηκε για να συνοψίσουμε τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Η ακριβής δοκιμή Fisher χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί για κάθε ένωση μεταξύ δύο κατηγορηματικές μεταβλητές. Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης.

Η συνολική επιβίωση (OS) μετρήθηκε (μέθοδος Kaplan-Meier) από τη στιγμή της διάγνωσης, ημερομηνία μεταστάσεις, ή ημερομηνία υποβολής την ημερομηνία θανάτου ή την τελευταία παρακολούθηση, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι ασθενείς ζωντανός περικόπηκαν κατά την τελευταία ημερομηνία παρακολούθησης. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης της θεραπείας με την πρώτη παρατήρηση της εξέλιξης της νόσου (όπως καθορίζεται από Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) [36] ή το θάνατο, ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο. Ασθενείς εν ζωή και χωρίς εξέλιξη της νόσου περικόπηκαν κατά την τελευταία παρακολούθηση ημερομηνία. ελεύθερη νόσου επιβίωση μετρήθηκε από τη στιγμή της διάγνωσης στην πρώτη απομακρυσμένες μεταστάσεις. δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση OS ή PFS μεταξύ των υποομάδων. πολυπαραγοντική ανάλυση με τις αναλογικού κινδύνου του Cox μοντέλο παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει μια ανεξάρτητη σχέση μεταξύ ενός χαρακτηριστικά και PFS ή OS. το «enter» μέθοδος χρησιμοποιήθηκε όπου όλες οι μεταβλητές που εισήχθησαν στο μοντέλο χωρίς έλεγχο. δυαδική μέθοδο της λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να ελέγξετε για οποιαδήποτε ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ ένα κατηγορική μεταβλητή και

BRAF

κατάστασης μεταλλάξεων. Η μέθοδος «enter» χρησιμοποιήθηκε όπου όλες οι μεταβλητές που εισήχθησαν στο μοντέλο χωρίς έλεγχο. όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων. Μια τιμή ρ μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS (έκδοση 17.0? SPSS, Chicago, IL, USA)

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Ένα σύνολο των 80 ασθενών με προχωρημένους όγκους και

mutBRAF

εντοπίστηκαν. Η μεσαία ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος, 18-78 ετών), και 43 ήταν άνδρες (54%). Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μελάνωμα (n = 56, 70%), ακολουθούμενη από θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (n = 11, 14%), ορθοκολικό καρκίνο (n = 10, 13%), και άλλους τύπους όγκων (καρκίνος των ωοθηκών, η = 2 , 2%? καρκίνο του οισοφάγου, η = 1, 1%) (αντανακλώντας μοτίβα παραπομπή στην κλινική μας), (Πίνακας 1)

Η

Οι πιο συχνές μεταστατικές θέσεις ήταν πνεύμονες (n = 48, 60. %), επιφανειακή λεμφαδένες (n = 39, 49%), περιτόναιο (η = 33, 41%), το ήπαρ (η = 31, 39%), του εγκεφάλου (η = 27, 34%), του μαλακού ιστού (n = 26, 33%), τα οστά (n = 20, 25%) και οπισθοπεριτοναϊκό λεμφαδένες (n = 9, 11%).

Εντοπίσαμε 149 ασθενείς της ομάδας ελέγχου με προχωρημένους καρκίνους οι οποίοι βρέθηκαν αρνητικά για

BRAF

μεταλλάξεις στο ίδιο χρονικό διάστημα και οι οποίοι ταιριάζουν σε 1:02 βάση από τον τύπο του όγκου με

mutBRAF

ασθενείς. Για θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, που ταιριάζουν έγινε με αναλογία 1:01 οφείλεται σε ανεπαρκή αριθμό ασθενών που αναφέρεται ο οποίος είχε κάνει δοκιμές με αρνητικά αποτελέσματα για

BRAF

μετάλλαξη. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Ομάδες με

mutBRAF

και

wtBRAF

ήταν παρόμοια από άποψη διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση μέχρι την παραπομπή στη φάση 1 κλινικής ως που υπολογίζεται με τη μέθοδο log-rank (12 έναντι 12,7 μηνών, p = 0,95). Αρχική σταδιοποίηση του καρκίνου κατά τη διάγνωση ήταν εξίσου κατανεμημένη μεταξύ των δύο ομάδων. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε μια κλινική δοκιμή, αν είχαν αποτύχει να ανταποκριθεί σε συμβατική θεραπεία. Όποτε είναι δυνατόν, οι ασθενείς με

mutBRAF

προσφέρθηκαν στόχευση του /ΜΕΚ οδού RAF θεραπεία. Οι ασθενείς είχαν μέση τιμή των δύο προηγούμενων θεραπειών, ανεξάρτητα από το καθεστώς BRAF.

Είδη

BRAF

μεταλλάξεις

Από τους 80 ασθενείς με

mutBRAF

, 77 (96%) είχαν μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 και δύο (3%) στο κωδικόνιο 601. Ένα (1%) ασθενής είχε ταυτόχρονες μεταλλάξεις στα κωδικόνια 599 και 600. Από τα 77 ασθενείς με κωδικόνιο 600

mutBRAF

, 62 (81%) είχαν

V600E

μεταλλάξεις (μελάνωμα, n = 40? ορθοκολικό, η = 8? θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, η = 11? οισοφάγου, η = 1 και των ωοθηκών, η = 2), 13 (17 %)

V600K

μεταλλάξεις (μελάνωμα, η = 12? ορθοκολικό καρκίνο, η = 1), 1 (1%)

V600R

μετάλλαξη (μελάνωμα, η = 1) και ένα από λαθραίας τύπου (παχέος εντέρου, n = 1) (Πίνακας 1).

BRAF

μεταλλάξεις και κλινικά χαρακτηριστικά

μονοπαραγοντική ανάλυση.

ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση ήταν σημαντικά νεότερους ασθενείς με

mutBRAF

(μέση ηλικία = 52 χρόνια) έναντι

wtBRAF

νόσου (μέση ηλικία = 58 χρόνια) (p = 0,002). Οι άνδρες έχουν πιο συχνά εκπροσωπούνται σε δύο

mutBRAF

και

wtBRAF

ομάδες, αλλά το ποσοστό των γυναικών που κινήθηκαν προς την κατεύθυνση να είναι μεγαλύτερη στο

mutBRAF

ομάδα (46% έναντι 33% , ρ = 0.06). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των

mutBRAF

και

wtBRAF

ομάδα για άλλα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των εθνικότητα, την προσωπική, κοινωνική και οικογενειακή ιστορία, επιπλοκές συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης, ασκίτη και υπεζωκοτικής συλλογής (Πίνακας 1).

οι ασθενείς που είχαν

mutBRAF

όγκοι είχαν λιγότερο συχνή συμμετοχή των πνευμόνων (60% έναντι 79%? p = 0,003), οπισθοπεριτοναϊκή κόμβους (11% έναντι 25%? p = 0,004 ), και του μαλακού ιστού (33% έναντι 50%? p = 0.01). Σε ανάλυση υποομάδας, αυτό το πρότυπο παρατηρήθηκε επίσης σε κάθε μία από τις τρεις μεγάλες τύπους όγκου? Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών στην ομάδα μη-μελάνωμα, σημασία επιτεύχθηκε μόνο για ασθενείς με μελάνωμα (μη δεικνυόμενου δεδομένα). Δεν υπήρξε καμία διαφορά στην συμμετοχή των άλλων sites με μεταστάσεις.

πολυμεταβλητή ανάλυση.

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, οι ασθενείς με

mutBRAF

είχε λιγότερο συχνές μεταστάσεις (i) των μαλακών ιστών (OR = 0.39, 95% CI: 0,20 – 0,77, p = 0,007)? (Ii) πνεύμονα (OR = 0.38, 95% CI: 0,19 – 0,73, p = 0,004)? και (ii) το οπισθοπεριτόναιου (OR = 0.34, 95% CI: 0,13 – 0,86, p = 0,024) (Πίνακας 2). Οι γυναίκες είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν

mutBRAF από wtBRAF

(OR = 1,92, 95% CI: 1,02 – 3,57, p = 0,045). Οι ασθενείς με

mutBRAF

σε σύγκριση με το

wtBRAF

είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν εγκεφαλικές μεταστάσεις (OR = 2,05, 95% CI: 01.02 – 04.11, p = 0,043). Ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών έδειξε μια τάση προς μεγαλύτερη πιθανότητα

BRAF

μεταλλάξεις (OR = 1,88, 95% CI: 0,99 – 3,70, p = 0,053). Σε ανάλυση υποομάδας του μελανώματος, η τάση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (p πολυμεταβλητή value = 0,023) (Πίνακας 3). Οι μικρότεροι αριθμοί των ασθενών με άλλους καρκίνους αποκλείεται μια ξεχωριστή ανάλυση για αυτόν τον παράγοντα. Ένα διάστημα από τη διάγνωση μέχρι απομακρυσμένες μεταστάσεις του ≥2 χρόνια ήταν πιο πιθανό να συνδέεται με

mutBRAF

(αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 2,84, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 01.18 – 04.14, p = 0,013) (Πίνακας 2). Ωστόσο, στην συγκεκριμένη νόσο αναλύσεις, σε ορθοκολικό και θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, η αναλογία των ασθενών με διάστημα ελεύθερη νόσου από τη διάγνωση μεταστάσεων άνω των δύο ετών ήταν μικρότερο για τους ασθενείς με

mutBRAF

ασθένεια, αλλά αυτό δεν στατιστικά σημαντική λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών σε κάθε υποομάδα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

η

συνυπάρχουσα Μεταλλάξεις /Μοριακή Παρεκκλίσεις

Ένα υποσύνολο του

mutBRAF

ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα είχαν επίσης

PTEN

απώλεια (2/7? 29%) ή

PIK3CA

μεταλλάξεις (1/26? 4%) (Πίνακας 1). Σε ασθενείς με

wtBRAF

, 2/20 (10%) είχαν

PTEN

απώλεια και 4/46 (9%) είχαν μετάλλαξη PIK3CA. Δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά του

PTEN

απώλεια ή

PIK3CA

μεταλλάξεις μεταξύ

mutBRAF

εναντίον

wtBRAF

ομάδες, αλλά οι μικροί αριθμοί των ασθενών μπορεί να αποκλείει οριστικά συμπεράσματα, ειδικά στην ομάδα PTEN.

Όπως ήταν αναμενόμενο

KRAS

και

NRAS

μεταλλάξεις ήταν σημαντικά λιγότερο συχνές στην

mutBRAF

ομάδα σε σύγκριση στο

wtBRAF

ομάδα (

KRAS

: 0/24 (0%) έναντι 13/45 (29%), p = 0,002?

NRAS

: 1 /17 (6%) έναντι 42/108 (39%), p = 0,006). Ενδιαφέροντος, θα πρέπει να σημειωθεί ότι ένας ασθενής είχε μια ταυτόχρονη

BRAF

και

NRAS

μετάλλαξη.

BRAF

κατάσταση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη ( PFS) σε συμβατικό πρότυπο θεραπείας

Αναλύσαμε PFS στη συμβατική θεραπεία (πριν από την παραπομπή στη φάση 1 κλινικής) για μεταστατική νόσο, σύμφωνα με

BRAF

κατάσταση. Εμείς επιλέξαμε τις μεγαλύτερες PFS κάθε ασθενής είχε επιτευχθεί ποτέ σε μια συμβατική θεραπεία.

Όταν αναλύθηκαν με όλους τους ασθενείς που περιλαμβάνονται, δεν υπήρξε συνολική διαφορά στη διάμεση PFS μεταξύ

mutBRAF

εναντίον

wtBRAF

νόσου (7,0 μήνες, 95% CI 5.6 έως 8.3 έναντι 7,1 μηνών, 95% CI 5.7 έως 8.5? p = 0,49). Ωστόσο, οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και

mutBRAF

είχαν διάμεση PFS από 7 μήνες (95% CI 5.3 έως 8.6) σε σύγκριση με 9,2 μήνες (95% CI 7.4 έως 10.9) στο

wtBRAF

( p = 0,002) (Σχήμα 1). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση,

mutBRAF

ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για μικρότερες PFS (HR: 3,76, 95% CI 1,22 έως 11,49, p = 0,02). Για το καλύτερο πρότυπο συστηματική θεραπεία στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

(Ένας ασθενής με ανεπαρκή στοιχεία για την προηγούμενη θεραπεία είχε αποκλειστεί).

η

στο μελάνωμα και θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, δεν υπήρχε διαφορά στη διάμεση PFS σε ασθενείς με

mutBRAF

σε σύγκριση με

wtBRAF

(4,3 μήνες, 95% CI 1.9 έως 6.8 έναντι 5,5 μηνών, 95% CI 3.5 έως 6.7? p = 0,29? 24 μηνών, 95% CI 14,4 – 33,5 έναντι 25 μηνών, 95% CI μηδέν έως 55,4?. p = 0,65 αντίστοιχα)

BRAF

Κατάσταση και επιβίωση

μονοπαραγοντική ανάλυση

Αναλύσαμε OS από το χρόνο της διάγνωσης και από το. χρόνος της μετάστασης. Η διάμεση OS από την στιγμή της διάγνωσης του

mutBRAF

ασθενείς ήταν 322 μήνες έναντι 112 μήνες (95% CI 58,2 έως 165,7) για

wtBRAF

ασθενείς (p = 0,24). Η διάμεση OS από το χρόνο της μετάστασης του

mutBRAF

ασθενείς σε σύγκριση με το

wtBRAF

ήταν 99 μήνες (95% CI 17,1 έως 180,8) έναντι 51 μήνες (95% CI 38,7 – 63,2) (p = 0,58).

στη νόσο ειδική ανάλυση υποομάδας, η διάμεση OS από τη διάγνωση και από μετάσταση ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με μελάνωμα με

mutBRAF

σε σύγκριση με το

wtBRAF

(131 μήνες 95% CI 52,7 έως 209,2 έναντι 78 μηνών, 95% CI 41,8 έως 114,1? p = 0,14 και 35 μήνες 95% CI 8,7 – 61,2 έναντι 30 μηνών, 95% CI 8,3 – 53,6? p = 0,63 αντίστοιχα). Αντίθετα, σε καρκίνο του παχέος εντέρου, η διάμεση OS από τη διάγνωση και από μετάσταση ήταν αριθμητικά μικρότερη σε

mutBRAF

ασθενείς σε σύγκριση με το

wtBRAF

(48 μήνες το 95% CI 23,4 – 72,5 έναντι 53 μηνών, 95% CI μηδέν έως 125,2? p = 0,22 και 30 μήνες, 95% CI 14,5 – 45,4 έναντι 53 μηνών, 95% CI 38,8 – 67,1? p = 0,26 αντίστοιχα). Μικρό αριθμό ασθενών με νόσο συγκεκριμένες υποομάδες αποκλείεται πιο οριστικά συμπεράσματα και θα μπορούσε να εξηγήσει την έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας. Το λειτουργικό σύστημα από τη στιγμή της διάγνωσης και της μετάστασης δεν διέφεραν μεταξύ των

mutBRAF

και

wtBRAF

ασθενείς με θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς. Η διάμεση OS από την στιγμή της διάγνωσης δεν επιτεύχθηκε μετά από παρακολούθηση των 133 και 138 μήνες για τους

mutBRAF

και

wtBRAF

αντίστοιχα. Επίσης, η διάμεση OS από μεταστάσεις δεν επιτεύχθηκε με διάμεση παρακολούθηση 67 και 46 μήνες αντίστοιχα.

Επίσης, αναλύουμε την προγνωστική σημασία του

NRAS

στο μελάνωμα από διαστρωμάτωση μελάνωμα μας ασθενείς ως εξής:

mutBRAF

/

wtNRAS

,

wtBRAF /mutNRAS

, και

wtBRAF /wtNRAS

. Μια διάμεση OS από τη διάγνωση σε κάθε μία από τις 3 ομάδες ήταν 131 μήνες (95% CI 81,6 έως 180,3) (

mutBRAF

/

wtNRAS

), 67 μήνες (95% CI 29-105) (

wtBRAF /mutNRAS

), και 109 μήνες (95% CI 51,6 έως 166,3) (

wtBRAF /wtNRAS

) .Η OS διαφορά μεταξύ

mutBRAF

/κβ

NRAS

και

wtBRAF /mutNRAS

ήταν οριακής στατιστικής σημαντικότητας (p = 0.05). Μια διάμεση OS από το χρόνο της μετάστασης ήταν 35 μήνες (95% CI 8,5 – 61,5), 20 μήνες (95% CI 10,3 έως 29,6), και 51 μήνες (95% CI 4,8 – 97,1), αντίστοιχα (p = 0,45). Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς με

mutBRAF

μελάνωμα επιβιώνουν περισσότερο από ό, τι εκείνοι με

NRAS-

μεταλλαγμένο ασθένεια, αλλά ότι η επιβίωση του

mutBRAF

μελάνωμα δεν είναι διαφορετική από εκείνη του μελανώματος ασθενείς με

wtBRAF

και

wtNRAS

.

πολυπαραγοντική ανάλυση.

Μια πολυπαραγοντική ανάλυση για όλους τους 229 ασθενείς με βάση την ηλικία, το φύλο,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) μεταλλάξεις,

BRAF

μεταλλάξεις, και το είδος της νόσου έγινε για να καθοριστεί αν κάποιο από αυτούς τους παράγοντες επηρεάζει την επιβίωση.

NRAS

μετάλλαξη και ανδρικό φύλο ήταν οι μοναδικοί ανεξάρτητοι παράγοντες που σχετίζονται με το μικρότερο λειτουργικό σύστημα από το χρόνο της διάγνωσης (αναλογία κινδύνου (HR): 2.52, 95% CI 1,32 – 4,80, p = 0,005 και HR: 2,84, 95% CI 1,46 – 5,53, p = 0,002, αντίστοιχα), ενώ η διάγνωση του μελανώματος προβλέψει ένα καλύτερο λειτουργικό σύστημα από το χρόνο της διάγνωσης (HR: 0,15, 95% CI 0,04 – 0,58, p = 0,005). Ανδρικό φύλο ήταν ο μόνος παράγοντας πρόβλεψης κακή OS από τη στιγμή της μετάστασης. (HR: 2,79, 95% CI 1,42 – 5,45, p = 0,003)

Μια πολυπαραγοντική ανάλυση για συγκεκριμένες ασθένειες όπως η ηλικία, το φύλο,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) μεταλλάξεις και

BRAF

μεταλλάξεις έγινε. Στο μελάνωμα, μόνο

NRAS

μετάλλαξη και ανδρικό φύλο συσχετίστηκαν με μικρότερη OS από το χρόνο της διάγνωσης (HR: 2,16, 95% CI 1.11 έως 4.18, p = 0.02 και HR: 2,64, 95% CI 1,28 – 5,41 , ρ = 0,008, αντίστοιχα). Ανδρικό φύλο ήταν ο μόνος προγνωστικός παράγοντας για μικρότερο λειτουργικό σύστημα από τη στιγμή της μετάστασης (HR: 2,84, 95% CI 1,35 – 5,97, p = 0,006). Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, μόνο

KRAS

μετάλλαξη αναγνωρίστηκε ως ανεξάρτητο δείκτη για την κακή OS από τη στιγμή της διάγνωσης και της μετάστασης (HR: 13,56, 95% CI 1,61 έως 113,88, p = 0,016 και HR: 5,46, 95% CI 1,07 έως 27,89, p = 0,04 αντίστοιχα). Διαπιστώσαμε επίσης μια τάση για

mutBRAF

να προβλέψει κακή OS από τη διάγνωση ή την πρώτη στιγμή της μετάστασης (HR: 8,31, 95% CI 0,95 έως 72,56, p = 0,055 και HR: 4,05, 95% CI 0,75 – 21,76 , p = 0,10, αντίστοιχα).

στην πολυπαραγοντική ανάλυση, δεν προγνωστικός παράγοντας ανιχνεύθηκε για θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς, ίσως λόγω του μικρού αριθμού των περιπτώσεων.

επιβίωση στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένες θεραπεία (Ι κλινική φάση), σύμφωνα με το

BRAF

κατάσταση

Πραγματοποιήσαμε μια μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση για να εξετάσει τους παράγοντες που θα μπορούσαν να προβλέψουν OS από το χρόνο της προσφυγής στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένη θεραπεία ( φάση Ι Πρόγραμμα) μέχρι το θάνατο στο

mutBRAF

ασθενείς. Παράγοντες που περιλαμβάνονται ήταν: ηλικία (≥60 εναντίον & lt? 60 χρόνια, το φύλο (αρσενικό έναντι των γυναικών), τον τύπο του όγκου, RMH προγνωστική βαθμολογία, την ηλικία, το Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (0-1 έναντι ≥2) , η θεραπεία με RAF /MEK παράγοντες που στοχεύουν εναντίον ποτέ δεν αντιμετωπίζονται με RAF /MEK στόχευση παράγοντας, οποιαδήποτε μείωση στο μέγεθος της βλάβης στόχου εναντίον καμία μείωση μετά από παραπομπή στη δίκη φάση 1.

μονοπαραγοντική ανάλυση στο

mutBRAF .

ασθενείς

στην μονοπαραγοντική ανάλυση, παρατηρήθηκε μια μεγαλύτερη OS από την παραπομπή στις γυναίκες έναντι των ανδρών (δεν έχει επιτευχθεί και στις δύο ομάδες, p = 0,015 και HR 2.62, 95% CI 1.14 έως 6.1? p = 0.02), το σκορ RMH του 0-1 εναντίον 2-3 (δεν έφθασε έναντι 5 μηνών, 95% CI 3-7? p & lt? 0.001 και HR 3,69, 95% CI 1,74 – 7,82? p = 0,001), την κατάσταση απόδοσης ≤1 εναντίον 2-4 (δεν επιτευχθεί έναντι 6 μήνες, 95% CI 2.1 έως 9.9? p = 0,035 και HR 2.51, 95% CI 01.01 – 06.28? p = 0,048), η θεραπεία με RAF /MEK παράγοντες που στοχεύουν (56 από τα 80 ασθενείς έλαβαν παράγοντες που στοχεύουν RAF /MEK συμπεριλαμβανομένων 37 με μελάνωμα, 10 με θηλώδες θυρεοειδούς, 8 με καρκίνο του παχέος εντέρου και 1 με καρκίνο των ωοθηκών) έναντι της θεραπείας με οποιαδήποτε άλλα μέσα ή καθόλου θεραπεία (δεν έφθασε έναντι 5 μηνών, 95% CI 03.04 – 06.06? p & lt? 0.001 και HR 0,20, 95% CI 0,095 έως 0,43? p & lt? 0.001), θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς έναντι άλλων μορφών καρκίνου (δεν έχει επιτευχθεί και στις δύο ομάδες, p = 0,018 και HR 0.09, 95% CI 0,10 – 0,89? p = 0.04), και οποιαδήποτε μείωση στο μέγεθος του όγκου σε κάθε κλινική δοκιμή Φάσης Ι εναντίον καμία μείωση (δεν επιτευχθεί έναντι 6 μήνες, 95% CI 4.7 με 7.2? p & lt? 0.001 και HR 0.09, 95% CI 0,025 έως 0,32? p & lt? 0.001). (Σχήμα 2 και Πίνακας 4)

(ασθενείς που δεν είχαν μετρήσεις του όγκου κατά τη διάρκεια της τελευταίας παρακολούθησης (Ν = 9) ή σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν εγγραφεί σε 1 δοκιμή φάσης μετά την παραπομπή (Ν = 13) αποκλείστηκαν).

η

με εξαίρεση τους ασθενείς που δεν παίρνουν είναι εγγεγραμμένοι σε 1 δοκιμαστική φάση μετά την παραπομπή (13 ασθενείς συνολικά), βρήκαμε ότι

mutBRAF

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παράγοντες RAF /MEK στόχευση έχει βελτιωθεί η επιβίωση μετά από παραπομπή σε σύγκριση με το

mutBRAF

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οποιουσδήποτε άλλους παράγοντες (που δεν έχουν έλθει έναντι 5 μήνες 95% CI 4-6? ρ = 0.002 και HR 0.26, 95% CI 0,10 – 0,66? p = 0,005) (Σχήμα 3).

Tic σήματα αντιπροσωπεύουν ασθενείς ακόμα ζωντανοί κατά την τελευταία παρακολούθηση. (80 ασθενείς με

BRAF

μεταλλάξεις, 56 έλαβε μια RAF /MEK παράγοντες στόχευσης, 11 έλαβε μια μη παράγοντες που στοχεύουν RAF /MEK και 13 δεν είχαν εγγραφεί σε δοκιμαστική φάση 1).

Η

πολυπαραγοντική ανάλυση στο

mutBRAF

ασθενείς.

στην πολυπαραγοντική ανάλυση, οι μόνοι δύο παράγοντες που προέβλεψε μια ανώτερη OS μετά από παραπομπή στην κλινική φάση Ι στο

mutBRAF

ομάδα ήταν η θεραπεία με οποιουσδήποτε παράγοντες RAF /MEK στόχευση (HR 0.16, 95% CI, 0,03 – 0,89, p = 0,037) και της μείωσης του μεγέθους του όγκου (μέτρηση RECIST) για κάθε δοκιμή φάσης Ι (HR 0.07, 95% CI, 0.015 -0.35, ρ = 0.001) (Σχήμα 4). Αξίζει να σημειωθεί, οι τιμές HR από τους ακόλουθους παράγοντες πρόβλεψης «μελάνωμα έναντι μη μελάνωμα», «καρκίνο του παχέος εντέρου σε σχέση με μη ορθοκολικό καρκίνο» και «θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς έναντι μη καρκίνος του θυρεοειδούς θηλώδους» είναι εξαιρετικά υψηλή, σε σύγκριση με τους HR υπολογίζονται μονοπαραγοντική ανάλυση (εικόνα 4). Αυτή η διαφορά θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη διαφορά στη μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε. Παρά το υψηλό απόλυτες τιμές τους, αυτό θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή υπό την προϋπόθεση ότι δεν έχουν καμία στατιστική σημασία, όπως καταδεικνύεται από μια ρ τιμή κοντά στο 1 και ένα διάστημα εμπιστοσύνης 95% που περιέχει μηδέν. Επιπλέον, εξαιρετικά ευρεία 95CI% τους είναι ενδεικτική της κακής εκτίμησης της αξίας τους.

Η

μονοπαραγοντική ανάλυση στο

wtBRAF

ασθενείς.

Μία παρόμοια ανάλυση διεξήχθη σε η

wtBRAF

ομάδα για τους 104 ασθενείς που παραπέμπονται. Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ανώτερη OS από την παραπομπή που σχετίζονται με τα ακόλουθα: RMH σκορ 0-1 σε σύγκριση με σκορ RMH 2-3 (50 μήνες, 95% CI 6,4 – 93,3 έναντι 6 μήνες, 95% CI 2 – 10,3? P & lt? 0.001 και HR 2.94, 95% CI 1,56 – 5,56? p = 0,001), η θεραπεία με RAF /MEK παράγοντες εναντίον θεραπεία με οποιουσδήποτε άλλους παράγοντες ή καθόλου θεραπεία (51 μήνες έναντι 10 μηνών το 95% CI 07.01 – 12.09 στόχευσης? p = 0,014 και HR 0.32, 95% CI 0,12 – 0,83? p = 0,019), όχι του εγκεφάλου μεταστάσεις εναντίον εγκεφαλικών μεταστάσεων ανιχνεύεται (15 μήνες, 95% CI μηδέν έως 34,3 έναντι 7 μήνες, 95% CI 3 έως 10,3? p = 0.004 και HR 2.47, 95% CI 1,31 – 4,65? p = 0.005), μη μελανώματος εναντίον του μελανώματος (50 μήνες έναντι 10 μηνών, 95% CI 6 έως 13,9? p = 0,006 και HR 2.57, 95% CI 1.27 – 5.18 ? p = 0,008) και οποιαδήποτε μείωση στο μέγεθος του όγκου εναντίον καμία μείωση (50 μήνες έναντι 10 μηνών, 95% CI 6,2 – 13,8? p = 0,006 και HR 0.32, 95% CI 0,13 – 0,75? p = 0,009) (Πίνακας 5).

η

με εξαίρεση τους ασθενείς που δεν παίρνουν είναι εγγεγραμμένοι σε 1 δοκιμαστική φάση μετά την παραπομπή (18 ασθενείς συνολικά), βρήκαμε ότι

wtBRAF

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με RAF /MEK στόχευση παραγόντων έχει μια τάση προς τη βελτίωση της επιβίωσης μετά από παραπομπή σε σύγκριση με το

wtBRAF

ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιουσδήποτε άλλους παράγοντες (51 μήνες έναντι 10 μηνών, 95% CI 4,7 – 15,9? p = 0,052 και HR 0.39, 95% CI 0,14 – 1,04? p = 0.06)

πολυπαραγοντική ανάλυση στο

wtBRAF

ασθενείς.

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, κανένας από αυτούς τους παράγοντες ήταν σημαντικά σχετίζεται με καλύτερη OS από την παραπομπή (Σχήμα 5) .

η

Χαρακτηριστικά του μελανώματος ασθενείς με

V600K BRAF

μετάλλαξη

Ερευνήσαμε περαιτέρω την συμπεριφορά του

mutBRAF

μελάνωμα με

V600K

υποκατάσταση σε σύγκριση με άλλους υπότυπους του

BRAF

μετάλλαξη. (Υπήρχαν 13 ασθενείς με μεταλλάξεις V600K συμπεριλαμβανομένων 12 με μελάνωμα και ένα με καρκίνο του παχέος εντέρου). Στην ομάδα του μελανώματος, συγκρίναμε τους ασθενείς με V600K

BRAF

μεταλλάξεις έναντι μη V600K

BRAF

μεταλλάξεις (η συντριπτική πλειοψηφία των οποίων είναι V600E). Βρήκαμε ότι V600K συσχετίστηκε με περισσότερα του εγκεφάλου (75% έναντι 36,3%, ρ = 0,02) και οι μεταστάσεις πνεύμονα (91,6% έναντι 47,7%, ρ = 0,007). (Ο ασθενής με καρκίνο του παχέος εντέρου και V600K είχε επίσης μεταστάσεις στον εγκέφαλο και τους πνεύμονες). V600K μελανώματα μεταστάσεις νωρίτερα (διάμεσος χρόνος έως την μετάσταση = 19 μήνες 95% CI 0-49 έναντι 53 μηνών το 95% CI 33 έως 72, ρ = 0,046), και συνδέθηκαν με βραχύτερη OS από το χρόνο της διάγνωσης (διάμεσος 78 μήνες, 95% CI 10 – 146 έναντι 322 μηνών, p = 0,024) (Εικόνα 6).

Tic σήματα αντιπροσωπεύουν ασθενείς που ήταν ζωντανοί και λογοκρισία κατά τη στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης. (Ένας ασθενής, για τους οποίους η στιγμή της διάγνωσης ήταν άγνωστη αποκλείστηκε.)

Η

Επίσης, σε σύγκριση με το λειτουργικό σύστημα από τη διάγνωση και από μεταστάσεις μεταξύ V600K μελάνωμα εναντίον wtBRAF μελάνωμα και δεν ήταν στατιστικά διαφορετικό (P = 0,53 και 0,54, αντίστοιχα).

Μεταξύ των 13 ασθενών με V600K

BRAF

μετάλλαξη, οκτώ έλαβαν RAF /MEK παράγοντες στόχευσης (εκ των οποίων ο ένας ήταν ορθοκολικό καρκίνο), τρία δεν έλαβαν θεραπεία ( μόνο καλύτερα ανακουφιστικής φροντίδας) και δύο έλαβαν άλλους παράγοντες στόχευσης. Υπήρχαν δύο ασθενείς με σταθερή νόσο πάνω από τέσσερις μήνες, αλλά όχι μερική ή πλήρη ύφεση.

Συζήτηση

BRAF

είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένης πρωτεΐνης κινάσης σε καρκίνο [14].