Αφηρημένο

Σκοπός

Ο πιθανός αντίκτυπος των διαφόρων SNPs του

VEGF /VEGFR

μονοπάτι για την κλινική έκβαση των ασθενών που έλαβαν mCRC BEV σχημάτων που περιείχαν έχει διερευνηθεί σε αναδρομική εμπειρίες με αντιφατικά αποτελέσματα. Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν με τη σύνδεση της

VEGFA

rs833061 C /T παραλλαγές με PFS σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με πρώτης γραμμής FOLFIRI συν bevacizumab. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της εργασίας ήταν να επικυρώσει προοπτικά ότι η αναδρομική εύρημα. συμπεριλήφθηκε Η επιβεβαιωτική ανάλυση των άλλων SNPs του

VEGF /VEGFR

οδού γονίδια.

Πειραματικός σχεδιασμός

Για την ανίχνευση ενός HR για PFS 1,7 για

VEGFA

rs833061 T /T σε σύγκριση με C- παραλλαγές σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με πρώτης γραμμής FOLFIRI με bevacizumab, θέτοντας δύο όψεων α = 0.05 και β = 0,20, 199 εκδηλώσεις που απαιτείται.

VEGFA

rs699946 A /G, rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C και rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T, rs12505758 C /T και rs2305948 C /T και

EPAS1

rs4145836 Α /G δοκιμάστηκαν επίσης. Germ-line DNA εξήχθη από περιφερικό αίμα. SNPs αναλύθηκαν με PCR και αλληλούχιση.

Αποτελέσματα

τετρακοσίων είκοσι-τέσσερα σημεία συμπεριλήφθηκαν. Στο μονοπαραγοντική ανάλυση, υπάρχουν διαφορές ανάλογα με

VEGFA

rs833061 C /T παραλλαγές παρατηρήθηκαν σε PFS (p = 0,38) ή OS (p = 0,95). Μεταξύ αναλύονται SNPs, μόνο

VEGFR2

παραλλαγές C- rs12505758, σε σύγκριση με το T /T, συνδέθηκαν με μικρότερη PFS (HR: 1,36 [1,05 – 1,75], p = 0,015, κυρίαρχη γενετικό μοντέλο) και το λειτουργικό σύστημα, με μια τάση προς τη σημασία (HR: 1,34 [0,95 – 1,88], p = 0,088). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο, η συσχέτιση αυτή διατήρησε σημασία (HR: 1.405 [1,082 – 1,825], p = 0,012) σε PFS, που χάθηκε με την εφαρμογή πολλαπλών διόρθωση δοκιμές (p = 0.14)

Συμπέρασμα

.

Αυτή η προοπτική εμπειρία απέτυχε να επικυρώσει την υπόθεση πρόβλεψης των επιπτώσεων των

VEGFA

παραλλαγές rs833061. Αναδρομική ευρήματα σε διάφορες υποψήφιων SNPs δεν επιβεβαιώθηκαν. Μόνο

VEGFR2

παραλλαγές rs12505758, του οποίου η προγνωστική και όχι πρόβλεψης των επιπτώσεων που έχουν αναφερθεί προηγουμένως, συσχετίζονται με PFS. Δεδομένης της πολυπλοκότητας της αγγειογένεσης, είναι μάλλον αντίθετα ότι μια ενιαία μικρόβιο-line SNP θα μπορούσε να είναι ένας καλός προγνωστικός δείκτης της όφελος από bevacizumab

Παράθεση:. Loupakis F, Cremolini C, Yang D, Salvatore L, Ζανγκ W, Wakatsuki Τ, et al. (2013) Υποψήφιοι Επικύρωση των υποψήφιων SNPs του

VEGF /VEGFR

Διαδρομή στο μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ασθενείς που έλαβαν πρώτης γραμμής FOLFIRI Plus Bevacizumab. PLoS ONE 8 (7): e66774. doi: 10.1371 /journal.pone.0066774

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 30 Μαρ 2013? Αποδεκτές: 10 Μαΐου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Ιουλ 2013

Copyright: © 2013 Loupakis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η αναστολή της αγγειογένεσης, μέσα από τον αποκλεισμό του VEGF /VEGFR μονοπάτι, είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC). Όχι μόνο το αντι-VEGFA μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab (BV) [1], [2] αλλά και, σε πολύ τελευταίους μήνες, ο VEGF και παγίδα PlGF αφλιβερσέπτη [3] και η regorafenib αναστολέας πολλαπλών κινασών [4] έχουν δείξει σημαντικά πλεονεκτήματα σε όροι επιβίωσης.

με μια κλινική προοπτική, το σχετικά μικρό απόλυτο όφελος που παρέχεται από αυτές τις νέες ουσίες, καθώς και η διαθεσιμότητα ενός αυξανόμενου αριθμού των θεραπευτικών επιλογών κάνουν την αναγνώριση της πρόβλεψης βιοδεικτών αποτελεί επιτακτική ανάγκη προκειμένου να βελτιστοποιήσει τη χρήση των αντί-αγγειογόνο παραγόντων. Δυστυχώς, μέχρι σήμερα, η ανάγκη αυτή είναι ακόμα άλυτο

Όσον αφορά BV, παρά τις πολλές προσπάθειες που εκτείνονται από την φαρμακοδυναμική με την προσέγγιση απεικόνισης [5] – [6]., Δεν έχουν εντοπιστεί βιοδείκτες του οφέλους ή της αντίστασης μέχρι τώρα. Εξετάζοντας τη βιολογία της αγγειογένεσης, αύξηση αποδεικτικά στοιχεία αναδεικνύουν τη συμβολή της μικροπεριβάλλον του όγκου με την πρόοδο του καρκίνου. Η λεγόμενη «θέση» [7] – [8], συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών και mesenchimal κυττάρων, παίζει έναν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη νέων αγγείων, που είναι ως εκ τούτου σε μεγάλο βαθμό φιλοξενήσει μεσολάβηση, εκτός του όγκου με τη μεσολάβηση, φαινόμενο. Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, η φαρμακογενετική προσέγγιση, την αξιολόγηση των επιπτώσεων της βλαστικής σειράς μεταβλητότητα στην αποτελεσματικότητα των ναρκωτικών », κέρδισε την επιτυχία ως μια πολλά υποσχόμενη εργαλείο για να αποκαλύψει πιθανούς παράγοντες πρόβλεψης του οφέλους. Παρ ‘όλα αυτά, μέχρι σήμερα, αρκετές εκ των υστέρων εμπειρίες έχουν δώσει ασαφή ακόμη και αντιφατικά αποτελέσματα [9] – [14].

Η ομάδα μας διερευνώνται σε μεταγενέστερο τη σύνδεση των 4

VEGFA

SNPs με παραμέτρους επιβίωση σε ένα ομάδα των 111 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mCRC εκ των προτέρων FOLFIRI συν BV και σε ένα ιστορικό, μη τυχαιοποιημένη, ομάδα 107 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mCRC εκ των προτέρων FOLFIRI μόνο του [10]. Μια σημαντική συσχέτιση του

VEGFA

rs833061 C /παραλλαγές αλληλομόρφων Τ με PFS και OS αναφέρθηκε στην BV-ομάδα, αλλά όχι στην ομάδα ελέγχου. Όταν έλαβαν θεραπεία με BV, οι ασθενείς που φέρουν

VEGFA

rs833061 Τ /Τ γονότυπο είχαν σημαντικά μικρότερη PFS σε σύγκριση με εκείνα που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο C-, τόσο στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλο. Επιπλέον, η σημασία της διερευνητικής δοκιμή αλληλεπίδρασης, αν και επηρεάζονται από την προκατάληψη μη τυχαίας επιλογής, πρότεινε ότι αυτή η ένωση θα μπορούσε να είναι στην πραγματικότητα συνδέονται με την επίδραση της BV.

Ο στόχος μας ήταν να επικυρώσει προοπτικά τη σύνδεση αυτού του SNP με αποτέλεσμα σε μια κλινική δοκιμή σχεδιάστηκε και τροφοδοτείται για να επιβεβαιώσετε την SNP ως προγνωστικό βιοδείκτη σε έναν πληθυσμό λάβει προηγούμενη θεραπεία mCRC που έλαβαν πρώτης γραμμής FOLFIRI συν BV, ακριβώς όπως και ο πληθυσμός που περιλαμβάνονται στην αναδρομική ομάδα.

στο Εν τω μεταξύ, νέα ελκυστικά αποτελέσματα που παρέχονται από την μεγαλύτερη ανάλυση φαρμακογενετική που σχετίζονται με την BV και την έκβαση των ασθενών με διαφορετικές στερεές κακοήθειες, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ή όχι την αντιαγγειογόνο φάρμακο στις δοκιμές πρώτης γραμμής τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ [15]. Μεταξύ των 158 SNPs διερευνηθεί σε δυνητικά σχετικών γονιδίων, Lambrechts et al. εντοπιστεί κάποια ελπιδοφόρα SNPs στο

VEGFA, VEGFR1 /2

και

EPAS1

. Ως εκ τούτου, περιλαμβάνονται ως δευτερεύοντα τελικά σημεία της προοπτική μελέτη μας η αξιολόγηση όλων αυτών των SNPs που έδειξε μια πιθανή συσχέτιση με το αποτέλεσμα στην αναδρομική μελέτη που παρουσιάστηκε από Lambrechts et al.

Εδώ παρουσιάζουμε την πρώτη προοπτική αξιολόγηση των υποψήφιων SNPs του VEGF /VEGFR οδού ως πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες κλινικής έκβασης σε ένα μεγάλο και κλινικά ομοιογενή ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mCRC πρώτης γραμμής FOLFIRI συν BV. Τα διαθέσιμα σήμερα στοιχεία για το δυναμικό πρόβλεψης ή /και προγνωστική δύναμη των SNPs διερευνηθεί συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Ασθενείς και Μέθοδοι

Κριτήρια επιλεξιμότητας και διαδικασίες Μελέτη

οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση μεταστατικού ορθοκολικού αδενοκαρκινώματος είχαν εγγραφεί στη μελέτη αν ήταν πάνω από 18 ετών, είχαν τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με το RECIST 1.0 και δεν είχαν ποτέ υποβληθεί σε θεραπεία για μεταστατική νόσο. Προηγούμενο επικουρική οξαλιπλατίνη επετράπη εάν είχε παρέλθει περισσότερο από 12 μήνες από το τέλος της επικουρικής θεραπείας και της υποτροπής. όφειλαν Επαρκής του μυελού των οστών, ηπατική και νεφρική λειτουργία. Όλα τα εμπλεκόμενα άτομα υπέγραψαν γραπτή συγκατάθεση τους στη θεραπεία της μελέτης και των σχετικών διαδικασιών. Η δίκη εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας (Comitato Etico Sperimentazione Farmaco – Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana) και την κλινική έρευνα διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι

θεραπεία Μελέτη αποτελούνταν από δύο φορές την εβδομάδα διοικήσεις των BV 5 mg /. kg ev κατά την ημέρα 1, ακολουθούμενη από ιρινοτεκάνη EV 165 mg /τμ, εγχύεται ταυτόχρονα με την L-λευκοβορίνης 200 mg EV /τμ, ακολουθούμενη από 5-fluorouracil 400 mg /ev τμ και 5-φθοροουρακίλη 2400 mg /τμ ως 48 h συνεχής έγχυση εκκίνησης την ημέρα 1. ιρινοτεκάνη χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 12 κύκλων ή μέχρι εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την άρνηση των ασθενών. 5-φθοριοουρακίλη, L-λευκοβορίνης και BV συνεχίστηκαν μέχρι την απόδειξη της προοδευτικής νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την άρνηση των ασθενών.

Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε με τη βοήθεια της αξονικής τομογραφίας, που επαναλήφθηκε κάθε 8 εβδομάδες. εφαρμόστηκαν RECIST κριτήρια v1.0.

δείγματα αίματος

Έξι ml συλλέχθηκαν σε σωλήνες EDTA και αποθηκεύονται στους -20 ° C.

Στατιστική Σχεδιασμός

Με βάση την προηγούμενη αναδρομική μας ευρήματα, σχεδιάσαμε μια προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ. Σύμφωνα με τον Schoenfeld σχεδιασμό, προκειμένου να ανιχνεύσει μια αρνητική επίδραση της

VEGFA rs833061

T /T παραλλαγή σε σύγκριση με C- παραλλαγές ίσο με το HR για PFS 1,7, υιοθετώντας δύο όψεων α = 0.05 και β = 0,20 αντίστοιχα, και υποθέτοντας μια επικράτηση των Τ /Τ παραλλαγή του 25%, που εκτιμάται ότι θα απαιτήσει 199 εκδηλώσεις.

Η συσχέτιση των πολυμορφισμών με την PFS και OS αναλύθηκε χρησιμοποιώντας καμπύλες Kaplan-Meier και τη δοκιμασία log-rank.

PFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη χορήγηση της θεραπείας της μελέτης μέχρι την πρώτη τεκμηρίωση αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου, σύμφωνα με RECIST 1.0, ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε δευτεροβάθμια ριζική εκτομή των μεταστατικών βλαβών περικόπηκαν κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης.

OS ορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη χορήγηση της θεραπείας της μελέτης μέχρι την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Οι συσχετίσεις μεταξύ των πολυμορφισμών και RR εξετάστηκαν με τη χρήση πινάκων έκτακτης ανάγκης και τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel.

από τις 9 SNPs ελέγχθηκαν, η μέθοδος Benjamini και Hochberg χρησιμοποιήθηκε για να ελέγξει το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) της πολλαπλές δοκιμές υπόθεση. Πολυμορφισμοί που σχετίζονταν σημαντικά με την κλινική έκβαση με FDR προσαρμοσμένο P αξία των & lt? 0,15 επιλέχθηκαν να συμπεριληφθούν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox για την PFS και OS, τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για βλεννώδες. ιστολογία, ECOG PS, βασική επίπεδο LDH, τον αριθμό των μεταστατικών τόπων και κύρια τοποθεσία του όγκου. Χρησιμοποιήσαμε το σταδιακό μοντέλο παλινδρόμησης Cox να επιλέξετε συμπαράγοντες που αντιστοιχούσαν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Συμπαράγοντες που παρέμεινε σημαντική σε επίπεδο 0,1 στην πολυπαραγοντική ανάλυση διατηρήθηκαν.

Κατά την εφαρμογή της πολλαπλής διόρθωσης δοκιμές για τον αριθμό των ανέλυσε SNPs, η ένωση του

VEGFR2

12.505.758 C /T παραλλαγές με την κλινική το αποτέλεσμα δεν ήταν σημαντική (p = 0.14).

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της SAS στατιστικό πακέτο έκδοση 9.2.

Αυτή η μελέτη έχει ολοκληρωθεί και είναι εγγεγραμμένη στο ClinicalTrials.gov, με αριθμό NCT01363739. θεραπεία της μελέτης δεν είχε εκδοθεί για το σκοπό της παρούσας δίκης? οι ασθενείς θα έχουν λάβει την ίδια αγωγή, ανεξάρτητα από την εγγραφή τους.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από περιφερικό αίμα με τη χρήση του QIAamp Kit (Qiagen).

VEGFA

rs833061 C /T, rs699946 A /G και rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C και rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T , rs12505758 C /T και rs2305948 C /T και

EPAS1

rs4145836 A /G SNPs είχαν gentyped μέσω PCR και αλληλούχιση. Οι ερευνητές διεξάγουν γενετικές αναλύσεις δεν γνώριζαν τα χαρακτηριστικά των ασθενών και την κλινική έκβαση.

Αποτελέσματα

Από Απρίλιος 2006 – Μάης 2011, 424 ασθενείς mCRC έχουν εγγραφεί σε 35 ιταλικές Ογκολογία μονάδες. Τα χαρακτηριστικά και οι συσχετίσεις με την κλινική έκβαση κύρια ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και 3.

Η

Σε μια διάμεση παρακολούθηση 24 μηνών, 292 ασθενείς είχαν προχωρήσει και 164 έχασαν τη ζωή τους. Στο συνολικό διάμεσο πληθυσμού PFS και OS ήταν 10,5 και 29,9 μήνες, αντίστοιχα. Δύο διακοσίων δεκαεννέα (53%) και 25 (6%) από 417 αξιολογήθηκε ασθενείς παρουσίασε μερική ή ανταγωνίζονται απόκριση. Εκατό-τριάντα-όνη (31%) ασθενείς εμφάνισαν σταθεροποίηση της νόσου, ενώ 42 (10%) ασθενείς προχώρησε. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 59% και το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 90%. Σαράντα έξι (11%) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε δευτερεύουσα R0 εκτομή των μεταστατικών βλαβών.

Πρωτεύον τελικό σημείο

VEGFA

rs833061 C /T SNP με επιτυχία ο γονότυπος σε 423 περιπτώσεις. Καμία συσχέτιση του

VEGFA

rs833061 C /T παραλλαγές με την κλινική έκβαση παρατηρήθηκε (Πίνακας 4 και 5). Ασθενείς ομόζυγο για T /T (N = 147) έδειξε μια διάμεση PFS 10,2 μήνες έναντι 10,0 μηνών για τους ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο C- (Ν = 276) (HR: 1,17 [95% CI: 0,91 – 1,50], p = 0.218) (Σχήμα 1). Επίσης, από την άποψη του λειτουργικού συστήματος, οι ασθενείς ομόζυγο για Τ /Τ έδειξε μια διάμεση OS 32,1 μήνες έναντι 29,9 μηνών για τους ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο C- (HR: 0,96 [95% CI: 0,70 – 1,33], p = 0.733) ( Σχήμα 2).

Η

Η

Δευτεροβάθμια τελικά σημεία

Όπως αναφέρεται στον πίνακα 6 και 7, καμία σημαντική συσχέτιση του

VEGFA

rs699946 A /G και rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C και rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T και rs2305948 C /T και

EPAS1

παρατηρήθηκε rs4145836 Α /G παραλλαγές αλληλομόρφων με την κλινική έκβαση.

Η

Μια σημαντική συσχέτιση του

VEGFR2

12.505.758 C /T παραλλαγές με την κλινική έκβαση βρέθηκε στο PFS ( p = 0.045), αλλά όχι RR (p = 0.50) ή OS (ρ = 0,12) με τη χρήση συν-κυρίαρχο γενετικό μοντέλο.

Οι ασθενείς με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο C- (Ν = 118) έδειξε μια διάμεση PFS 9,5 μήνες σε σύγκριση με 10,9 μήνες των ασθενών ομοζυγώτες για T /T (N = 306) (HR: 1,36 [95% CI: 1,06 – 1,75], p = 0,015, κυρίαρχη γενετικό μοντέλο) (Σχήμα 3). Ασθενείς με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο C- έδειξε μια διάμεση OS 23,5 μήνες σε σύγκριση με 32,1 μήνες των ασθενών ομοζυγώτες για T /T (N = 306) (HR: 1,34 [95% CI: 0,95 – 1,88], p = 0,088) ( Σχήμα 4). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο, συμπεριλαμβανομένων βλεννώδες ιστολογία, ECOG PS, αρχικά επίπεδα LDH, τον αριθμό των μεταστατικών σημείων, και πρωτογενούς όγκου ως συμπαράγοντες,

VEGFR2

12.505.758 C- παραλλαγές εξακολουθεί να συνδέεται με μικρότερη PFS σε σύγκριση με το Μ /Τ παραλλαγή (HR: 1.405 [1,082 – 1,825], p = 0,012). (Πίνακας S1).

Η

Συζήτηση

Τα τελευταία χρόνια, η αναζήτηση για βιοδεικτών σε θέση να προβλέψει όφελος από BV υπήρξε μία από τις πιο ανταγωνιστικές μεταγραφική έρευνα περιοχές. Παρά τις πολλές προσπάθειες και κάποια ελπιδοφόρα υποψηφίους, δεν δείκτες έχουν παράσχει αξιόπιστα και επαναλήψιμα αποτελέσματα, καθιστώντας έτσι αυτό το άλυτο πρόκληση εξαιρετικά ενδιαφέρουσα. Το ερώτημα παραμένει γιατί δεν ήταν τόσο δύσκολο να εντοπιστούν κλινικά σχετική προγνωστική δείκτες για BV.

Ένα από τα πιο επιτακτικοί λόγοι είναι η βιολογική πολυπλοκότητα της αγγειογένεσης των όγκων, που έχει αναγνωριστεί ως ένα από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου. Τα τελευταία χρόνια τα δεδομένα προτείνουν το ρόλο των πολλαπλών οδών στην ανάπτυξη νέων αγγείων του όγκου, οδηγώντας σε διερεύνηση ταυτόχρονη αναστολή πολλαπλών αγγειογόνου στόχων ως δυνητικά αποτελεσματική στρατηγική [16]. Ο ρόλος των διαφόρων τύπων κυττάρων κατά την ανάπτυξη ενός τέτοιου περίπλοκο δίκτυο των σημάτων έχει επίσης προκύψει και η συμβολή των δύο στρωματικά κύτταρα και τα παράγωγα του μυελού των οστών προγονικών κυττάρων αγγειακών, προσληφθεί και διεγείρεται από υποξικές συνθήκες, έχει τεκμηριωθεί [17]. Η συνάφεια των μικροπεριβάλλον του όγκου ως κρίσιμο παράγοντα στην ανάπτυξη και σταθεροποίηση νέων πλοίων και την κρίσιμη εμπλοκή της εξωκυττάριας μήτρας στην υποστήριξη νεοαγγειογένεσης είναι τώρα καλά καθιερωμένη, επιβεβαιώνοντας έτσι τη συμβολή των δύο παραγόντων τον ξενιστή και τον όγκο που σχετίζονται με τη λεγόμενη «αγγειογόνος ισορροπία».

Όλες οι μηχανισμοί δράσης της θεραπείας αντι-VEGFA παραμένουν ασαφείς αφού αποκλεισμός των κυκλοφορούντων VEGFA μπορεί να επηρεάσει όχι μόνο τους όγκους, αλλά επίσης στρώμα και τον πολλαπλασιασμό και ωρίμανση ενδοθηλιακών κυττάρων. Ενώ BV αντιαγγειογενετικές ιδιότητες πρώτον αποδοθεί στην αναστολή των ενδοθηλιακών κυττάρων τον πολλαπλασιασμό, οι σήμερα αρκετές διαφορετικές βιολογικές επιδράσεις αναγνωρίζονται, όπως είναι η αναστολή των προγονικών κυττάρων που προέρχονται από μυελό των οστών, την εξομάλυνση των πλοίων δομή, το «στένωση» αγγειακές, και ο διάσπαση του κόγχη καρκινικά βλαστικά κύτταρα », η άμεση επίδραση στα κύτταρα του όγκου και η αλληλεπίδραση με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Ως συνέπεια αυτών των πολλαπλών μηχανισμών δράσης, η μετάφραση του

in vitro

και

in vivo

ευρήματα στο ανθρώπινο μοντέλο δεν είναι άμεση και διάφορες δυσκολίες κάνουν την ανάπτυξη αποτελεσματικών προκλινικά μοντέλα εξαιρετικά πολύπλοκη .

ένας άλλος παράγοντας που περιπλέκει τον εντοπισμό των βιοδεικτών BV είναι ότι ως μονοθεραπεία έχει πολύ περιορισμένη αντικαρκινική δράση, έτσι ώστε η σύγχυση επίδραση της χημειο-ραχοκοκαλιά επισκιάζει την επίδραση BV. Επιπλέον, η μη ανταπόκριση των ασθενών σύμφωνα με RECIST επίσης να επιτύχουν όφελος από την άποψη του παρατεταμένου χρόνου εξέλιξης του όγκου [18].

Παρά αυτές τις προκλήσεις, ορισμένοι πιθανοί υποψήφιοι έχουν προκύψει από διαφορετικές αναδρομική κλινικές δοκιμές. Παρά το γεγονός ότι αυτοί οι δείκτες συχνά θεωρείται άξια περαιτέρω έρευνας, κανένας από αυτούς δεν είχε επικυρωθεί και τέθηκε κλινική πρακτική.

Η ομάδα μας έδειξε πρόσφατα την πολλά υποσχόμενη ένωση του

VEGFA

rs833061C παραλλαγές /Τ αλληλομόρφων με την κλινική έκβαση . Ωστόσο βιοδεικτών μας αναγνωρίστηκε αναδρομικά σε μια κλινική ομάδα, η οποία δεν ήταν τυχαία, και ωθείται από την προσέγγιση πολλαπλών δοκιμών [10].

Αυτή η κλινική δοκιμή αντιπροσωπεύει την προσπάθειά μας να αναλάβει την πρόκληση της επικύρωσης, ισχυρίστηκε από στατιστικολόγους και ειδικούς μεθοδολογίας από την εισαγωγή των στοχευμένων φαρμάκων στην κλινική πράξη [19]. Η ανάγκη για την επικύρωση εκ των υστέρων διαπιστώσεις, με τη διεξαγωγή προοπτικές μελέτες είναι σήμερα μια πραγματικότητα. Αν και τυχαιοποιημένες μελέτες με ένα σχέδιο αλληλεπίδρασης ή το λεγόμενο «στρατηγική δείκτη με βάση το» θα παρέχει το υψηλότερο επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων, θα απαιτήσει επίσης εξαιρετικά μεγάλο αριθμό γεγονότων [20]. Μια πιο ρεαλιστική, αλλά μεθοδολογικά σωστή πρόταση είναι η «αναδρομική-προοπτική» προσέγγιση, κατά την οποία η υπόθεση που παράγεται από την αναδρομική εμπειρία προοπτικά αμφισβητηθεί σε μια νέα ομάδα [21]. Μέχρι σήμερα, παρά το μεγάλο αριθμό των δυνητικά ενδιαφέρουσες δείκτες που προκύπτουν από την αναδρομική σειρά, προοπτικές μελέτες με μια επίσημη στατιστική υπόθεση δεν έχουν ποτέ διεξαχθεί. Για το καλύτερο της γνώσης μας, την εργασία μας αποτελεί την πρώτη απόδειξη της έννοιας διατήρηση αυτής της προσέγγισης στον τομέα του παχέος ογκολογίας.

Η δίκη, σχεδιασμένο με βάση τις αναδρομικές τα ευρήματά μας, επιβεβαιώνει την αποτυχία του

VEGFA

rs833061C /Τ SNP ως πιθανό προγνωστικό του οφέλους από την BV και δεν επιβεβαιώνει τα προηγούμενα αποτελέσματα για τις άλλες υποψήφιες SNPs.

όσον αφορά την

VEGFR2

12.505.758 C /T SNP, του οποίου η προγνωστική αντί πρόβλεψης των επιπτώσεων έχει ήδη προταθεί [16], θα πρέπει να αναγνωρίσουμε ότι η σημασία του συσχετισμού με PFS χάθηκε κατά την εφαρμογή της διόρθωσης πολλαπλές δοκιμές. Ωστόσο, δεδομένου ότι VEGFR2 αποκτά αυξανόμενη σημασία ως συνέπεια την επιβεβαίωση των άλλων στοχευμένων παραγόντων που παρεμβαίνουν στη λειτουργία του, όπως αφλιβερσέπτη και regorafenib, τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να αξίζει περαιτέρω διερεύνηση.

Το ενθαρρυντικό αποτέλεσμα που αναφέρεται σε όρους OS ( διάμεση OS: 29,9 μήνες) αντικατοπτρίζει πιθανώς την προσβασιμότητα των ασθενών αυτών, συμμετείχαν από τον Απρίλιο του 2006 και τον Μάιο του 2011, σε όλα τα κυτταροτοξικά και στοχευμένη παράγοντες ενδείκνυται για τη θεραπεία του mCRC, καθώς και τη βελτίωση της τοποπεριοχική τεχνικές και την αυξανόμενη εμπειρία των δεσμευτεί χειρουργούς.

Εν κατακλείδι, αν και αναγνωρίζει τη σημασία των προκαταρκτικών αναδρομική εμπειρίες ως βασικά σημεία εκκίνησης για τη δημιουργία νέων εργασία υποθέσεις, η παρούσα μελέτη επιβεβαιώνει την απόλυτη σημασία της μελλοντικής επικύρωσης ως ένα ουσιαστικό βήμα στο δρόμο βιοδείκτες »προς την κλινική εφαρμογή .

Επιπλέον, με βάση την πολυπλοκότητα της αγγειογένεσης του όγκου βιολογίας και της συμμετοχής των πολλαπλών φορέων σε αυτή τη διαδικασία, φαίνεται μάλλον αντίθετα ότι μια ενιαία βλαστικής σειράς SNP μπορεί να εξηγεί την αποτελεσματικότητα της BV από μόνη της. Η αποτυχία της «στρατηγικής SNP υποψήφιος» ανοίγει το δρόμο για νέα ερωτήματα σχετικά με τη δυνατότητα να αξιοποιήσει πραγματικά το φαρμακογενετική προσέγγιση για τον εντοπισμό προγνωστικοί παράγοντες του οφέλους από την BV. Πιστεύουμε ότι οι μελλοντικές κατευθύνσεις σε αυτόν τον τομέα της έρευνας θα πρέπει να περιλαμβάνει κατ ‘ανάγκην πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση, για να παρέχει μια εκτενή επισκόπηση του συνόλου του γονιδιώματος. Μια μελέτη του γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWAS) είναι επί του παρόντος σε εξέλιξη, να αξιολογεί τη συσχέτιση των γενετικών προφίλ με την κλινική έκβαση σε ένα ευρύ πληθυσμό των ασθενών mCRC που λαμβάνουν εκ των προτέρων χημειοθεραπεία συν BV. Μια μεγάλη βιοστατιστικών πρόγραμμα έχει επίσης σχεδιαστεί για να εφαρμόσει την ερμηνεία των δεδομένων που προέρχονται από τον υψηλό αριθμό των SNPs που εξετάζονται στην παρούσα διερευνητική ανάλυση GWAS. Ειδικότερα, κατάλληλα στατιστικά εργαλεία, όπως η μείωση πολυπαραγοντική διάσταση (MDR) και την ταξινόμηση και το δέντρο παλινδρόμησης (CRT) αναλύσεις θα πρέπει να εφαρμόζονται για να υπολογιστεί με ακρίβεια και να προσδιορίσει τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [22] – [23]. Δύο ανεξάρτητες ομάδες ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ή όχι το αντιαγγειογόνο θα χρησιμεύσει ως επικύρωση θέτει για την επαλήθευση της πρόβλεψης των επιπτώσεων των προσδιορισμένων προφίλ.

Παρά τα απογοητευτικά αποτελέσματα που αναφέρονται σε αυτό το πεδίο, η πρόκληση του προσδιορισμού πρόβλεψης της όφελος από αντιαγγειογενετικές ναρκωτικών εξακολουθεί να αποτελεί καυτό θέμα, με αυξητικές επιπτώσεις στην κλινική πρακτική. Στην πραγματικότητα, δύο τυχαιοποιημένες μελέτες, ML18147 [24] και BEBYP [25], έδειξαν πρόσφατα την αποτελεσματικότητα της δίωξης BV πέραν της εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς mCRC, καθιστώντας έτσι αυτό το πεδίο ακόμη πιο περίπλοκη. Τα επιτεύγματα αυτά ανοίγουν το δρόμο σε νέα ερωτήματα σχετικά με την έννοια της παραδοσιακής κλινικής εξέλιξης και βιολογικών μηχανισμών της, ενώ υπογραμμίζοντας την ανάγκη για βιοδείκτες της επίκτητης αντίστασης στην BV.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

πολυμεταβλητών Cox μοντέλων παλινδρόμησης για PFS και OS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066774.s001

(DOCX)