Αφηρημένο

Ιστορικό

Σε γενικές γραμμές, ο μεταβολισμός του φαρμάκου πρέπει να θεωρείται για την αποφυγή δυσμενών επιπτώσεων και αναποτελεσματική θεραπεία. Ειδικότερα, τα ένζυμα χημειοθεραπευτικού κοκτέιλ ναρκωτικών στέλεχος που μεταβολίζουν το φάρμακο ειδικά η οικογένεια του κυτοχρώματος P450 (CYP). Επιπλέον, ένας αριθμός σημαντικών χημειοθεραπευτικά φάρμακα όπως κυκλοφωσφαμίδιο, ιφωσφαμίδη, ταμοξιφαίνη ή προκαρβαζίνη χορηγούνται ως προφάρμακα και πρέπει να ενεργοποιηθεί από το CYP. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ληφθεί η γενετική ποικιλότητα αυτών των ενζύμων υπόψη για το σχεδιασμό κατάλληλων θεραπευτικών σχημάτων για να αποφευχθεί η ανεπαρκής χορήγηση του φαρμάκου, την τοξικότητα και την αναποτελεσματικότητα.

Στόχος

Ο σκοπός της εργασίας αυτής ήταν να βρεθεί το φάρμακο αλληλεπιδράσεις και να αποφεύγονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες ή αναποτελεσματική θεραπεία σε χημειοθεραπεία.

πηγές δεδομένων και μέθοδοι

Οι πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμάκου στη θεραπεία της λευχαιμίας και του μεταβολισμού του φαρμάκου τους συλλέχθηκαν από την επιστημονική βιβλιογραφία και διάφορες πηγές στο διαδίκτυο . Πραγματοποιήσαμε μια αυτοματοποιημένη προσέγγιση textmining. Περιλήψεις PubMed διηθούνται για σχετικά άρθρα χρησιμοποιώντας συγκεκριμένες λέξεις-κλειδιά. Περιλήψεις αυτόματα ελέγχονται για αντινεοπλασματικά φάρμακα και τα συνώνυμά τους σε συνδυασμό με ένα σύνολο ανθρώπινου CYPs στον τίτλο ή αφηρημένη.

Αποτελέσματα

Σας παρουσιάζουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση των πάνω από 100 αγωγές κοινή θεραπεία του καρκίνου που αφορούν τα ναρκωτικά -drug αλληλεπιδράσεις και να παρουσιάσει εναλλακτικές λύσεις για την αποφυγή υπερφόρτωσης CYP. Τυπικά ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή, π.χ. αντιεμετικά ή αντιβιοτικά είναι ένα προτιμώμενο αντικείμενο στη βελτίωση. Ένα WebTool, το οποίο επιτρέπει τη βελτιστοποίηση κοκτέιλ ναρκωτικών αναπτύχθηκε και είναι διαθέσιμο στο κοινό μέσω https://bioinformatics.charite.de/chemotherapy

Παράθεση:. Preissner S, Dunkel M, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov Ν, Rong WW, et al. (2012) Drug Κοκτέιλ Optimization σε χημειοθεραπεία του καρκίνου. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10.1371 /journal.pone.0051020

Επιμέλεια: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Αυγ 2012? Αποδεκτές: 29 Οκτωβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 7 Δεκεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Preissner et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, SynSys ΕΕ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μεταβολισμό των φαρμάκων και των φαρμάκων αλληλεπιδράσεις

μεταβολισμό των φαρμάκων είναι μια πολύπλοκη βιοχημική δίκτυο, το οποίο αποτελείται από πολλές διαφορετικές αντιδράσεις και τα μονοπάτια στον ανθρώπινο οργανισμό. Μερικά φάρμακα απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και τα κόπρανα χωρίς μεταβολική αποικοδόμηση στο ήπαρ, αλλά τα περισσότερα φάρμακα υποβάλλονται σε μεταβολισμό πολλών σταδίων, η οποία επιτυγχάνεται κυρίως από ένζυμα της οικογένειας κυτοχρώματος Ρ450 (CYP). CYP καταλύουν μία μεγάλη ποσότητα ενζυμικών αντιδράσεων, όπως οξειδώσεις αλκοόλ, αφυδρογόνωση και ισομερισμοί. Είναι ένα δύσκολο έργο της ιατρικής επιστήμης και την καθημερινή κλινική πρακτική για τη δημιουργία αποτελεσματικών συνδυασμών φαρμάκων που δεν επηρεάζουν τις μεταβολικές οδούς του άλλου.

Το Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος αποκάλυψαν 57 διαφορετικές παραλλαγές CYP [1]. Η παραλλαγή βιολογικές δραστηριότητες και ειδικότητα μεταξύ τους μόνο CYP είναι ένα σημαντικό θέμα για τους ερευνητές καθώς και οι γιατροί. Η γνώση του επιπέδου και την καταλυτική δράση της συγκεκριμένης CYP και η επίδραση στο μεταβολισμό των φαρμάκων θα μπορούσε και θα έπρεπε να οδηγήσει σε εξατομικευμένες δόσεις του φαρμάκου για τη βελτιστοποίηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και ελαχιστοποιούν τις βλαβερές παρενέργειες. Επιπλέον, η διέγερση μιας CYP από ένα φάρμακο, το οποίο είναι επίσης ενεργή στο μεταβολισμό άλλο φάρμακο, απαιτεί αύξηση της δοσολογίας του πρώτου φαρμάκου για να επιτευχθεί το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Σε περίπτωση αναστολής, η δοσολογία θα πρέπει να μειωθεί, με αποτέλεσμα μειωμένες παρενέργειες. Επιπλέον, η οδός απέκκρισης του φαρμάκου μέσω των νεφρών έχει επίσης σημαντική επίδραση στην ατομική απόκριση του φαρμάκου. Δυστυχώς, τα φάρμακα που απομακρύνονται κυρίως μέσω αυτής της οδού από το σώμα, θα συσσωρεύσει εάν υπάρχει εξασθενημένη νεφρική λειτουργία. Ως εκ τούτου, η εξωνεφρικής κλάσμα (Q

0) η τιμή είναι σε θέση να προβλέψει εάν ένα φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητο μέσω των νεφρών ή μεταβολίζεται και /ή να αφαιρεθεί μέσω άλλης οδού. Με αυτόν τον τρόπο είναι (1- Q

0), το κλάσμα, το οποίο αφαιρείται αμετάβλητο μέσω των νεφρών. High Q

0 τιμές σταθεί για κυρίως μεταβολίζονται φάρμακα ή /και νεφρική απέκκριση ανεξάρτητη. Προκειμένου να αποτραπούν οι δυσμενείς παρενέργειες και τοξικά επίπεδα του φαρμάκου σε ασθενείς που νοσούν νεφρού θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η

0 τιμή Q υπόψη για να αλλάξει το φάρμακο ή να προσαρμόσει τη δοσολογία.

Λόγω της διοίκησης πολλών ναρκωτικών ουσιών σε polychemotherapeutic σχήματα, οι ανεπιθύμητες παρενέργειες που συζητήθηκαν έντονα στη φαρμακευτική έρευνα [2]. θα πρέπει να θεωρούνται τρεις συχνότερα εμφανιζόμενες προβλήματα:

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες λόγω της περιορισμένης χωρητικότητας του ένζυμα μεταβολισμού,

Δυσλειτουργία in-vivo ενεργοποίηση των προφαρμάκων λόγω αναστέλλεται ή να μεταλλαχθεί CYPs,

Απροσδόκητη επίπεδα του φαρμάκου λόγω της επαγωγής του ενζύμου ή αναστολής.

Η

CYPs σε χημειοθεραπεία

σε αυτό το χειρόγραφο, έχουμε επικεντρωθεί σε λευχαιμία, ενώ τα άλλα είδη καρκίνου (σάρκωμα μαλακών ιστών, οστεοσάρκωμα, νεφροβλάστωμα, νευροβλάστωμα, όγκους του εγκεφάλου, Hodgkin λέμφωμα, μη-Hodgkin λεμφώματος, χαμηλού βαθμού glyoma, και όγκους των γεννητικών κυττάρων) θεωρούνται στην ιστοσελίδα.

οι περισσότεροι υπότυποι της λευχαιμίας είναι κυρίως αντιμετωπίζονται με πολυχημειοθεραπεία κινδύνου προσαρμόζονται πρωτόκολλα, τα οποία αποτελούνται από σχήματα επαγωγής, την ενοποίηση, την εκ νέου εισαγωγή και διατήρηση. Για τον κίνδυνο-προσαρμογή ορισμένων προγνωστικούς παράγοντες που εφαρμόζονται, όπως καταμέτρηση των λευκοκυττάρων, την ηλικία, το φύλο, κυτταρογενετική ευρήματα και ανταπόκριση σε αρχική θεραπεία [3]. Οι ασθενείς που λαμβάνουν έως και 13 διαφορετικές αντινεοπλασματικά φάρμακα. Σε λευχαιμία, η εξέλιξη της νόσου μπορεί να επηρεάζεται από γενετικές παραλλαγές που κωδικοποιεί πρωτεάσες, αγγειογόνους παράγοντες, αιμοποιητικών κυτοκινών, παραγόντων στρώμα μυελού των οστών ή δομικές πρωτεΐνες σε επιθήλιο. Λόγω της επιστημονικής προόδου εξατομικευμένη ιατρική αναπτύσσεται όλο και περισσότερο τα τελευταία χρόνια και CYP ναρκωτικών, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου εξετάζεται [4], [5]. Εξατομικευμένη ιατρική ασχολείται επίσης με πολυμορφισμών μοναδικού νουκλεοτιδίου (SNPs) του CYPs να προβλέψουν τις απαντήσεις των ασθενών [6], [7].

Σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) αυξημένο κίνδυνο βινκριστίνη polyneurotoxicity συνδέονται με χαμηλά CYP έκφραση 3Α5 έχει αναφερθεί [8].

Πολλοί αντινεοπλαστικοί παράγοντες είναι προφάρμακα, π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, ιφοσφαμίδη, δακαρβαζίνη, προκαρβαζίνη και ταμοξιφένη, απαιτώντας την ενεργοποίηση νίνο με CYPs [9]. Μια αναστολή της CYPs λόγω χορήγησης πολλαπλών φαρμάκων θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει αρνητικά την θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Η κλινική σημασία αυτών των εκτιμήσεων αποδείχθηκε σε αρκετές κλινικές μελέτες, όπου CYPs και SNPs παίζουν ρόλο σε δυνητικά πρόληψη των θανάτων που σχετίζονται με τη θεραπεία [9], [10], [11], [12], [13]. Μια αναδρομική μελέτη έδειξε μια 3-φορές υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με τον πολυμορφισμό του CYP3A4 που λάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη επικουρική χημειοθεραπεία βασιζόμενη [14].

Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η ατομική SNPs σε CYPs και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου στην πολυχημειοθεραπεία είναι σημαντικά ζητήματα και θεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να επαναξιολογηθεί όσον αφορά τέτοιου είδους αλληλεπιδράσεις.

Υλικά και Μέθοδοι

θεραπεία σχήματα

Πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμάκου της χημειοθεραπευτικά στην ογκολογία και το μεταβολισμό τους για τα ναρκωτικά συλλέχθηκε από επιστημονική βιβλιογραφία και διαφόρων δικτυακών πόρων. Περίπου 100 κοινές θεραπευτικές αγωγές εξήχθησαν από το μπλε βιβλίο [15]

αλληλεπιδράσεις

CYP-φάρμακο

Τα φάρμακα από τα θεραπευτικά σχήματα ήταν υποδιαιρούνται σε δύο ομάδες όσον αφορά το σκοπό τους:.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες

Η υποστηρικτική θεραπεία, π.χ. αντιεμετικά, αντιμυκητιασικά, αντιβιοτικά

Η

Πληροφορίες για το μεταβολισμό του CYP επίσης εξάγεται από Nelsons Ιστοσελίδα [16], Flockharts Αλληλεπίδραση πίνακα [17], του Πανεπιστημίου του Μαίρυλαντ Drug Checker, PubChem [18], ΠΠ [19] . Μερικές πληροφορίες που συγκεντρώθηκαν από το FDA-αρχεία.

Textmining

Η πλημμύρα των πληροφοριών σχετικά με τα ναρκωτικά στο World Wide Web (WWW) είναι συντριπτική [20]. Το World Wide Web Cosortium στοχεύει στη μετατροπή του υπάρχοντος web σε ένα Σημασιολογικό Ιστό ή «web των δεδομένων» [21]. Κατά συνέπεια, θα πραγματοποιηθεί μια νέα προσέγγιση textmining χρησιμοποιώντας τα Πρότυπα του Σημασιολογικού Ιστού. Για την ανάπτυξη του CYP-εξειδικευμένο αγωγού textmining χρησιμοποιήσαμε τις λογοτεχνία και πληροφορίες πακέτα ανάκτησης Lucene και LingPipe. Ως εκ τούτου, η πλήρης δεδομένων Medline /PubMed είχε κατεβάσει από την ιστοσελίδα NCBI FTP σε xml-μορφή και ευρετήριο. Το ευρετήριο δεδομένων δυναμικά ερωτηθούν από μια μηχανή αναζήτησης γραμμένο σε Java με αποτέλεσμα ένα SQL-αρχείο που περιέχει τις επιτυχίες textmining. Η μηχανή αναζήτησης περιλαμβάνει πολλές λίστες συνωνύμων για τον εντοπισμό των φορέων, όπως χημικές ενώσεις, βιολογικών στόχων, τα γονίδια, κυτταρικούς τύπους, πολυμορφισμοί καθώς και φορείς που σχετίζονται με την αλληλεπίδραση. Περιλήψεις αυτόματα ελέγχονται για αντινεοπλασματικά φάρμακα και τα συνώνυμά τους σε συνδυασμό με ένα σύνολο ανθρώπινου CYPs στον τίτλο ή αφηρημένα. Επιπλέον, η σχέση μεταξύ ναρκωτικών και CYP ταξινομήθηκε σύμφωνα με τους όρους της αλληλεπίδρασης, όπως «αναστέλλει», «να προκαλέσουν», «μεταβολίζει» κ.λπ. Το ερώτημα ήταν: (DrugSynonym [ti] ΚΑΙ CypSynonym [ti]) ή (DrugSynonym [περίληψη] ΚΑΙ InteractionTerm ΚΑΙ CypSynonym [περίληψη]). Υπήρχε ανάγκη για περιορισμό θέσεως απόσταση μεταξύ εμφανίσεις των όρων, π.χ. αν οι όροι βρεθεί μακριά ο ένας από τον άλλο σε ένα χαρτί. Αυτές οι 2.060 εγγραφές βρέθηκαν βαθμολογήθηκαν βάσει κανόνων για τον προσδιορισμό των σχέσεων μεταξύ των οντοτήτων. Οι κανόνες απασχολούν, προκειμένου, απολύσεων και την απόσταση μεταξύ των οντοτήτων, το θέμα του κατακερματισμού και ποινή σπάσιμο για τα όρια. Αντίγραφα αφαιρέθηκαν και μια ομάδα επιστημόνων σε επεξεργασία με το χέρι 723 έγγραφα που βρέθηκαν στο PubMed. Κάθε φάρμακο αποδόθηκε σε αυτές τις CYPs που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων ως υπόστρωμα, αναστολέα ή επαγωγέα.

Σύστημα Ταξινόμησης ATC

Πολλά προβλήματα, όπως η υπερφόρτωση του ενζύμου, την ενζυμική επαγωγή ή την αναστολή συμβαίνουν σε συνδυασμό θεραπεία της λευχαιμίας. Ορισμένες από αυτές τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου μπορεί να αποφευχθεί με την επιλογή μιας εναλλακτικής φάρμακο. Με βάση το σύστημα ταξινόμησης του ΠΟΥ, που ταξινομεί τα ναρκωτικά σε διαφορετικές ομάδες ανάλογα με το

Μια

natomic ιστοσελίδα της δράσης,

T

herapeutical αποτέλεσμα και

C

hemical δομή (ATC), εναλλακτικών φαρμάκων θα μπορούσε να χορηγηθεί. Επιπλέον, οι προτάσεις εναλλακτικών φάρμακα με το χέρι σε επιμέλεια ογκολόγους και ελέγχεται για τη λογική.

Βάση δεδομένων

Για να ξεπεραστούν αυτά τα προβλήματα, δημιουργήσαμε ένα web-interface για τους κλινικούς γιατρούς να ελέγχουν τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου. Η βάση δεδομένων παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον μεταβολισμό των φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων PubMed αναφορές. Η βάση δεδομένων έχει σχεδιαστεί ως μια σχεσιακή βάση δεδομένων σε ένα διακομιστή MySQL. Για τα χημικά λειτουργικότητα, το πακέτο MyChem περιλαμβάνεται, το οποίο έχει ως στόχο να παρέχει ένα πλήρες σύνολο λειτουργιών για το χειρισμό των χημικών στοιχείων στο πλαίσιο της MySQL. Η ιστοσελίδα είναι χτισμένη με PHP και JavaScript, πρόσβαση στο διαδίκτυο έχει ενεργοποιηθεί μέσω του Apache Webserver 2.2.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Οι 2.060 εγγραφές βρέθηκαν μέσα από την αυτοματοποιημένη προσέγγιση textmining. Ένα άλλο 50 εγγραφές με το χέρι εντοπίστηκαν. 864 αντίγραφα αυτομάτως αφαιρούνται και αποκλείστηκαν άλλα 92 βιβλία. Μια ομάδα επιστημόνων σε επεξεργασία με το χέρι 723 έγγραφα που βρέθηκαν στο PubMed. Υπάρχουν πολλές ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μέσω CYPs. Ειδικότερα, ο αριθμός και η επίδραση των αντι-νεοπλασματικών φαρμάκων συχνά προκαλούν σοβαρά προβλήματα, ενδεχομένως καταλήγουν με το θάνατο. Η εκτεταμένη έρευνα αποκάλυψε τρεις CYPs, οι οποίες εμπλέκονται κυρίως στο μεταβολισμό των αντινεοπλασματικών παραγόντων.

Το Σχήμα 1 δείχνει αυτές τις CYPs, δηλαδή το CYP 3Α4, 2D6 και 2C9, τα οποία εμπλέκονται στο μεταβολισμό των περισσοτέρων από τα φάρμακα. Είναι ενδιαφέρον, CYPs 2D6 και 2C9 είναι εξαιρετικά πολυμορφικά, γεγονός που καθιστά ακόμη πιο σημαντικό να ξαλαφρώνω τα CYPs από ορισμένα φάρμακα και σε δεύτερο βήμα, προσπαθεί να χρησιμοποιήσει διαφορετικές μεταβολικές οδούς.

Οι αριθμοί εντός των κύκλοι αντιπροσωπεύουν τα φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται από τα CYPs. περιοχές διασταύρωση δείχνουν τα φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται από δύο ή τρία από τα CYPs.

Η

Έχουμε αναλύσει τα αντινεοπλασματικά φάρμακα από πάνω από 100 θεραπευτικά σχήματα για μεταβολισμό των φαρμάκων τους. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα S1 του συμπληρωματική πληροφορία.

Για τη βελτιστοποίηση θεραπευτικές αγωγές, την επίδραση των υποστηρικτικών φαρμάκων όπως τα αντιβιοτικά, αντιμυκητιακά, αντιεμετικά κλπ στην μεταβολική διαδικασία πρέπει να ληφθούν υπόψη, τα οποία παρουσιάζονται σε Πίνακας S2 Υποστήριξης πληροφοριών.

Αυτές οι αναλύσεις δείχνουν διάφορες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, αλλά και δείχνουν κάποιες εναλλακτικές λύσεις για την αποφυγή υπερφόρτωσης του ενζύμου ή επαγωγής. Επιπλέον, η ανάλυση των κωδικών ελέγχου εναέριας κυκλοφορίας για την ταξινόμηση των ναρκωτικών και οι απευθύνεται στόχοι παρέχουν συμβουλές για την πιθανή εναλλακτική φαρμακευτική αγωγή. Πηγαίνοντας στη λίστα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και υποστηρικτική αγωγή, έχουμε συντάξει έναν πλήρη κατάλογο των θεραπειών συνδυασμού, που είναι βελτιστοποιημένα για το μεταβολισμό τους. Αυτή η λίστα είναι δομημένη σύμφωνα με έναν αλγόριθμο, αρχής γενομένης από τους διάφορους τύπους καρκίνου, διαφορετικούς κύκλους θεραπείας, η υποτροπή κλπ (Σχήμα 2).

Κάνοντας κλικ σε μία από τις ασθένειες, διάφορες θεραπευτικές επιλογές ανοίξει. Αφού επιλέξετε μια θεραπευτική αγωγή ο μεταβολισμός του εν λόγω φαρμάκου-κοκτέιλ απεικονίζεται.

Η

Επιπλέον, η Q

0 και χρόνο ημίσειας ζωής (ΕΗΕ) τιμές εμφανίζονται να συγκρίνουν τις φαρμακολογικές ιδιότητες των φαρμάκων και τις εναλλακτικές τους. Από τη μία πλευρά, είναι πλέον EHL δυνητικά σημαίνει υπερφόρτωση CYP και θα πρέπει να αποφεύγονται, από την άλλη πλευρά, η αποτελεσματική παρουσία των φαρμάκων πρέπει να είναι μεγαλύτερο από το κυτταρικό κύκλο των καρκινικών κυττάρων (εκ νέου δοσολογία μπορεί να απαιτείται για μικρότερα EHLs). Η εξέταση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων όπως Km και Vmax για τα ναρκωτικά και CYPs [22] θα ήταν επιθυμητό, ​​αλλά απαιτεί εκλεπτυσμένη μοντέλα για κάθε συγκεκριμένης αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου (αναστρέψιμος, ανταγωνιστικός, μη ανταγωνιστική, μη ανταγωνιστική, μη αναστρέψιμη, κλπ), η οποία εξακολουθεί να αποτελεί μελλοντικός στόχος. Εκτός από το ρόλο σε ασθενείς με νεφροπάθειες, το Q

0 θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει να εκτιμηθεί η έκταση των αλληλεπιδράσεων CYP-φάρμακο. Φάρμακα με χαμηλό Q

0 αξίες (& lt? 0,3) είναι απεκκρίνεται αμετάβλητη σε μεγάλο βαθμό και καταλαμβάνουν το σύστημα CYP μικρότερο. Εν κατακλείδι, ο αντίκτυπός τους στις αλληλεπιδράσεις είναι χαμηλότερο από ό, τι για τα φάρμακα με υψηλότερες Q

0 τιμές. Ως εκ τούτου, η εξέταση της Q

0 τιμές στην εξεύρεση εναλλακτικών φαρμάκων είναι χρήσιμη για τη μείωση του δυναμικού αλληλεπίδρασης, εάν η λειτουργία των νεφρών είναι επαρκής. Ωστόσο, οι περιορισμοί είναι ένας μικρός αριθμός των επιλέξιμων φαρμάκων με χαμηλή Q

0 αξιών, και ότι οι υψηλές τιμές δεν σημαίνει απαραίτητα περισσότερες αντιδράσεις CYP. Αλλά παρέχει μια χρήσιμη υποστήριξη για την επιλογή των εναλλακτικών φαρμάκων.

Για να διδάξουν εδώ, εμείς επιλέξαμε ένα τυπικό πρωτόκολλο θεραπείας για την αντιμετώπιση της ALL, το οποίο αποτελείται από τα αντινεοπλασματικά φάρμακα κυκλοφωσφαμίδη, κυταραβίνη, HDMTX, L-ασπαραγινάση και βινκριστίνη, καθώς και η κορτικοστεροειδών πρεδνιζόνη /δεξαμεθαζόνης.

CYPs εμπλέκεται στο μεταβολισμό των αναφερθέντων φαρμάκων που αναφέρονται στον πίνακα 1, με εντολή υπόστρωμα, επαγωγέα και αναστολέα. Είναι σαφώς ορατό, ότι πολλές CYPs εμπλέκονται στις διαδικασίες του μεταβολισμού, καταλήγοντας σε έντεκα αλληλεπιδράσεις. Αυτά απεικονίζονται με τους στόχους στο Σχήμα 3.

Τα φάρμακα της φαρμακευτικής αγωγής που απαριθμούνται κεντρικά στο Σχήμα. Αρκετές πράσινες γραμμές κλάση πάνω απεικονίζουν δέκα CYPs, που εμπλέκονται στο μεταβολισμό. Οι πράσινες γραμμές κλάση κάτω δείχνουν τους στόχους, τα οποία μεταβολίζονται από αυτά τα φάρμακα.

Η

Με βάση τους κωδικούς ATC, εξάγαμε μια εναλλακτική θεραπευτική αγωγή για την αποφυγή αυτών των αλληλεπιδράσεων. Τα αποτελέσματα απεικονίζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 4. Το Σχήμα 4 δείχνει ότι υπάρχει μόνο μία αλληλεπίδραση αριστερά, ενώ όλες οι άλλες αλληλεπιδράσεις θα μπορούσε να παραλειφθεί χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεταβολικές οδούς άλλων φαρμάκων.

Επιλέγοντας φαρμάκων από το ίδιο ATC ομάδα με διαφορετικές οδούς μεταβολισμού, μόνο μία αλληλεπίδραση CYP παραμένει.

Η

Βάση δεδομένων

Έχουμε δημιουργήσει ένα διαδικτυακό εργαλείο για τους κλινικούς γιατρούς να αναλύσουν ποικίλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου πάνω από 100 αντινεοπλασματικών θεραπευτικές αγωγές. Το Σχήμα 5 δείχνει τα κύρια χαρακτηριστικά της ιστοσελίδας. Για να απεικονίσει θεραπευτικά σχήματα, απλά κάντε κλικ στο «χημειοθεραπεία» στην πλοήγηση. Αν ειδικό φάρμακο-κοκτέιλ σας δεν είναι στη λίστα, κάντε κλικ στο «αλληλεπίδρασης μεταξύ των φαρμάκων» και πληκτρολογήστε τα φάρμακά σας με μη αυτόματο τρόπο. Μόλις ένα θεραπευτικό σχήμα που θα επιλεγεί ή δακτυλογραφημένα ένα φάρμακο-κοκτέιλ, η βάση δεδομένων παρέχει μια ποικιλία πληροφοριών.

Αν κάνετε κλικ στο «χημειοθεραπεία» στην πλοήγηση κατευθύνει στο δέντρο επεξεργασίας, επιτρέπει να περιηγηθείτε μέσα από διαφορετικές θεραπευτικές αγωγές διέταξε από ασθένειες. Μόλις ένα θεραπευτικό σχήμα που θα επιλεγεί, το φάρμακο-κοκτέιλ εμφανίζεται στη σελίδα «Αποτελέσματα». Η υπερφόρτωση ένζυμο γίνεται ορατό σε διάφορα χρώματα. Οι PubMed αναφορές υποδεικνύεται, καθώς και 3D δομών των φαρμάκων και το δέντρο ATC ορίζονται ο σκοπός των φαρμάκων. Με βάση την ομάδα ATC, οι διάφορες εναλλακτικές λύσεις για κάθε φάρμακο δόθηκε, παρέχοντας τη βελτιστοποίηση του κοκτέιλ με λιγότερο φαρμάκων-αλληλεπιδράσεις.

Η

Για να δείτε τις δομές ναρκωτικών ή ομάδων ATC, απλά κάντε κλικ στο φάρμακο. Οι CYPs εμπλέκονται στο ίδιο μεταβολικό μονοπάτι που παρουσιάζονται σε διαφορετικές στήλες. «S» σημαίνει υπόστρωμα, «Ε» επαγωγέα και «I» αναστολέα. Κάνοντας κλικ σε αυτές τις συντομογραφίες οδηγεί στα PubMed αναφορές. Χρωματιστά στήλες απεικονίζουν την πολυ-χρήση συγκεκριμένων οδών CYP. Με βάση την ATC-κώδικες, εναλλακτικές ναρκωτικών χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεταβολικές οδούς για κάθε φάρμακο παρουσιάζονται παρακάτω, το οποίο δίνει τη δυνατότητα στο χρήστη να βελτιστοποιήσει το κοκτέιλ για τον μεταβολισμό της

Αυτή η περιεκτική πηγή πληροφοριών είναι ελεύθερα διαθέσιμο στη διεύθυνση:. Http: //βιοπληροφορική .charite.de /χημειοθεραπεία και ισχύει επίσης για smartphones και tablet-PC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

Αντινεοπλασματικά φάρμακα σε σχήματα πολυχημειοθεραπεία. Τα εμπλεκόμενα CYPs κατά υπόστρωμα «S», επαγωγέα «Ε» και αναστολέας «I»

doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s001

(DOCX)

Πίνακας S2.

υποστηρικτική θεραπεία που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία. Τα εμπλεκόμενα CYPs κατά υπόστρωμα «S», επαγωγέα «Ε» και αναστολέας «I»

doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s002

(DOCX)