Αφηρημένο

Σκοπός

Λίγες μελέτες που εξετάζουν τα κλινικά χαρακτηριστικά και οι μεταλλάξεις του γονιδίου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα ηλικίας 30 ετών ή νεότεροι έχουν δημοσιευθεί. Μια τάση προς αύξηση της νοσηρότητας έχει σημειωθεί σε νεαρούς ασθενείς? ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για να εξερευνήσετε αυτή την υποομάδα ασθενών.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς ηλικίας ≤30 ετών με παθολογικά διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα αναδρομικά αξιολογήθηκαν. Εξετάσαμε τα κλινικά χαρακτηριστικά, γονιδιακές μεταλλάξεις και η πρόγνωση του κάθε ασθενή.

Αποτελέσματα

Σαράντα ένας ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή. Η μέση ηλικία ήταν 26,4 ± 3,5 έτη. Βήχα, σφίξιμο /δύσπνοια και πόνο στο στήθος ήταν κοινά συμπτώματα, και το 58,5% των ασθενών που παρουσιάζονται με προχωρημένα στάδια του καρκίνου του πνεύμονα. Αδενοκαρκίνωμα ήταν το κυρίαρχο ιστολογικός τύπος σημειώνεται σε αυτούς τους νεαρούς ασθενείς. Μάζες και οζίδια ήταν τα κυρίαρχα χαρακτηριστικά απεικόνισης που παρατηρείται κατά πνεύμονα αξονική τομογραφία (CT). Thoracic λεμφαδενοπάθεια συνέβη πολύ συχνά σε αυτούς τους ασθενείς. Πέντε από τους 6 ασθενείς με εχινοδερμάτων μικροσωληνίσκους που σχετίζονται συγχωνεύσεις γονιδίου της πρωτεΐνης που μοιάζει 4 (EML4) -anaplastic λέμφωμα κινάσης (ALK) παρουσιάζονται συμπαγείς μάζες χωρίς θολής υάλου (GGO) και των θωρακικών πολυεστιακή λεμφαδενοπάθεια. Έξι από 22 (27,2%) περιπτώσεις που περιλαμβάνονται συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK. Επιπλέον, 5 από 22 (22,7%) ασθενείς που φιλοξενούνται υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μεταλλάξεις, και 2 από τους 17 ασθενείς εμφάνισαν γονιδιακές μεταλλάξεις KRAS και ROS1. Οι μέσοι χρόνοι επιβίωσης ήταν 44,2 μήνες για τους ασθενείς με νόσο πρώιμο στάδιο και 8 μήνες για τους ασθενείς με προχωρημένη νόσο NSCLC. Τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους και 5 ετών ήταν 56,6% και 38,6%, αντίστοιχα.

Συμπεράσματα

Αυξημένα συχνότητες μετάλλαξης γονιδίων σημειωθεί σε αυτούς τους πολύ νεαρούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η ανίχνευση των μεταλλάξεων του γονιδίου σε αυτούς τους ασθενείς είναι σημαντική και θα βοηθήσει να καθορίσει την κατάλληλη στοχευμένη θεραπεία

Παράθεση:. Wang Υ, Chen J, Ding W, Γιαν Β, Gao Q, Zhou J ( 2015) Κλινικά χαρακτηριστικά και γονιδιακών μεταλλάξεων του καρκίνου του πνεύμονα ασθενείς 30 ετών ή νεότεροι. PLoS ONE 10 (9): e0136659. doi: 10.1371 /journal.pone.0136659

Επιμέλεια: Chunxue Bai, Zhongshan Νοσοκομείο Πανεπιστήμιο Fudan, Κίνα

Ελήφθη: 1 Φλεβάρη 2015? Αποδεκτές: 5 του Αυγ, 2015? Δημοσιεύθηκε: δεύτερης Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα από την επιτροπή δεοντολογίας του πρώτου Ενταγμένο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Zhejiang, για τους ερευνητές που πληρούν τα κριτήρια για την πρόσβαση σε εμπιστευτικά δεδομένα. Οι αναγνώστες μπορούν να επικοινωνήσουν με το αντίστοιχο συγγραφέα ([email protected]) για να ζητήσει τα δεδομένα

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίζεται μερικώς από το Ταμείο Επιστημών Τμήμα Τεχνολογίας της επαρχίας Zhejiang (Αρ 2012C33064) και η Ταμείο του Τμήματος Εκπαίδευσης της επαρχίας Zhejiang (Αρ Y201120841)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο κορυφαίος. αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο, με ποσοστό επιβίωσης 5 ετών μόνο το 15% [1]. Ο ετήσιος ρυθμός θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα στην Κίνα εκτιμάται ότι θα φθάσει το 1 εκατομμύριο άτομα το 2025 [2]. Η πλειονότητα των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα συμβαίνουν σε ασθενείς άνω των 50 ετών, συχνότερα μεταξύ 60 και 80 ετών [3]. Η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα σε νεαρούς ενήλικες φέρεται να είναι σχετικά χαμηλή. Η συχνότητα εμφάνισης είναι περίπου 1.2 με 6.2% σε ασθενείς κάτω των 40 ετών [4,5], 5,3% σε άτομα κάτω των 45 ετών [6,7], και 13,4% σε άτομα κάτω των 50 ετών [8]. Ωστόσο, ορισμένες πρόσφατες εκθέσεις έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα σε νεαρούς ασθενείς αυξάνεται σε όλο τον κόσμο [7,9-13]. Διάφορες μελέτες έχουν συζητήσει τα χαρακτηριστικά και την πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα σε νεαρούς ασθενείς & lt? 45 ή & lt? 40 ετών. Επιπλέον, οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα ηλικίας μικρότερης των 30 ετών με κακή πρόγνωση έχουν αναφερθεί [14-16]. Πράγματι, τα τελευταία χρόνια, έχουμε επίσης παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού των πολύ νεαρών ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Δυστυχώς, λίγη έρευνα έχει διεξαχθεί σχετικά με τα κλινικά χαρακτηριστικά, γονιδιακές μεταλλάξεις και πρόγνωση αυτήν την υποομάδα ασθενών λόγω του περιορισμένου τεκμηριωμένες περιπτώσεις.

Τα τελευταία χρόνια, η στοχευμένη θεραπεία έχει υπηρετήσει ως ένα σημαντικό επίτευγμα στη διαχείριση των μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [17-19]. Ασθενείς με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μεταλλάξεις ή εχινοδερμάτων μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη που συνδέεται μοιάζει 4 (EML4) και αναπλαστικό κινάσης λεμφώματος (ALK) συγχωνεύσεις γονιδίων εμφανίζουν αυξημένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) μετά EGFR-τυροσίνη αναστολέα της κινάσης (ΤΚΙ) (erlotinib ή gefitinib) ή crizotinib θεραπεία [20-26]. Ωστόσο, τα στοιχεία που περιγράφουν μεταλλάξεις γονιδίων σε νέους ασθενείς είναι σπάνιες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας μικρότερης των 30 ετών. Σε αυτή τη μελέτη, αναδρομικά ανέλυσε τα κλινικά χαρακτηριστικά, γονιδιακές μεταλλάξεις και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα 41 ηλικίας 30 ετών και νεότεροι. Ελπίζουμε ότι αυτή η μελέτη θα βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς για τη βελτίωση της ευαισθητοποίησης, καθώς και στρατηγικές διάγνωση και θεραπεία σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Μέθοδοι

Ασθενείς και Συλλογής Δεδομένων

αναδρομικά δεδομένα που συλλέγονται από 41 ασθενείς ηλικίας 30 ετών ή νεότεροι με παθολογικά διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα μεταξύ Ιανουαρίου 2008 και Ιουλίου 2014 The First Affiliated Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Zhejiang. Τα ιατρικά αρχεία όλων των ασθενών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη αναλύθηκαν τα ακόλουθα δεδομένα: (1) τα δημογραφικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων ηλικία και φύλο? (2) συμπτώματα? (3) κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικό? (4) ιστολογία του όγκου και το στάδιο της νόσου? (5) ακτινολογική απεικόνιση? (6) ανωμαλίες γονίδιο? και (7) συνολική επιβίωση. Νόσος ανέβηκε σύμφωνα με την έβδομη έκδοση του ΤΝΜ (όγκος, κόμβος, και μετάσταση) σύστημα ταξινόμησης. το κάπνισμα χωρίστηκε σε δύο κατηγορίες: τους μη καπνιστές και οι καπνιστές (συμπεριλαμβανομένης της τρέχουσας και της προηγούμενης καπνιστές). Οικογενειακό ιστορικό θεωρήθηκε θετική εάν οποιοδήποτε μέλος της οικογένειας του ασθενούς είχε ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα. Η Επιτροπή Δεοντολογίας της πρώτης Συνδεδεμένες Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Zhejiang ενέκρινε την εν λόγω μελέτη. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση για τη χρήση των κλινικών δεδομένων τους και τους ιστούς του όγκου για την έρευνα.

Τεχνικές απεικόνισης και ανάλυσης

Η υπολογιστική τομογραφία (CT) πραγματοποιήθηκε σε συστήματα 64-φέτα (Brilliance iCT και τα συστήματα 64-channel), και ενδο-φλεβική αντίθεσης χρησιμοποιήθηκε σε όλους τους ασθενείς. Όλες οι αξονικές τομογραφίες αξιολογήθηκαν για την παρουσία μιας μάζας (& gt? 30 mm μέγιστη διάσταση), οζίδιο (≤30 mm σε μέγιστη διάσταση), θολής υάλου (GGO) και λεμφαδενοπάθεια. GGO ορίστηκε ως ένα θολό αύξηση στην εξασθένηση που δεν συσκοτίζουν κανονική σημάνσεις πνεύμονα. Λεμφαδενοπάθεια ορίστηκε ως πυλαία ή λεμφαδένων του μεσοθωρακίου & gt? 15 mm με τη διάσταση σύντομο άξονα

Γονιδιακή μετάλλαξη Αξιολόγηση

Εξετάσαμε μεταλλάξεις του EGFR στα εξώνια 18-21 και KRAS μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12. και 13 χρησιμοποιώντας έναν προσδιορισμό Pyrosequencing με βάση την PCR. Η ανάλυση ακολουθίας πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το σύστημα PyroMark ID (Qiagen, Hilden, Germany). Κάθε περίπτωση ταυτοποιήθηκε ως θετική ή αρνητική σε σύγκριση με την αλληλουχία άγριου τύπου. EML4-ALK αναδιατάξεις εξετάστηκαν με φθορισμό in situ υβριδισμού (FISH) με ένα διάλειμμα-εκτός καθετήρα ALK (Vysis LSI Διπλή χρώμα, Break Εκτός Αναδιάταξη Probe? Abbott Molecular, Abbott Park, IL, USA). EML4-ALK αναδιατάξεις ταξινομήθηκαν ως θετικός εφόσον είναι μεγαλύτερη από το 15% των κυττάρων του όγκου εμφανίζεται διασπασμένη σήματα ή σήματα απομονωμένος περιέχει έναν τομέα κινάσης. έκφραση ROS1 εκτιμήθηκε με ανοσοϊστοχημεία.

Στατιστική Ανάλυση

Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι 31 του Σεπτεμβρίου του 2014 ή από την ημερομηνία του θανάτου τους. OS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της διάγνωσης μέχρι την ημερομηνία του θανάτου ή από την τελευταία επίσκεψη. Οι καμπύλες επιβίωσης υπολογίστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας δοκιμασίες log-rank. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Μια συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα 41 παρέχεται σε Πίνακας 1. Η ηλικία των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα αξιολογήθηκαν κυμαίνονταν από 17 έως 30 ετών, με μέση ηλικία τα 26.4 ± 3,5 έτη. Σε ολόκληρη την ομάδα, 23 (56,1%) περιπτώσεις ήταν άνδρες και 18 (43,9%) περιπτώσεις ήταν γυναίκες. Μόνο πέντε ασθενείς (12,2%) ανέφεραν ιστορικό καπνίσματος, και μόνο 1 ασθενής είχε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα. Βήχα ήταν η πιο συχνή αρχική σύμπτωμα, που σημειώθηκαν σε 25 ασθενείς (61,0%), ακολουθούμενη από σφίξιμο στο στήθος /δύσπνοια (24,4%), πόνος στο στήθος (21,9%) και των οστών /μυϊκό πόνο (17,1%). Συγκεκριμένα, 12 ασθενείς (29,3%) ήταν ασυμπτωματικοί με ακτινολογικά ευρήματα ανώμαλη στήθος. Αναφορικά με το στάδιο της νόσου, 22 (56.3%) ασθενείς με NSCLC είχαν προχωρημένο στάδιο όγκους (IIIb + IV) κατά την παρουσίαση, και δύο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) ασθενείς παρουσίασαν εκτεταμένη νόσο.

Η

Επίσης, αναλύσαμε η περιοχή της μετάστασης σε 22 ασθενείς με προχωρημένο στάδιο NSCLC, μεταξύ των οποίων τέσσερις ασθενείς με ανακατατάξεις ALK, δύο με μεταλλάξεις του EGFR, ένα με μεταλλάξεις ROS1 και 15 με άγνωστες ογκογονίδια οδηγού. Η πλειοψηφία των ασθενών, 16 από 22 (72,7%), παρουσίασαν πνευμονικά οζίδια. Παρόμοια με την προηγούμενη έκθεση [27], ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών, 15 από 22 (68,2%), εμφανίζεται μετάσταση σε ενδοθωρακικών λεμφαδένων, ενώ μόνο 9 από 22 (40,9%) παρουσίασαν εμπλοκή εξωθωρακικής λεμφαδένων. Άλλες συχνές μεταστατικές θέσεις που περιλαμβάνονται οστών (8/22, 36,4%), υπεζωκότα (4/22, 18,2%) και του εγκεφάλου (3/22, 13,6%). Επιπλέον, βρήκαμε ένα μέσο όρο 2,33 μεταστατικές θέσεις μεταξύ των 15 ασθενών με άγνωστη ογκογονίδια οδηγό και ένα μέσο όρο 4 περιοχές μεταξύ των ασθενών αναδιάταξη θετικούς ALK? η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

ακτινογραφικά ευρήματα

Όλοι οι 41 ασθενείς υποβλήθηκαν σε αντίθεση αξονική τομογραφία. Οι πνευμονικές ανωμαλίες που παρατηρούνται στις αρχικές σαρώσεις CT συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Μάζες παρατηρήθηκαν σε 19 ασθενείς, με πέντε ασθενείς που εμφανίζουν πολλαπλά οζίδια. Οζίδια παρατηρήθηκαν σε 19 ασθενείς, με επτά ασθενείς που παρουσιάζουν μοναχικό οζίδια και 12 ασθενείς που εμφανίζουν πολλαπλά διάσπαρτα οζίδια? επιπλέον, GGOs παρατηρήθηκαν σε δύο ασθενείς. Οι περισσότερες από τις μάζες /οζίδια ήταν ασαφή με ακανόνιστες περιθώρια, και δεν παρατηρήθηκαν cavitations. Λεμφαδενοπάθεια παρατηρήθηκε σε 27 ασθενείς. Άλλα συναφή ευρήματα περιλαμβάνονται τμηματική /λοβού ατελεκτασία (n = 4), πλευριτική συλλογή (n = 6) και περικαρδιακή συσσώρευση υγρού (n = 2).

Η

Πέντε από τους 6 ασθενείς με EML4-ALK γονίδιο συγχωνεύσεις παρουσιάζονται συμπαγείς μάζες χωρίς GGO, και 1 από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν πολλαπλές οζίδια. Πέντε από τους 6 ασθενείς με συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK είχε επίσης θωρακική πολυεστιακή λεμφαδενοπάθεια (Σχήμα 1)

Α, Β:. Μάζα χωρίς GGO? C: πολλαπλά οζίδια? D:. Πολυεστιακή λεμφαδενοπάθεια

Η

Τρεις από 5 ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR έδειξε μια μοναχική οζίδιο ή μάζα, και δύο από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασε μια μάζα ή εξυγίανση σε συνδυασμό με πολλαπλά οζίδια και των ενδοθωρακικών λεμφαδενοπάθεια. Όλα τα οζίδια ήταν σταθερή, και δεν GGO παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς.

Προφίλ ιστολογική

Το κυρίαρχο ιστολογικός τύπος του καρκίνου του πνεύμονα σε αυτούς τους νεαρούς ασθενείς ήταν αδενοκαρκίνωμα, αντιπροσωπεύοντας το 78,0% των περιπτώσεων (n = 32), ακολουθούμενη από καρκίνωμα νευροενδοκρινικά (n = 3, 7,3%), SCLC (n = 2, 4,9%) και μη διαφοροποιημένων NSCLC (n = 2, 4,9%). Συγκεκριμένα, μόνο ένας ασθενής εμφάνισε πλακώδους ιστολογία κυττάρων (Πίνακας 3).

Η

Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά των περιπτώσεων αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα θα μπορούσε να αξιολογηθεί σε 26 ασθενείς. Λοβίων κυρίαρχη αδενοκαρκίνωμα ήταν η πιο συχνή υποτύπου (14/26, 53.8%), ακολουθούμενο από στερεό επικρατούσα αδενοκαρκινώματος (8/26, 30,8%), lepidic κυρίαρχο αδενοκαρκίνωμα (1/26, 3.8%) και άλλους υπότυπους (3/26, 11,5%). Δεν θηλώδες ή μικροθηλωματώδης κυρίαρχη αδενοκαρκινώματα βρέθηκαν στη μελέτη μας. Οι περισσότεροι ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR παρουσιάζονται ως κυρίαρχο αδενοκαρκίνωμα κυψελωτά, ενώ οι ασθενείς με συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK τείνουν να παρουσιάζουν ως στερεό κυρίαρχο αδενοκαρκίνωμα. Μια lepidic πρότυπο ανάπτυξης βρέθηκε σε δύο ασθενείς, δύο από τους οποίους έτρεφε μεταλλάξεις του EGFR. Ένα χαρακτηριστικό των κυττάρων σφραγιστικό δαχτυλίδι παρατηρήθηκε σε τρεις ασθενείς, 2 εκ των οποίων έτρεφε συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK (S1 πίνακα).

αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα γονιδιακών μεταλλάξεων

Από τους 32 ασθενείς που μελετήθηκαν αδενοκαρκίνωμα, 22 είχαν δείγματα που διατίθενται για την αξιολόγηση γονιδιακής μετάλλαξης (Πίνακας 4). Ένα σύνολο 22 περιπτώσεις αξιολογήθηκαν για μεταλλάξεις του EGFR και συντήξεις γονιδίου EML4-ALK. Πέντε ασθενείς (3 άνδρες και 2 γυναίκες) (5/22, 22,7%) παρουσίασαν μεταλλάξεις του EGFR, συμπεριλαμβανομένων δύο με μεταλλάξεις L858R και τρία με εξόνιο 19 διαγραφές. Έξι από 22 περιπτώσεις (2 αρσενικά και 4 θηλυκά) (6/22, 27,2%) κατείχε συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK. KRAS και ROS1 μεταλλάξεις αξιολογήθηκαν σε 17 ασθενείς. Εντοπίστηκαν δύο μεταλλάξεις KRAS και 2 μεταλλάξεις ROS1? τόσο KRAS μεταλλάξεις ήταν Gly12Asp.

Η

Η θεραπεία και η συνολική επιβίωση Ανάλυση

Για την αρχική θεραπεία των ασθενών με NSCLC, 18 ασθενείς έλαβαν χειρουργική θεραπεία, 14 ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία, 2 ασθενείς έλαβαν στοχευμένες παράγοντες (gefitinib και crizotinib για κάθε μία) και 5 ασθενείς σταματήσουν τη θεραπεία (Πίνακας 5). Για δεύτερη γραμμή θεραπείας, 3 ασθενείς με ανακατατάξεις ALK έλαβε crizotinib. Και οι δύο SCLC ασθενείς έλαβαν αρχικά χημειοθεραπεία. Ήταν διαθέσιμα

Η

δεδομένα Μακροχρόνια παρακολούθηση για 25 ασθενείς με NSCLC (Σχήμα 2). Ο χρόνος παρακολούθησης κυμαινόταν από 1 έως 70 μήνες (διάμεσος χρόνος 14 μήνες). Δώδεκα θάνατοι συνέβησαν κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 44,2 μήνες για τους ασθενείς με νόσο πρώιμο στάδιο και 8 μήνες για εκείνους με προχωρημένη νόσο. Τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους και 5 ετών ήταν 56,6% και 38,6%, αντίστοιχα. Δεκαπέντε ασθενείς με NSCLC με προχωρημένη νόσο ήταν διαθέσιμα για ανάλυση επιβίωσης, στην οποία 5 ασθενείς έλαβαν στοχευμένες πράκτορες (1 με gefitinib και 4 με crizotinib). Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 12,25 μήνες και 8 μήνες για την στοχευμένη θεραπεία κοόρτη και μη στοχευμένη ομάδα θεραπείας, αντίστοιχα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική

Α:. Συνολικά καμπύλες επιβίωσης για 25 ασθενείς με NSCLC? Β: Επιβίωση από το στάδιο? C: Επιβίωση από ογκογόνο οδηγούς? D:. Επιβίωσης από στοχευμένη θεραπεία

Η

Συζήτηση

Εδώ, αναφέρουμε τα κλινικά χαρακτηριστικά και γονιδιακών μεταλλάξεων των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα ηλικίας 30 ετών ή νεότεροι. Βρήκαμε ότι δεν ειδικά κλινικά συμπτώματα αποδόθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς. Βήχα ήταν η πιο συχνή αρχική κλινική εικόνα, που ακολουθείται από σφίξιμο στο στήθος /δύσπνοια και πόνο στο στήθος, το οποίο είναι παρόμοιο με τις παρατηρήσεις που αναφέρθηκαν σε προηγούμενες μελέτες [28,29]. Οι εκδηλώσεις του καρκίνου του πνεύμονα στην αξονική τομογραφία θώρακος σε νεότερους ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σύμφωνα με τη μελέτη, μάζες ή οζίδια μας ήταν οι πιο συχνές CT εκδηλώσεις. Πολλαπλές περιφερική σκιές, το οποίο μπορεί εύκολα να συγχέεται με φλεγμονώδη νόσο των πνευμόνων, παρατηρήθηκαν επίσης συχνά. Ειδικότερα, θωρακικές λεμφαδενοπάθεια συχνά συνέβη σε αυτούς τους ασθενείς, και το εύρημα αυτό μπορεί να σχετίζεται με θωρακική μετάσταση λεμφαδένα. Πρόσφατα, Hsu και Togashi [30,31] ανέφερε ότι πνεύμονα αδενοκαρκινώματα σε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR τείνουν να έχουν μια επεμβατική στερεά μορφή σε πρώιμα στάδια και διάχυτη και τυχαία πνευμονικές μεταστάσεις σε προχωρημένα στάδια. Αυτή η τάση παρατηρήθηκε επίσης στους ασθενείς μας. Επιπλέον, λίγες μελέτες έχουν περιγράψει τα απεικονιστικά ευρήματα που σχετίζονται με συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK στον καρκίνο του πνεύμονα. Στην παρούσα μελέτη, 5 από τους 6 ασθενείς με μεταλλάξεις EML4-ALK παρουσίασαν συμπαγείς μάζες χωρίς GGO αλλοιώσεις, και 1 από τους 6 ασθενείς φιλοξενούνται πολλαπλά οζίδια. Πέντε από 6 ALK-θετικούς ασθενείς είχαν θώρακα λεμφαδενοπάθεια. Αυτά τα χαρακτηριστικά δείχνουν ότι τα περισσότερα ALK-θετικούς όγκους επιδεικνύουν ένα στερεό πρότυπο ανάπτυξης χωρίς GGO και έχουν μια τάση να διεισδύσει σε εντοπισμένη λεμφαδένες. Επιπλέον, σε σύγκριση με τους ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR, λεμφαδενοπάθεια ήταν πιο συχνή και αξιόλογη σε ασθενείς με συγχωνεύσεις γονιδίων EML4-ALK στη μελέτη μας. Ως εκ τούτου, μια στερεή μάζα και των θωρακικών λεμφαδενοπάθεια μπορεί να είναι τα πιο κοινά χαρακτηριστικά απεικόνισης των ασθενών ALK-θετικό, όπως υποδεικνύεται από Fukui και Park et al. [32,33]. Λαμβάνοντας υπόψη τις μη ειδικές κλινικές παρουσιάσεις, αυτά τα πολύ νεαρούς ασθενείς συνήθως κακοί με πνευμονία ή πνευμονική φυματίωση. Επιπλέον, νόσου σε νεαρότερη ασθενής είναι λιγότερο πιθανό να θεωρηθεί καρκίνο όταν εμφανιστούν συμπτώματα, επειδή οι γιατροί συνήθως θεωρούν τον καρκίνο στο τέλος μιας διαφορικής διάγνωσης. Ως αποτέλεσμα, η σωστή διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 30 ετών συχνά καθυστερεί. Ο διάμεσος χρόνος που μεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη διάγνωση ήταν μεγαλύτερη από 30 ημέρες στη σειρά.

Στη μελέτη μας, αδενοκαρκίνωμα ήταν ο πρώτος τύπος ιστολογική, αντιπροσωπεύοντας περισσότερο από το 70% όλων των περιπτώσεων. Επιπλέον, σπανίως παρατηρήθηκε πλακώδες καρκίνωμα. Προηγούμενες μελέτες [14-16,28] απέδειξαν επίσης ότι οι νεότεροι ασθενείς επιδεικνύουν μια μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αδενοκαρκινώματος (33 έως 82,6%) και ένα χαμηλό ποσοστό του πλακώδους καρκινώματος αλλοιώσεις κυττάρων (6,3 έως 22%). Αν και ο λόγος για το υψηλό ποσοστό του αδενοκαρκινώματος σε νεότερους ασθενείς είναι ασαφής, πιστεύουμε ότι το κάπνισμα είναι ένας παράγοντας που εμπλέκεται σε αυτό το φαινόμενο. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα μπορεί να συμβεί επί δεκαετίες μετά αρχίζουν να καπνίζουν, ένας αυξημένος αριθμός των βλαβών αδενοκαρκινώματος και λιγότερες βλάβες πλακώδες καρκίνωμα σχετίζονται με το κάπνισμα μπορεί να αναμένεται σε νεαρούς ασθενείς. Subramanian et al. [5] και McDuffie et al. [34] ανέφεραν ότι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα χωρίς ιστορικό καπνίσματος φαίνεται να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα σε μικρότερη ηλικία σε σύγκριση με τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με ιστορικό καπνίσματος. Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν προταθεί να παίζουν σημαντικούς ρόλους σε νεαρούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, σε μελέτες από τον Υ Pan και Kim [35,36], τα πιο κοινά ιστολογικά πρότυπα που παρατηρήθηκαν ήταν acinar και στερεών κυρίαρχο αδενοκαρκίνωμα. Επιπλέον, ALK-αναδιατάσσονται όγκους πιο συχνά έδειξε μια σταθερή κυρίαρχο μοτίβο και τα κύτταρα σφραγιστικό δαχτυλίδι, το οποίο είναι παρόμοιο με τις παρατηρήσεις που αναφέρθηκαν σε προηγούμενες μελέτες [36,37].

Είναι ενδιαφέρον ότι, η μελέτη μας έδειξε ότι EGFR και EML4- ALK μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν στο 50% (11/22) των ασθενών αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. συχνότητες μετάλλαξης του EGFR σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα αναφερθεί σε διάφορες μελέτες έχουν παρουσιάσει σημαντικές διακυμάνσεις οφειλόμενες σε εθνικότητα, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. Σε μη επιλεγμένες περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, EGFR μεταλλάξεις είναι παρούσα σε ~ 15% των περιπτώσεων του Καυκάσου και 30 έως 50% των περιπτώσεων της Ανατολικής Ασίας [17,18,38]. Επιπλέον, ALK αναδιάταξη παρατηρείται σε 3 έως 5% των μη επιλεγμένων NSCLC περιπτώσεων [19,39]. Vandenbussche et al. [40] ανέφεραν ότι η συχνότητα των μεταλλάξεων του EGFR και μετατοπίσεων ALK είναι αυξημένη μεταξύ Καυκάσιων ασθενών ηλικίας & lt? 50 ετών. Είναι ενδιαφέρον ότι, οι μελέτες έδειξαν επίσης ότι EML4-ALK και ROS1 μεταλλάξεις του γονιδίου αναδιάταξη είναι σημαντικά πιο συχνή στους Ασιάτες ασθενείς νέους [41,42]. Η μελέτη μας έδειξε ότι EML4-ALK αναδιάταξη ήταν η πιο συχνή μετάλλαξη (27,2% των περιπτώσεων), ακολουθούμενη από μεταλλάξεις του EGFR (25% των ασθενών). Σε σύγκριση με τη συνολική αλλοιώσεις γονιδίου σε ασθενείς Ασίας αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, EML4-ALK μεταβολές στη μελέτη μας ήταν σχετικά αυξημένη, και EGFR μεταλλάξεις σχετικά μειωμένη. Επιπλέον, EML4-ALK μεταβολές κυρίως εμφανίστηκαν σε γυναίκες ασθενείς [41,42]. Ye Τ και οι συνεργάτες του [43] ανέφεραν τα μοριακά χαρακτηριστικά των 36 εκτομή αδενοκαρκινώματα πνεύμονα από τους νέους ασθενείς κάτω των 40 ετών. Η μέση ηλικία ήταν 34.53 ± 4.63, και μόνο ένας ασθενής είχε προχωρήσει στάδιο της νόσου. Η έρευνά τους έδειξε ότι οι μεταλλάξεις του EGFR εμφανίστηκαν σε μεγαλύτερη από 50% των ασθενών, και ΑΙΚ αναδιατάξεις εμφανίστηκαν σε μόνο 5,6% των ασθενών. Πολλοί είναι οι λόγοι μπορεί να υπάρχουν για τις διαφορές μεταξύ των σπουδών τους και τη μελέτη μας: (1) Αυτή αποτελέσματα μπορεί να επηρεάζονται από την ηλικία του υπό μελέτη πληθυσμού. Η μέση ηλικία στη μελέτη μας ήταν 26,4 ± 3,5, σε σύγκριση με 34,53 ± 4,63 στη μελέτη από τον Ye Τ et al. Εν τω μεταξύ, Nagashima [41] και Sholl [42] έδειξε ότι EML4-ALK και ROS1 μεταλλάξεις του γονιδίου αναδιάταξη είναι πολύ πιο συχνή σε νεαρούς ασθενείς. (2) Ένα υψηλότερο ποσοστό προχωρημένη νόσο σταδίου παρατηρήθηκε στη μελέτη μας (μεγαλύτερη από 50% όλων των ασθενών). (3) Από τη σημείωση, το μέγεθος της μελέτης μπορεί να ήταν ένας σημαντικός παράγοντας με επιρροή και στις δύο μελέτες. ROS1 αναδιάταξη παρατηρείται σε 1 έως 2% των μη επιλεγμένων NSCLC περιπτώσεων [37,44,45]. KRAS μεταλλάξεις είναι παρούσα σε 25-40% των ασθενών αδενοκαρκίνωμα, και αυτές οι μεταλλάξεις παρατηρούνται σπάνια σε μη καπνιστές [46]. Σε αυτή τη μελέτη, 2 των 17 ασθενών που έτρεφε KRAS και ROS1 μεταλλάξεις. μεταλλάξεις του γονιδίου ROS1 εμφανίστηκαν πιο συχνά στη μελέτη μας, σε σύγκριση με το συνολικό καρκίνο του πνεύμονα πληθυσμό ασθενών. Η υψηλή συχνότητα των γονιδιακών μεταλλάξεων στη μελέτη μας δείχνει ότι η ανίχνευση γονιδιακών μεταλλάξεων σε αυτούς τους πολύ νεαρούς ασθενείς είναι σημαντική και θα βοηθήσει να προσδιορίσει την κατάλληλη στοχευμένη θεραπεία με φάρμακα, όπως EGFR-ΤΚΙ και crizotinib.

Σε αυτό το μελέτη, τα δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης ήταν διαθέσιμα για 25 ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 8 και 44,2 μήνες σε προχωρημένα στάδια της νόσου και αρχικά στάδια της νόσου, αντίστοιχα. Σύμφωνα με μια προηγούμενη μελέτη που περιελάμβανε 20 ασθενείς ηλικίας 30 ετών ή νεότεροι [16] είτε με το στάδιο ΙΙΙ ή IV της νόσου, η διάμεση επιβίωση ήταν μόλις 5,5 μήνες και κανένας επιζών 5 ετών σημειώθηκαν. Η κακή πρόγνωση ήταν εν μέρει σχετίζεται με την έλλειψη στοχευμένων θεραπειών εκείνη τη στιγμή. Το ποσοστό επιβίωσης 1-έτους και 5 ετών στη μελέτη μας ήταν 56,6% και 38,6%, αντίστοιχα. Zhang et al. [7] έχουν αναφέρει ποσοστά επιβίωσης 1-έτους και 5 ετών 49,87% και 23,12%, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 45 ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών που μελετήθηκαν.

Συμπεράσματα

Οι συχνότητες μετάλλαξης Ανώτατης γονιδίου βρέθηκαν σε αυτές τις πολύ νεαρούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. γονιδιακή σύντηξη EML4-ALK ήταν η πιο συχνή μετάλλαξη. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι είναι πολύ σημαντικό για την ανίχνευση των μεταλλάξεων γονιδίου σε νέους ασθενείς, και θα βοηθήσει να καθοριστεί η κατάλληλη θεραπεία. Σε ό, τι γνωρίζουμε, καμία μελέτη δεν έχει περιγράψει τα χαρακτηριστικά μετάλλαξη του γονιδίου του καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς ηλικίας 30 ετών ή νεότεροι, και η μελέτη μας έχει γεμίσει αυτό το κενό. Ωστόσο, η μελέτη αυτή έχει αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, η μελέτη χρησιμοποίησε μια αναδρομική σχεδιασμό. Δεύτερον, το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό. Τρίτον, μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών έλαβαν το στοχευμένη θεραπεία. Περαιτέρω προοπτικές μελέτες που απαιτούνται για τον εντοπισμό αλλοιώσεων των γονιδίων και θεραπευτικές στρατηγικές σε αυτήν την υποομάδα ασθενών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Παθολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα 26

doi:. 10.1371 /journal.pone.0136659.s001

(XLSX)